帕金森病进展PPT课件.ppt

帕金森病进展 1 帕金森病的历史 1817年 英国医师JamesParkinson1892年Charcot首次提出帕金森病 Pakinson sdisease PD 1912年发现Lewy小体1919年Tretiakoff发现黑质细胞丢失1929年Economa报告脑炎后PD1949年Mjones提出PD与遗传有关1960年Hornykiewiz发现PD病人脑内AD缺乏1962年Barbeau发现左旋多巴可改善PD症状1983年Langston发现MPTP可引起PD综合征1997年发现 Synuclein基因突变1998年发现Parkin基因突变可致早发性常染色体隐性遗传家族性PD 2 PD流行病学 PD发病率 单位 10万人 3 吸烟者PD发病率低 尼古丁是吡啶衍生物 可竞争性抑制MPTP吸收 香烟中的4 苯吡啶可保护动物免受MPTP损害吸烟者血小板MAO B活性较不吸烟者低25 吸烟能诱导体内某些解毒酶活性 4 PD的病因与发病机制 病因病因不明 目前认为环境毒素 MPTP 作用于有遗传基因缺陷的易感个体而发病 老龄化也是重要原因 5 发病机制 DA神经元缺失 氧化应激学说线粒体功能障碍学说细胞调亡学说遗传易感个体 6 PD与氧化应激反应 MPTP是一种脂溶性化工原料 改变镇痛药生产条件而产生 进入胶质细胞经MAO B氧化为毒性MPP 由DA载体进入DA神经元 抑制线粒体复合体I活性 导致氧化应激反应 产生大量氧化产物损伤DA神经元DA内源性毒性作用 DA自动氧化产生自由基等毒性物质 7 DA代谢 DA合成DA代谢 8 PD神经病理 光镜 黑质背侧致密部黑色素神经元减少 Lewy小体 HE染色在黑质 兰斑 迷走神经背核 无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元内发现嗜酸性包涵体Lewy小体 PD是恒定出现Lewy小体的唯一疾病 9 PD临床表现 多于50岁后发病 男多于女 起病慢 进展缓慢主要的临床表现 震颤肌强直运动障碍植物神经症状其它 10 PD的诊断 诊断标准 具有下列特征三项以上 起病 一个或多个肢体运动缓慢 明显单侧分布形式 铅管样或齿轮状肌强直 治疗2个月内对L 多巴反应良好排除PD综合征影像学检查左旋多巴试验 阿朴吗啡试验 11 PD的鉴别诊断 良性震颤多发性脑梗塞Alzheimer病伴锥体外系症状多系统萎缩进行性核上性麻痹弥漫性Lewy体病皮质纹状体变性其它 药物性 肿瘤性 血管性 炎症性等 12 PD的影像学改变 CT 无特征性高磁场MRI T2相壳核后外侧出现低信号区 由铁含量增加所致PET DA受体功能显像DA突触前功能显像PD无葡萄糖代谢率变化 而PD综合征明显下降SPECT 13 进行性核上性麻痹 PSP 是中老年人少见的中枢性变性疾病 平均年龄55岁 本病易误诊为PD 主要病理改变在锥体外系 颅神经核 表现神经细胞变性减少 神经元纤维缠结 神经元空泡变性 胶质细胞增生 14 临床特征 进行性核上性眼肌麻痹全身轴性肌张力增高后期球麻痹 进行性核上性麻痹 PSP 15 多系统萎缩 原发性直立性低血压橄榄桥脑小脑变性纹状体黑质变性 16 多系统萎缩 临床表现 植物神经症状小脑性共济失调PD症状群锥体束征 球麻痹精神障碍CT MR脑萎缩 小脑中脚 脑桥基底部变性 脱髓鞘见长T1 T2信号 17 血管性PD综合征 特点 病人多有高血压 糖尿病或反复甲亢史起病可急可缓 可隐匿体征 少有震颤 常见锥体束征及假性球麻痹 可有铅管样强直 非对称强直 步态慌张 痴呆MR 分水岭区 基底区 额叶缺血性损害左旋多巴疗效不佳排除其它PD综合征及可能与PD并存 18 帕金森病的药物治疗 