拟胆碱药PPT课件.ppt

拟胆碱药 1 拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 MN受体激动药 M受体激动药 抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药 2 第一节直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 一 完全拟胆碱药乙酰胆碱 acetylcholine ACh 性质不稳定 极易被乙酰胆碱酯酶水解 作用广泛 选择性差 无临床实用价值 可作研究用药 3 药理作用 激动M N受体 1 M样作用心血管系统血管扩张BP下降 反射性心率加快激动血管内皮细胞M3受体 使NO释放增加激动交感神经末梢突触前膜M1受体 NA释放减少减慢心率减慢传导 房室结和普肯野纤维 减弱心肌收缩力 心房 心室 4 平滑肌 兴奋胃肠道 泌尿道 支气管 瞳孔 收缩 腺体 支气管 唾液腺 消化道及汗腺分泌增加 中枢 很少产生作用 2 N样作用 剂量稍大 NN兴奋 交感 副交感节后纤维均兴奋 效应取决于主要支配的神经 NM兴奋 骨胳肌收缩 5 卡巴胆碱 carbacholine 药理作用基本与ACh相同不同点 不易被AChE水解 作用较持久 临床应用 主要外用于青光眼 0 5 1 5 滴眼液 拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药MN受体激动药 6 毒蕈碱 muscarine 存在于某些种类的蕈类中 拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药M受体激动药 7 毒蕈中毒 8 毛果芸香碱 pilocarpine 匹鲁卡品 为从毛果芸香属植物中提取的生物碱 9 拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药M受体激动药 毛果芸香碱 polocarpine 匹鲁卡品 药理作用 选择性激动M受体可引起全部M样作用以对眼及外分泌腺作用更为明显 临床应用 外用于青光眼 1 2 滴眼液 10 拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 毛果芸香碱 对眼的作用 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 W JIN 11 药理作用 直接激动M受体 产生M样作用 对眼和腺体作用极为明显 眼 滴眼后引起缩瞳 降低眼内压 调节痉挛等作用 腺体 汗腺 唾液腺分泌明显增加 眼部解剖图 12 1 缩瞳 瞳孔括约肌 虹膜 瞳孔 瞳孔开大肌 副交感神经支配 交感神经支配 睫状神经节 13 2 降眼压 14 3 调节痉挛 眼的调节 眼在视近物时 通过晶状体聚焦 使物体成象于视网膜上 从而看清物体 此为眼的调节作用 眼的调节作用主要依赖于晶状体曲度的变化 由于悬韧带的牵拉 通常晶状体维持于比较扁平的状态 悬韧带受睫状肌的控制 受动眼神经支配为主 15 动眼神经兴奋或用M受体激动药毛果芸香碱时 睫状肌上M受体兴奋 睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩 悬韧带松弛 晶状体变凸 曲光度增加 从而使远距离物体不能成像在视网膜上 故视远物时模糊不清 只能视近物 称为调节痉挛 16 临床应用 主要应用于眼科外用于青光眼 1 2 滴眼 对闭角型疗效好 扩大前房角间隙 对开角型早期有一定疗效 虹膜炎与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连口腔黏膜干燥症缩瞳术后或验光检查眼底后 用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用用于抗胆碱药阿托品中毒的解救 注意事项 滴眼时应压迫内眦 避免药液经鼻泪管流入鼻腔 因吸收而产生副作用 17 第二节抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶 乙酰胆碱脂酶 AChE 真性胆碱酯酶 丁酰胆碱酯酶 BChE 假性胆碱酯酶 水解过程 1 ACh AChE复合物形成2 复合物裂解为胆碱 乙酰化AChE3 乙酰化AChE水解分离出乙酸 AChE游离 活性恢复 18 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 胆碱酯酶 Cholinesterase ChE ACh在AChE作用下水解过程 19 根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢 可将其分为两类 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明 毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 20 2020 1 7 21 一 易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明 neostigmine 体内过程季胺盐 极性大 脂溶性低 不易通过血脑屏障 不易透过角膜 口服吸收差 注射给药 作用机制新斯的明可与ACh竞争与AChE的结合 从而抑制了AChE的活性 使ACh破坏减少 突触间隙中ACh积聚 表现出M样和N样作用 22 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 新斯的明 neostigmine 药理作用 直接兴奋骨胳肌N2受体 可逆性抑制AChE 间接拟ACh作用 N M样作用 以对胃肠道 膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显 