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多发性硬化 1 多发性硬化 multiplesclerosis MS多发性硬化 MS 是一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病 其临床特征是病灶部位的多发性和时间上的多发性 由于其发病率较高 呈慢性过程 好发于年轻人 因此成为最重要的神经系统疾病之一 2 流行病学 1 多发性硬化在全世界分布广泛 估计全球约有110多万患者 其患病率随所处的纬度而增加 即离赤道越远患病率越高 赤道地区 1人 10万亚洲 非洲5人 10万美国北部 加拿大 冰岛 英国 北欧 澳洲40人 10万苏格兰北部的Orkney群岛250人 10万 患病率最高 我国以急性多发性硬化较多见 特别是视神经脊髓炎型较多 3 流行病学 2 移民的流行病学调查 15岁以后从MS高发病区移民到低发病区的人群发病率仍高 如15岁以前移居则发病率可降低 由此提示 15岁以前与某种环境因素接触可能在MS发病中起重要作用 4 流行病学 3 某些民族如爱斯基摩人 西伯利亚的雅库特人 非洲的班图人 吉普赛人无MS发病 5 病因与发病机制 多发性硬化的病因复杂 其确切发病机制迄今不明 目前认为与免疫因素 病毒感染 遗传因素等密切相关 6 病因与发病机制 1 免疫因素目前认为多发性硬化可能是一种自身免疫性疾病 1 研究表明MS患者感染的病毒与中枢神经系统的髓鞘素蛋白或少突胶质细胞间可能存在共同抗原 即病毒氨基酸序列与神经髓鞘素蛋白组分如髓鞘碱性蛋白 MBP 某段多肽的氨基酸序列相同或非常相近 推测病毒感染后体内T细胞激活和产生抗病毒抗体 可能与神经髓鞘的多肽片段产生交叉反应 从而引起脱髓鞘病理改变 7 病因与发病机制 1 免疫因素 2 经典动物模型 用MBP免疫Lewis大鼠 造成多发性硬化的实验动物模型 实验性自身免疫性脑脊髓炎 EAE 由这个实验还证明多发性硬化是T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病 8 病因与发病机制 1 免疫因素 3 MS患者脑脊液免疫球蛋白水平升高 这是多发性硬化患者脑脊液的一个重要特征 且多数病例存在寡克隆抗体 并可检出多种神经髓鞘素抗体如抗MBP等 提示多发性硬化有体液免疫机制参与 9 病因与发病机制 免疫因素 4 多发性硬化患者脑 脑脊液 外周血中可检测到大量细胞因子和趋化因子 它们具有强有力的免疫效应和免疫调节作用 传统上认为是多发性硬化发病的关键 10 病因与发病机制 2 病毒感染流行病学 环境中某些病毒的感染在MS发病中可能发挥重要作用Theiler病毒感染所诱导的脱髓鞘疾病实验模型提示环境因素中病毒感染与MS有关MS患者血清和脑脊液中有多种病毒抗体滴度升高的报道 如麻疹病毒 单纯疱疹病毒 水痘病毒 风疹病毒等 也有从多发性硬化患者组织和体液中分阶段离出病毒和细菌的报道 11 病因与发病机制 遗传因素MS具有明显的家族性倾向 15 的患者有一个患病的亲属 患者亲属中兄弟姐妹的发病风险最大 父母和子女则相对稍低 这些结果均显示MS的家庭聚集性主要取决于其共有的遗传特性白人患病率比其他种族均高 12 病理和病理生理 MS脱髓鞘病变可累及大脑半球 视神经 脊髓 脑干和小脑 以白质受累为主 病灶位于脑室周围是MS特征性病理表现 在室管膜下静脉分布区 毗邻侧脑室体和前角 尤其侧脑室前角最多见 MS脱髓鞘病灶是一些很容易与周围白质区分的界限分明的灰色或粉灰色 斑块 大小从1 2mm至数cm不等 形态各异 急性期斑块境界欠清 呈暗灰色或深红色 可见局限性轻度肿胀 慢性期陈旧斑块呈浅灰色 境界清楚 13 14 15 病理和病理生理 镜下 急性期髓鞘崩解和脱失 轴突相对完好 轻度少突胶质细胞变性和增生 血管周围可见单核细胞 淋巴细胞和浆细胞浸润 偶见多核白细胞 早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应 病灶外观染色较淡 边界不清楚 称为影斑 shadowplaque 晚期可有轴突崩解 神经细胞减少 代之以神经胶质形成的硬化斑 16 病理和病理生理 脱髓鞘对神经传导既可产生 负性传导异常 出现不同程度的神经传导阻滞和神经速度减慢 也可形成 正性传导异常 出现自发或机械刺激后的异位发放 脱髓鞘轴索间的异常 串电 后者可能是临床上出现Lhermitte征 阵发性症状或感觉异常的病理生理基础 17 临床分型 与MS治疗决策有关 复发缓解型 最常见 约2 3患者早期出现多次复发和缓解 每次持续24小时以上 然后症状缓解 缓解时间长短不一 