帕金森病 P0 是一病因迄今不明的神经系统变性疾病 其黑质多巴胺 DA 神经元变性减少 纹状体DA不足 导致DA与Ach失衡引起的疾病 现对其药物治疗作一复习 19 PD药物疗原则 合理用药有利延缓病程 减少副作用 改善症状轻型及年轻患者以功能锻炼为主 选用执胆硷药 受体激动剂 单胺氧化酶抑制剂 金刚烷胺之一 推迟使用L 多巴 失代偿期工作 生活已受影响 使用多巴制剂 或与以上药物合用 以最小剂量获得最佳疗效 20 L 多巴 L 多巴60年代用子临床 至今仍是最有效药物 L 多巴进入脑内脱羧成DA 补充黑质纹状体系统DA不足 达到治疗目的 为避免大量L 多巴外围脱羧引起DA外围翻作用 临床多用复方制剂 其中加入脱羧酶抑制剂 脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障 仅在外周发挥作用 21 美多巴 Madopar L 多巴 卡丝肼多巴 用量 125mg 日 每周增125mg 最大量250mg 次 4次 日 息宁 Sinemet L 多巴 卡比多巴 剂型10 100 25 100 25 250 L 多巴 卡比多巴 自10 100半片 2次 日 每3天增加10 100 1片 最大量不过25 250 L 多巴 卡比多巴 4片 日 22 2020 1 7 23 L 多巴治疗中的问题 久用L 多巴2 5年疗效降低原因 病情进展药物代谢产物 如单胺类物质自由基的毒性作用副作用 消化道症状运动功能波动 剂末现象 晨僵 开 关 现象 剂量高峰多动症精神症状 如失眠 幻觉 妄想 24 配伍禁忌氟哌丁醇 利血平 芬太尼增加肌张力 苯妥英钠 VitB6降低L 多巴疗效 胍乙啶 甲基多巴致低血压 泮可罗宁 单胺氧化酶A型致高血压 吩噻嗪类致锥体外系副作用 拟交感神经药 如肾上腺素 麻黄素 异丙基肾上腺素 增加L 多巴周副作用 与罂粟硷有对抗作用 25 用药禁忌症 严重心衰精神病青光眼溃疡病体位性低血压癫痫心律失常妊娠控制不良糖病等 26 多巴胺受体 分类 已确定有五种DA受体 D1 5 每种受体又可分为数种形式按是否与腺苷环化酶相关又分为 D1受体族 D1 D5与该酶相关D2受体族 D2 D3 D4与与该酶无关 27 受体分布及功能 D1 分布广 较其他受体表达水平高 主要分布在纹状体 伏隔核 嗅结节 边缘系统 下丘脑 丘脑也有表达 动物实验发现破坏D1受体基因出现运动功能亢进D5 表达水平较D1低 限于海马 内侧乳头体核 丘脑周围的束状核 功能不详D2 分布同D1 但不在同一神经元表达 也有研究认为存在于同一神经元 破坏动物D2受体基因 出现运动不能 运动迟缓 运动减少 很像PD症状 D3 主要在边缘系统 可能与控制DA释放 高级神经活 控制抑郁症有关D4 分布于额叶 杏仁核 海马 中脑 与其他4种受体相比表达最弱 功能不详 28 PD多巴胺受体的变化报道不一动物实验 黑质纹状体DA减少导致DA靶细胞超敏 少数尸检发现未经L 多巴治疗者D1 D2受体数量显著增加 PET SPECT发现偏侧PD病人其对侧纹状体D2受体位点增加 经DA受体激动剂治疗后位点降至正常水平 提示有下调作用 继续治疗不再进一步下降 PD病人DA神经元减少 但D2受体位点不减少 症状性PD 多系统萎缩 进行性棱上性麻痹 纹状体黑质变性 早期即有DA受体减少 故对L 多巴 受体激动剂疗效差 29 DA受体激动剂分类 一 麦角类澳隐亭 Bromocriptine 人工合成麦角生物碱溴代衍生物 结构类似DA 口服达峰时间1 5 3h 半衰期5 8h 主要作用干D2受体 对D1受体小剂量有拮抗 大剂量有激动作用 自每日1 4片 2 4mg 片 开始 缓慢增加 维持量10 40mg 日 