neostigmine可逆性抑制AChE作用过程 23 可逆性抑制AChE 间接拟ACh作用 N M样作用 以对胃肠道 膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显作用在骨骼肌神经肌肉接头 对骨骼肌兴奋作用强大抑制AChE的活性 促进运动神经末梢释放ACh ACh破坏减少对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用 药理作用 24 临床应用 重症肌无力 首选药物手术后腹气胀和尿渚留肌松药过量中毒 非去极化型 筒箭毒碱 阿托品中毒 对抗外周症状 对中枢症状无效 阵发性室上性心动过速 拟胆碱作用 不良反应恶心 呕吐 腹痛 肌肉颤动M样作用可用阿托品对抗机械性肠梗阻 尿路梗阻 支气管哮喘患者禁用 25 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 毒扁豆碱 physostigmine 叔胺类可通过BBB 季胺类不能通过BBB 26 毒扁豆碱 physostigmine 依色林 eserine 叔胺类化合物 可进入中枢外周作用与新斯的明相似进入中枢后 不同剂量可产生不同作用 27 毒扁豆碱 physostigmine 临床应用 主要外用于青光眼 0 25 滴眼液 药理作用 可逆性抑制AChE 间接拟ACh作用 N M样作用 对腺体分泌 心脏 胃肠道 膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显 W JIN 28 临床应用 青光眼 奏效快 刺激性强 可引起调节痉挛 注意压迫内眦 避免吸收中毒中药麻醉催醒对抗阿托品中毒 他克林 tacrine 多奈哌齐 donepezil 可进入中枢神经系统 增加脑内乙酰胆碱的含量 治疗阿尔茨海默病 29 有机磷酸酯类 organophosphates 包括 甲拌磷 3911 内吸磷 1059 对硫磷 1605 敌敌畏 乐果 敌百虫 马拉硫磷和辛硫磷等农业杀虫剂 有些毒性更大者如塔崩 沙林和索曼还被用作化学战争毒气 二 难逆性抗胆碱酯酶药 30 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药 有机磷酸酯类 DDVP 敌敌畏 乐果 敌百虫DFP 异氟磷 等 战争毒气 Sarin Tabun等 本类化合物毒理为不可逆抑制ChE 31 中毒机制 有机磷酸酯类属难逆性抗胆碱酯酶药中毒途径 经皮肤 呼吸道及消化道吸收中毒机制 有机磷酸酯类与AChE酯解部位丝氨酸羟基上的氧原子以共价键结合 形成磷酰化AChE 该磷酰化酶不能自行水解 从而使AChE丧失活性 造成ACh在体内大量堆积 引起中毒 若不及时抢救 AChE迅速老化 难以恢复 32 中毒表现 N样作用 中枢神经系统作用 骨骼肌 肌肉震颤 抽搐 严重者全身肌肉强直痉挛 肌无力 神经节 心动过速 血压升高 M样作用 心脏 心动过缓 血管 血压下降 平滑肌 恶心 呕吐 腹痛 胸闷 气短 呼吸困难 小便失禁 眼睛 瞳孔缩小 视力模糊 眼痛 腺体 流涎 流泪 流涕 出汗或大汗淋漓 呼吸道分泌物增加 肺部湿啰音 急性中毒 头晕 头痛 疲乏 共济失调 烦燥不安 33 慢性中毒多发生于长期接触农药的人员 表现血中AChE活性持续明显下降 表现不强烈 出现头痛 乏力 腹胀 多汗 失眠等神经衰弱症状 死亡中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞 支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致 肺水肿和呼吸肌麻痹等 死亡在中毒5min 24h内 34 清除毒物 避免继续吸收 脱离中毒现场 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤 对经口中毒者 可用2 碳酸氢钠或1 食盐水反复洗胃 再用硫酸镁导泻 注意 1 敌百虫口服中毒时 不能用碱性溶液洗胃 因为在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性 2 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃 因为氧化成对氧磷而增加毒性 3 眼部染毒者 2 碳酸氢钠或0 9 盐水冲洗 急性中毒急性中毒的诊断与预防急性中毒的解救 35 药物解救1 M R阻断药 阿托品 及早 足量 反复注射解救原理 阿托品为M受体阻断药 能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状 对中枢神经系统中毒症状疗效较差 不能阻断NN受体 对骨骼肌震颤无效2 使用特效胆碱酯酶复活药恢复酶活性氯解磷定 碘解磷定 PAM 急性中毒的解救 对症治疗减轻中毒症状抗休克 吸氧 人工呼吸 补液 36 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物 常用的有碘解磷定和氯解磷定等 均为肟类化合物 肟基RCH NOH和季铵氮是复活胆碱酯酶的有效基团 胆碱酯酶复活药 氯解磷定 PAM Cl 药理作用恢复AChE的活性直接解毒作用 阻止游离的毒物继续抑制AChE活性 37 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 胆碱酯酶复活药 碘解磷定 PAM 派姆 PAM PAM 磷酰化AChE 磷酰化PAM AChE 氯解磷定 PAM Cl 作用与PAM相类似 不良反应较少 38 临床应用 主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗 对不同有机磷酸酯中毒疗效存在差异较好 内吸