在两次复发间病情稳定原发进展型 约占10 国内少见 男性多 起病年龄偏大 无复发缓解特征 首次发作后就表现为慢性进行性病程进展复发型 少见 合并复发缓解且呈慢性进行性病程 预后较差继发进展型 首次发作后可基本缓解 再次发作后进行性加重 失去复发缓解的特点 18 临床表现 临床特点 病灶部位的多发性 分布于CNS的多发病灶时间上的多发性 病程中的缓解复发 19 临床表现 女性多于男性 男性发病年龄较女性略晚发病20 40岁 起病80岁的MS很少MS起病可突然 也可隐袭 我国多为急性或亚急性起病MS临床表现多样 轻重不一病程中复发 缓解是本病的重要特点 复发次数可达十余次或几十次 通常每复发一次均会残留部分症状和体征 逐渐积累而使病情加重 20 临床表现 诱因 感冒 发热 感染 外伤 手术 拔牙 妊娠 分娩 过劳 精神紧张 药物过敏和寒冷患者出现神经症状前的数周或数月 多有疲劳 体重减轻 肌肉和关节隐痛等 21 临床表现 首发症状 表现为以下一种或几种 单肢或多肢无力或灵活性下降 步态异常 视神经炎 感觉障碍 复视 共济失调等 22 临床表现 常见症状体征 1 锥体束损害肢体无力 最多见 下肢累及比上肢早 肢体无力的症状可表现为疲劳 步态异常或灵活性下降 早期无力可能只在运动后才被发现 随后可逐渐出现偏瘫 四肢瘫或痉挛性截瘫伴锥体束征 肌张力增高 腱反射亢进 病理反射阳性 23 临床表现 常见症状体征 2 视神经炎约占40 发病较急 表现为视力下降 视物模糊 症状可很轻微 也可在数小时或数天内进展为严重的视力丧失 通常为单眼 但也可双眼同时发生 可伴眶周疼痛 眼底检查正常或有视乳头水肿 慢性患者可见视神经萎缩 视乳头苍白 可有双颞侧或同向性偏盲 24 25 临床表现 常见症状体征 3 感觉障碍 约占35 感觉异常 麻刺感 针刺感 烧灼痛 感觉减退 麻木或无感觉 也可有深感觉障碍和Romberg征 感觉症状通常在肢体 躯干 头部的一个局部区域开始 在几小时至几天内扩展到同侧或对侧区域Lhermitte征 颈部过度前屈时 自颈部出现一种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿或足部 为颈髓受累的征象痛性强直性痉挛发作 四肢短暂放射性异常疼痛 和强直性痉挛 常与Lhermitte征并存 26 临床表现 常见症状体征 4 脑干功能障碍 约占 复视 眼球运动障碍 眼球震颤 核间性眼肌麻痹 构音不清 眩晕等 眼球震颤 核间性眼肌麻痹是高度提示MS的两个体征 核间性眼肌麻痹 内侧纵束受损所致 表现为一侧侧视时 对侧眼内收不能 双侧核间性眼肌麻痹强烈提示MS一个半综合征 oneandahalfsyndrome 一侧脑桥被盖部受损 该侧脑桥旁正中网状结构或副外展神经核受损 因病变同时累及对侧已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束 因此出现同侧眼球不能内收 仅对侧眼球可以外展 27 临床表现 常见症状体征 4 脑干功能障碍面神经麻痹前庭神经后组脑神经年轻人发生短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示MS 系因侵及三叉神经髓内纤维 28 临床表现 常见症状体征 5 小脑症状 约占 步态和肢体的共济失调小脑性语言 吟诗样断续语言 头晕 29 临床表现 常见症状体征 6 膀胱直肠功能障碍脊髓受累 出现尿流不畅 尿急 尿频 排空不全 尿失禁等 便秘常见 便急和便失禁少见其他植物神经功能受损表现 多汗等 30 临床表现 常见症状体征 7 发作性症状持续短暂 可被特殊因素诱发的感觉或运动症状 如强直痉挛 感觉异常 构音障碍 共济失调 癫痫兴奋性信号传递到脱髓鞘带并扩散到邻近轴突 31 临床表现 常见症状体征 8 认知障碍记忆力丧失 注意力受损 反应迟钝 智能低下易怒 抑郁 淡漠 猜疑 迫害妄想等精神障碍 32 辅助检查 脑脊液检查 细胞数 白细胞增多 以淋巴细胞为主 约50 患者CSF细胞数 5 106 L 通常在20 106 L以内 超过50 106 L较少见 如超过75 106 L则多发性硬化不太可能 蛋白 正常或轻度升高 很少 100mg dl免疫异常 鞘内IgG合成异常增高 寡克隆带阳性 33 辅助检查 诱发电位检查 视觉诱发电位 VEP 潜伏期延长脑干听觉诱发电位 BAEP 体感诱发电位 SEP 下肢检出率高80 90 的MS患者具有一个或多个诱发电位的异常 但它对于多发性硬化并不具有特异性 34 辅助检查 CT检查 中枢神经系统白质内多发的大小不一低密度灶 最常布在侧脑室周围 脑白质萎缩 侧脑室扩大 