肺动脉高压诊治进展.ppt

6April2014 肺动脉高压诊治新进展 张陈顾虹北京安贞医院小儿心脏中心北京市肺动脉高压规范诊疗基地 2017 9 15 2ndWHOPHEvian1998 3rdWSPAHVenice2003 4thWSPHDanaPoint2008 5thWSPHNice2013 诊疗指南不断更新 肺动脉高压的血流动力学定义 PAWP 15mmHg 平均PAP 25mmHg PVR 3Woodunits PAP 肺动脉高压 PAWP 肺动脉楔压 PVR 肺血管阻力 PH的定义 PAH的定义 平均PAP 25mmHg HoeperMM etal JAmCollCardiol2013 62 D42 50 肺动脉高压的最新分类方法 1 动脉性肺动脉高压1 1特发性PAH1 2遗传性PAH1 2 1BMPR21 2 2ALK1 ENG SMAD9 CAV1 KCNK31 2 3未知1 3药物和毒素诱导的1 4相关因素的1 4 1结缔组织疾病1 4 2HIV感染1 4 3门脉高压1 4 4先天性心脏病1 4 5血吸虫病1 肺静脉阻塞性疾病和 或肺毛细血管瘤1 新生儿持续性PH PPHN 2 左心疾病所致肺动脉高压2 1左室收缩功能异常2 2左室舒张功能异常2 3瓣膜病2 4先天性 获得性左心流入道 流出道梗阻 3 肺部疾病和 或缺氧所致肺动脉高压3 1COPD3 2间质性肺病3 3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3 4睡眠呼吸障碍3 5肺泡低通气障碍3 6慢性高原病3 7发育不良性肺病4 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5 多因素机制不明的肺动脉高压5 1血液病 慢性溶血性贫血 骨髓增生性疾病 脾切除5 2系统性疾病 结节病 肺组织细胞病 淋巴管肌瘤病5 3代谢性疾病 糖原储积症 戈谢病 甲状腺疾病5 4其他 肿瘤压迫 纤维素性纵膈炎 慢性肾衰 节段性PH SimonneauG etal JAmCollCardiol2013 62 D34 41 COPD 慢性阻塞性肺病 CTEPH 慢性血栓栓塞性肺高压 LHD 左心疾病 LV 左心室 肺动脉高压病因分类 中国 ChinJCardiol 2007 35 3 251 254 ChinJCardiol 2007 35 3 251 254 PH诊断流程 2015ESC ERSguidelines 症状 体征 提示肺高压的病史 通过病史 体征 风险因素 ECG X光 肺功能检查 包括DLCO 考虑行血气分析 HR CT考虑最常见的肺高压病因 如左心疾病 肺病 超声心动图符合肺高压表现 不太可能是PH 考虑其他原因或复查 确诊左心系统或肺部疾病 没有严重PH RV功能障碍的征象 有严重PH RV功能障碍的征象 V Q灌注扫描不符合 unmatched 灌注缺损 治疗潜在疾病 转诊给肺高压专家 中心 可能是CTEPHCT血管造影 RHC加PA RHCmPAP 25mmHg PAWP 15mmHg PVR 3Woodunits 特殊诊断学检查 考虑其他原因 否 否 CTEPH 慢性血栓栓塞性肺高压 DLCO 一氧化碳弥散量 ECG 心电图 HR CT 高分辨率CT mPAP 平均肺动脉压 PA 肺动脉造影 PAWP 肺动脉楔压 PEA 肺动脉内膜切除术 PVR 肺血管阻力 RHC 右心导管 RV 右心室 V Q 通气 灌注比 PH诊断流程 2015ESC ERSguidelines 病情评估与随访 病情评估与预后判断 AdaptedfromMcLaughlinVV etal JAmCollCardiol2013 62 D73 81 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数 基线或随访 一项研究 两项研究 三项研究 四项或更多项研究 AdaptedfromMcLaughlinVV etal JAmCollCardiol2013 62 D73 81 建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统 以便利用可调指标确定治疗目标 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数 基线或随访 一项研究 两项研究 三项研究 四项或更多项研究 病情评估与预后判断 病情严重程度分级 2015ESC ERSGuidelines 重视右心功能评价 肺动脉高压与右心功能 