最低有效剂量8mg 日 协良行 Pergolide 培高利特甲磺酸盐 碱丙麦角林 半合成麦角衍生物 口服吸收快 达峰时间1 2h 半衰期 27h 激动D1 D2受体 药效为澳隐亭10倍 自0 025mg 日 0 05mg 片 开始 每5天增加半片 维持量0 25 0 5mg 日 麦角乙脲 Lisuride 主要激动D2受体 括抗D1受体 溶入水 为注射剂 供皮下或静脉注射 2 5mg 日 用于严重 开 关 现象 Cabergoline D2受体长效激动剂 半衰期24 62h 每日2 6mg 降低肌张力 30 二 非麦角类泰舒达 Trastal 吡贝地尔 为缓释剂 作用于D2 D3受体 吸收快 尤对震颤有效 改善抑郁症状 对D3受体作用 自50mg 日 每周增加50mg 片 至150 200mg 日 Ropinirole 作用于D2受体 副作用少 4 10mg 日 Pramiperxole 作用子D5受体 半衰期10h 改善抑郁症状 3 5mg 日 阿朴吗啡 作用于D1 D2受体 作用快 维持时间短 用于治疗 开 关 现象 及PD危象 2 10mg 日 静脉或皮下注射 舌下或鼻腔滴药 31 DA受体激动剂的应用 一 适应症早期轻症者单用后期与L 多巴联合应用 32 二 优点在体内不经转化 可绕过发生退行性变的DA神经元 直接作用于受体 肠道吸收快 易通过BBB 作用于特异受体 半衰期长 有多种给药途径供选用 与L 多巴合用可减少L 多巴用量 减少其副作用 推迟L 多巴用药有神经保护作用 清除羟自由基 NO 33 三 缺点疗效较L 多巴差 副作用 精神症状消化道症状神经症状直立性低血压红斑狼疮副作用的产生主要与激动中枢及外周DA受体有关 34 抗胆硷能药物 纠正DA与Ach失衡 早期用药 易致便秘 尿潴留 青光眼 精神症状 有此情况及高龄者慎用 药物 安坦 2mg 次 3次 日 开马君 5mg 次 3次 日 苯甲托晶1 2mg 次 3次 日 35 增加DA释放药物 金刚烷胺 增力口突触前合成与释放DA 用于轻型病人 见效快但衰退也快 单用或与抗胆硷药或L 多巴合用 100mg 次 2 3次 日 停药后有反跳或戒断现象 副作用 头晕 失眠 抑郁 踝部水肿 下肢网状青斑 36 抑制DA降解药物 单胺氧化酶B抑制剂 MAOI B 左旋丙炔苯丙胺 L dernyl Selegiline 咪多吡 阻断外源性神经毒素 甲基一苯基一四氢咪啶 MPTP 氧化成甲基一苯基广毗啶 MPP 2 抑制DA降解成HVA 使DA积蓄 3 阻止DA氧化 抑制氧自由基生成 4 轻微抗抑郁作用 剂量 初时2 5mg 日 渐增至5mg 次 2次 日 用子早期患者 副作用尚有争论 37 儿茶酚胺 O 甲基转移酶抑制剂 catechol O methyltransferase OMTI 能阻止DA降解为HVA 延长L 多巴有效时间 增加其生物利用度2倍 减少其用量 但不能改变L 多巴最大疗效 1 Tolcapone Taomer 答是美 托卡朋 100 200mg 次 3次 日 2 Entacapore 安托卡朋 用于L 多巴疗效衰退者 增加纹状体对氟多巴的吸收 不能与单胺氧化酶抑制剂合用 200mg 次 3次 日 抑制DA降解药物 38 阻止DA重吸收药 包括Fricyclics Bupropion Mazindol Benztropine 疗效一般较少用 39 兴奋性氨基酸拮抗剂 兴奋性氨基酸损害黑质 其拮抗剂可能阻止MPP 发挥作用 药物 N 甲基 D 天冬氨酸拮抗剂 美金刚胺 Memantine 40 其他治疗 神经营养因子 包括酸性与碴性纤维母细胞生长因子 脑源性神经营养因子 睫状神经营养因子 上皮生长因子 实验中能加强DA神经元存活