急性期病灶可强化 35 辅助检查 磁共振成像 MRI 对于MS的诊断具有革命性的意义 使MS的诊断不再只依赖临床标准 36 大小不一类圆形T1WI低信号 T2WI高信号多位于侧脑室体部 前角 后角周围 半卵圆中心 胼胝体 或为融合斑可有强化 MRI检查 图10 1MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化 37 图10 1MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化 3 MRI检查 38 MS患者MRI脑干 脑室旁 丘脑 颞叶 半卵圆中心 皮质下多发病灶 辅助检查 39 辅助检查 磁共振成像 MRI 侧脑室周围类圆形或融合性斑块 呈长T1长T2信号 常见于侧脑室前角与后角周围 融合性斑块多累及侧脑室体部 40 辅助检查 磁共振成像 MRI 半卵圆中心 胼胝体的类圆形斑块 脑干 小脑和脊髓的斑点状不规则斑块 呈长T1长T2 多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张 脑沟增宽等脑白质萎缩征象 41 42 43 44 45 诊断标准 临床确诊MS需要2次或2次以上发作和2处或2处以上体征目前国际上采用1983年Poser的 诊断标准 46 诊断标准 临床确诊 符合其中1条 2次发作 2处以上不同部位病灶的临床证据 2次以上发作 有1处病灶的临床证据 并有另一不同部位病灶的亚临床证据 2次以上发作 有1处临床或亚临床病灶的证据 并有CSF寡克隆带阳性或CNSIgG合成率升高1次发作 2处以上不同部位病灶的临床证据 并有CSF寡克隆带阳性或CNSIgG合成率升高1次发作 有1处病灶的临床证据和另一不同部位病灶的亚临床证据 并有CSF寡克隆带阳性或CNSIgG合成率升高 47 诊断标准 临床可能 符合其中1条 2次以上发作 有1处病灶的临床证据 且2次发作必须累及CNS的不同部位1次发作 2处以上不同部位病灶的临床证据1次发作 有1处病灶的临床证据和另一不同部位病灶的亚临床证据 2次以上发作 有CSF寡克隆带阳性或CNSIgG合成率升高 且2次发作必须累及CNS的不同部位 48 鉴别诊断 急性播散性脑脊髓炎 感染或疫苗接种后 儿童多 急凶 病程短 无缓解复发肿瘤 大脑半球 脑干 脊髓的淋巴瘤 原发的CNS淋巴瘤可产生单个或多个病灶 在MRI上呈对比增强某些畸形 如Chiari畸形可有小脑共济失调 眼震等颈椎病脊髓型 与MS脊髓型均表现进行性痉挛性截瘫伴后索损害 鉴别有赖于脊髓MRI 变性疾病 脊髓小脑变性 运动神经元病 遗传性共济失调等血管炎 系统性红斑狼疮 结节性动脉周围炎 白塞综合征 49 颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变MRI可鉴别 进展缓慢的脑干胶质瘤 2 脑干胶质瘤 50 部分小脑 下位脑干嵌入颈椎管 锥体束 小脑功能缺损 T1 T1 3 Arnold Chiari畸形 51 4 视神经脊髓炎NMO 52 脊髓MRI检查 T2 T2 T2 T1 T1强 88 复发型脊髓纵向融合病变 3个脊柱节段通常6 10个节段常见脊髓肿胀 钆增强 53 CNS多灶复发病损类固醇治疗反应好MRI脑室旁病损类似MS斑块但CSF无OB病情不缓解 2例淋巴瘤的MRI影像 5 大脑淋巴瘤 54 治疗 原则 控制MS的急性发作 阻止病治情进行性发展 及对症支持治疗1 急性发作的治疗首选药物 皮质类固醇激素具有抗炎及免疫调节作用 可减低MS恶化期的程度和时间 甲基强的松龙大剂量短程疗法 静点甲基强的松龙500 1000mg 天 连用3 7天 然后口服强的松60 80mg 天 连用7天 以后逐渐减量 一般每隔4天减少10mg 减量过程超过一个月以上地塞米松30 40mg静推 分别在第1 3 5 8 15天用药 或地塞米松20 30mg静点连用2周减量 55 治疗 2 阻止病情进行性发展的治疗 干扰素具有较强的抗病毒作用 可增强MS患者免疫细胞的抑制功能 欧美已用 常用 干扰素1b IFN 1b 和 干扰素1a IFN 1a 治疗复发缓解型MS 副作用有流感样症状 注射部位红斑反应 56 治疗 3 免疫抑制剂 硫唑嘌呤 氨甲蝶呤 环磷酰胺 环孢素可能降低复发率对致残程度无改善 对MR显示的病灶无减少趋势 57 治疗 4 免疫球蛋白 封闭体内的髓鞘碱性蛋白MBP特异性的抗体发挥作用大剂量冲击辽法 0 4g k d 3 5天一疗程 可加强到6个月 每月一次 58 治疗 5 血浆置换 PE 清除自身抗体用于激素治疗副作用较大或不敏感者的继续治疗 急性进展型或暴发型