对右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH时后负荷的升高是右室适应性及最终导致右心衰的主要原因超声心动图和心脏MRI是应用最广泛的评估右室的预后指标心脏MRI是比超声心动图更适合用于右心及相关结构的影像学检查手段 因为可以提供三维数据和影像重建优化右心容量负荷 PAH特异性治疗对右室的影响还知之甚少 MRI 核磁共振 PVR 肺血管阻力 RV 右室 右室的 右室解剖 正常与PAH的比较 正常 PAH ChinKM etal CoronArteryDis2005 16 13 8 LV120mmHg RV LV PRV 厚度 张力 冠脉灌注压 O2需求量 供 求比 右室张力 左室充盈 心输出量 20mmHg LV 左室 左室的 RV 右室 右室的 生物能量学改变 缺血 线粒体重构 神经激素和免疫激活 PAH右室功能障碍的病理生理学 Vonk NoordegraafA etal JAmCollCardiol2013 62 D22 33 PAH 右室压力超负荷 右室壁张力 心肌重构肥大 基质重构右室收缩力升高 遗传决定因素 适应性重构 微调Ees Ea 适应不良性重构 扩张和衰竭 心律失常 缺血 Ea 动脉弹性 Ees 心室弹性 RV 右室 两种右室重构模式比较 Vonk NoordegraafA etal JAmCollCardiol2013 62 D22 33 BNP 脑钠肽 CPET 心肺运动试验 NT proBNP N末端脑钠肽前体 RV 右心室 RVEF 右室射血分数 VA 心室动脉 IPAH与PAH CHD的右室适应性比较 与IPAH相比 艾森曼格综合征患者的CI更高 mRAP更低 即使mPAP更高 1 1 ChinKM etal CoronArteryDis2005 16 13 8 2 BristowMR etal Chest1998 114 S101 6 mPAP升高 PAH CHD右室能够适应 预后更好 代偿2 右室壁增厚右室轻度扩张 IPAH右室无法适应 预后更差 失代偿2 右室扩张右室衰竭 CHD 先天性心脏病 CI 心脏指数 IPAH 特发性PAH mPAP 平均肺动脉压 mRAP 平均右房压 RV 右室 右室的 右心大小和右心功能的评价 在常规临床实践中 UCG是右心评价的主要手段但是 MRI评价右室重量 右室容量 RVEF的最准确方法此外 MRI还可以定量分析 回流容积增强延迟 局灶性瘢痕 心肌应变 冠脉灌注 肺搏动RVEF和TAPSE是心室动脉配合度的标记物 但不是心室收缩力的标记物 Vonk NoordegraafA etal JAmCollCardiol2013 62 D22 33 MRI 核磁共振 RV 右室 RVEF 右室射血分数 TAPSE 三尖瓣环收缩期运动幅度 反映右室功能的指标 超声心动图 右房面积1右室面积1TAPSE1 2Tei指数3右室面积变化分数2三尖瓣返流的程度2心包积液4下腔静脉塌陷率2上腔静脉血流速度模式2左室偏心指数2右室充盈压5 右室射血分数6右室每搏输出量右室重量右室容积1右心导管检查右房压7心脏指数8生物标记物N末端脑钠肽前体9肌钙蛋白T10 Gr nigE etal DMW2010 2 GhioS etal IntJCardiol2010 3 TeiC etal JAmSocEchocardiogr1996 4 RaymondRJ etal JACC2002 5 UtsunomiyaH etal JAmSocEchocardiogr2009 6 vandeVeerdonkM etal JACC2011 7 McLaughlinVV etal Circulation2002 8 D AlonzoGE etal AnnInternMed1991 9 NagayaN etal JACC1998 10 TorbickiA etal Circulation2003 超声心动图 TAPSE 三尖瓣环收缩期运动幅度 心脏MRI 超声心动图和RHC的右室特征比较 Vonk NoordegraafAandSouzaR AmJCardiol2012 110 25S 31S 没有用 可能有用 有用 非常有用 CMRI 心脏核磁共振成像 RHC 右心导管 RV 右室 右室的 起始治疗 肺高压诊治指南2015 2015ESC ERSguidelines Updatetotreatmentalgorithm Gali N etal EurRespirJ2015 46 903 75 Gali N etal EurHeartJ2016 37 67 119 循证医学的治疗原则一般治疗和支持疗法 Gali N etal JAmCollCardiol2013 62 D60 72 在医疗人员的监督下进行运动训练 I A 社会心理支持 I C 避免过度激烈的躯体活动 I C 避免妊娠 I C 流感和肺炎球菌免疫接种 I C 一般措施和支持疗法 口服抗凝剂 IPAH 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH IIa C APAH IIb C 利尿剂 I C 吸氧 I C 地高辛 IIb C 专科转诊 I C 急性血管反应性试验 对于IPAH为I C级 对于APAH为IIb C级 开始使用获得批准的PAH靶向用药 血管反应性阴性 FCI IIICCB I C 持续阳性 FCI II 持续使用CCB 否 血管反应性阳性 是 APAH 疾病相关的PAH CCB 钙通道阻滞剂 FC 功能分级 IPAH 特发性PAH PAH病理学的三条通路 HumbertM etal NEnglJMed2004 351 1425 36 cAMP 环磷酸腺苷 cGMP 环磷酸鸟苷 ERA 内皮素受体拮抗剂 ET 内皮素 PDE 5 磷酸二酯酶 5 PDE 5i 磷酸二酯酶 5抑制剂 PGI2 前列环素 SMCs 平滑肌细胞 内皮素通路 一氧化氮通路 前列环素通路 内皮细胞 内皮细胞 内皮细胞 血管收缩增殖 血管扩张抗增殖 血管扩张抗增殖 内皮素 1 一氧化氮 前列环素 国际上获批治疗肺动脉高压的靶向药物 波生坦 Tracleer 2001 美国2002 欧洲 依前列醇i v Flolan 1995 美国2001 欧洲 曲前列尼尔i v 或s c Remodulin 2002 美国2005 欧洲 2013Macitentan Opsumit 曲前列尼尔口服制剂 Orenitram 美国Riociguat Adempas 伊洛前列素吸入剂 Ventavis 2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i v Ilomedin 仅在新西兰获得批准 2009曲前列尼尔吸入剂 Tyvaso 他达拉非 Adcirca 西地那非 Revatio 2005 贝前列素 Careload 2007 其他欧洲国家正在审批 这些疗法的审批情况各国各异 某些适应症可能在您的国家还没有获得批准 请在处方前参考您们本国的完整产品说明书 安立生坦 Letairis 美国 Volibris 欧洲 加拿大 2007 美国2008 欧洲 依前列醇i v Veletri 美国和欧洲 Caripul 加拿大和意大利 依前列醇ACT 日本 2012 美国 瑞士 加拿大2013 日本 Bosentan Tracleer 2001 US2002 Europe2006 China Iloprostinhaled Ventavis 2004 US2003 Europe2007 China Ambrisentan Letairis US Volibris EU Canada 2007 US2008 Europe2012 China Treprostinili v ors c Remodulin 2002 US2005 Europe2014 China 中国获批治疗PAH的药物 循证医学的治疗原则获得批准的初始PAH治疗药物 黄色 以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究 或全因死亡率降低 预先定义的终点 证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级 FC 获得批准的仅有 FDA批准 macitentan riociguat 曲前列尼尔吸入剂 新西兰批准 伊洛前列素i v 日本和南韩 贝前列素 EMA的CHMP审批获得正面意见 2013年12月20日获得EMA的批准 Gali N etal JAmCollCardiol2013 62 D60 72 循证医学的治疗原则联合治疗和干预措施 Gali N etal JAmCollCardiol2013 62 D60 72 BAS 球囊房间隔造口术 ERA 内皮素受体拮抗剂 PDE 5i 磷酸二酯酶 5抑制剂 sGCS 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 提高疗效 降低副作用序贯联合 先用一种药物 治疗不理想 加用另外一种药物初始联合 在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物最近发表的一项包括6项RCT研究共纳入858名患者的meta分析显示 与对照组比较 联合治疗减少了临床恶化的风险 P 0 023 6MWD增加22m 并且mPAP RAP和PVR下降 关于联合治疗 2015ESC ERSguidelines Updatedtreatmentrecommendationsformonotherapy Gali N etal EurRespirJ2015 46 903 75 Gali N etal EurHeartJ2016 37 67 119 2015ESC ERSguidelines Updatedrecommendationsforinitialcombinationtherapy Gali N etal EurRespirJ2015 46 903 75 Gali N etal EurHeartJ2016 37 67 119 2015ESC ERSguidelines Updatedrecommendationsforsequentialcombinationtherapy Confidential forinternaltrainingonly Gali N etal EurRespirJ2015 46 903 75 Gali N etal EurHeartJ2016 37 67 119 提高治疗目标的标准 McLaughlinVV etal JAmCollCardiol2013 62 D73 81 没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标 需要综合考虑多个指标 才能得出关于长期结局的可靠预测 6MWD 6分钟步行距离 BNP 脑钠肽 CI 心脏指数 CMR 心脏核磁共振 CPET 心肺运动功能检查 EqCO2 CO2通气当量 FC 功能分级 RAP 右房压 RV 右心室 PAH的难治病例的综合管理 严重PAH 由于严重PAH患者的预后很差 所以采取靶向治疗策略是必要的对于FCIII IV的患者 可进行初始联合治疗对于内科治疗的疗效不充分的晚期患者 肺移植仍然是一个重要的治疗选择对于等待肺移植的患者 应考虑过渡性治疗手段 如房间隔造口术PAH患者的妊娠 PAH患者妊娠后的母亲死亡率仍很高推荐意见是 PAH患者应避免妊娠 FC 功能分级 HumbertM etal Circulation2010 122 156 63 FCIII和IV级PAH患者的生存率很差 FC 功能分级 BarstRJ etal NEnglJMed1996 334 296 301 依前列醇i v 对严重PAH患者的生存率有益 生存率 时间 周 传统疗法 n 40 0 2 4 6 8 10 12 0 20 40 60 80 100 依前列醇 n 41 p 0 003 FCIV级PAH患者采取初始联合治疗的潜在作用 KempK etal JHeartLungTransplant2012 31 150 8 基线 基线 第4个月 第4个月 依前列醇 波生坦 n 23 依前列醇 n 46 p 0 0001 48 17 29 17 依前列醇 n 46 p 0 07 依前列醇 波生坦 n 23 FC 功能分级 PAH与肺移植 虽然近来取得了很多进展 但是 对于相当一部分患者来说 PAH仍然是一种进展性疾病对于预后不良的患者来说 执行最佳治疗策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一个重要的治疗选择器官供体有限 进而限制了移植的可行性 因此我们强调早期转诊的必要性 HumbertM etal Circulation2010 122 156 63 HoeperMM EurRespReview2011 20 297 300 接受肺移植的患者生存率显著改善 YusenRD etal JHeartLungTransplant2013 32 965 78 ISHLT登记研究数据显示的肺移植受者的Kaplan Meier生存曲线 不同时代的曲线 移植时间介于1988年1月 2011年6月 0 20 40 60 80 100 生存率 年 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1988 1995 n 5953 患者数 518 1996 2003 n 12654 患者数 169 2004 6 2011 n 21256 患者数 924 所有配对比较均有显著性 p 0 001 ISHLT 心肺移植的国际社团 房间隔造口术 移植前的过渡性疗法 在心房间造成右至左的分流可以 降低右侧房室的