谢安木帕金森病早期治疗PPT课件.ppt

1 帕金森病早期治疗 青岛大学医学院附属医院谢安木博士主任医师 2 PD是仅次于AD的中枢神经系统变性病 3 帕金森病的现状 常见的神经系统变性疾病 第二位全世界400万 中国172万左右 中国55岁以上的人发病率为1 65岁以上人群中发病率高达1 7 75岁以上人群的发病率达到了2 5 严重的社会和家庭的负担 全世界的医疗消费高达110亿美元 每年 4 PD病程进展模式 HeikoBraakPD病程进展模式运动前期1 延髓 IX X运动神经背核 前嗅核 嗅球und oder中央网状带 intermediatereticularzone 嗅觉障碍运动前期2 延髓和桥脑被盖 尾状核 中缝核 caudalraphenuclei 巨细胞核 gigantocellularnucleus 基底前脑 basalprosencephalon和中间皮质 mesocortex 蓝斑 蓝斑下区复合体 coeruleus subcoeruleuscomplex 睡眠 头痛 运动减少 情感运动前期3 中脑 黑质致密部 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼期4 静止性震颤 运动减少 强直 体位姿势障碍期5 新皮层 运动波动 频发疲劳期6 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 NEUROLOGY2007 68 948 952 5 07January2020 PLEASEINSERTPresentationtitle 5 BraakHetal StagesinthedevelopmentofParkinson sdiseaserelatedpathology CellTissueRes2004 318 121 134 PD演化进程图示展示了PD的病情进程 从最早期症状 常为非运动症状 到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗 早期经治疗的PD 稳定 动作迟缓强直静息性震颤 伴或不伴非运动症状 10年 0年 2年 5年 10年 15年 出现运动症状 临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害 晚期PD运动并发症剂末现象 异动症步态和平衡障碍构音障碍 非运动并发症认知下降 痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠 觉醒失调 6 Hoehn Yahr分级临床诊断标准 级 单侧患病 级 双侧患病 但无平衡障碍 级 双侧患病 伴有早期的姿势平衡障碍 级 严重患病 需要较多的帮助 级 没有他人帮助时 只能生活在床上或轮椅上早期 级 中期 级 晚期 级 7 帕金森病的早期临床表现 运动症状 一 震颤 tremor 特点 静止性为主 节律性 每秒4 8次 震颤常表现在肢体的远端 二 肌张力增高 rigidity 特点 强直性 齿轮样 8 帕金森病的早期临床表现 三 运动迟缓 bradykinesia 动作缓慢 笨拙转身 翻身精细动作减慢如解钮扣 系鞋带面具脸 面容呆板 双眼凝视 瞬目减少口咽腭肌运动障碍 语速减慢 语音低调小写症摆臂减少 9 帕金森病的早期症状 非运动症状 神经精神症状 抑郁焦虑睡眠障碍 失眠自主神经功能异常 胃肠道症状 流涎 吞咽困难 恶心或呕吐 便秘 泌尿系症状 尿频 排尿困难 低血压 性功能障碍 多汗 皮脂腺分泌过多 油脂面 感觉异常 肢体痛 肌强直 嗅觉异常 10 早期帕金森病的鉴别 脑梗塞 偏侧肢体无力抑郁症 表情淡漠 但无震颤和肌强直 抗抑郁治疗有效 原发性震颤 老年性震颤甲亢 甲低等 11 早期患者何时开始症状治疗 12 决定早期病人治疗时应考虑的因素 疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险 13 功能障碍的含义 影响就业或工作能力和生活能力症状影响的是优势手还是非优势手少动症状显著 步态障碍 姿势障碍者 14 初始治疗选择 老龄病人的考虑 治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa 耐受好 效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药 15 初始治疗选择 年轻病人的考虑 治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa 但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物 16 16 PD药物治疗的原则和目标 国内和欧美指南均公认的原则 长期服药 相对控制症状终生性 对症治疗 治疗后症状改善程度依次为 肌强直 震颤 语音及吞咽障碍 平衡障碍 姿势反射最小剂量 最佳效果 剂量滴定原则 以最小的剂量达到最佳的效果强调 细水长流 不求全效 权衡利弊 联合用药 强调个体化 17 17 PD药物治疗的原则和目标 国内和欧美指南均公认的目标 PD治疗的总体目标延缓病情的进展 控制疾病的症状 从而维持和 或改善患者的生活质量 QOL PD治疗的具体目标尽可能延长症状控制的年限 尽量减少药物的不良反应和并发症 18 帕金森病的早期治疗目标 缓解症状恢复功能延缓或减少药物治疗的副作用运动波动 异动症延缓病情 神经保护 19 帕金森病的早期治疗措施 非药物性治疗教育 营养 锻练和物理治疗神经保护性治疗对症治疗 20 初始对症治疗的方案 不需要药物治疗开始左旋多巴治疗开始激动剂 如森福罗 开始抗胆碱酶抑制剂开始金刚烷胺开始MAO抑制剂开始COMT抑制剂其它 21 21 年老患者 65岁 或有认知障碍患者 复方左旋多巴 COMT I 复方左旋多巴 复方左旋多巴 COMT I 年轻患者 65岁 且无认知功能障碍 DR激动剂 安坦 用于震颤为主的患者 金刚烷胺 DR激动剂 司来吉兰 复方左旋多巴 COMT I 手术治疗 司来吉兰 复方左旋多巴 图PD的治疗策略 抗PD药物选择的策略 22 22 抗PD药物的分类 症状性治疗 多巴制剂 左旋多巴和复方左旋多巴多巴胺受体激动剂 泰舒达 普拉克索抗胆碱能制剂 盐酸苯海索金刚烷胺单胺氧化酶B型抑制剂 MAO BI 司来吉兰儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMT I 托卡朋 恩他卡朋 珂丹 23 多巴胺的合成和代谢 DA DA DA DOPAC H2O2 OH MAO post synapticreceptor L DOPA Tyrosine COMT 3 MT HVA H2O2 MAO quinone H2O2 OH hydroquinone AADC TH NQO1 reuptake pre synapticreceptor Tyrosine 左旋多巴制剂L DOPA VMT 单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenyl SOD Reserpine 柯丹 PargylineDeprenyl AmphetamineCocaine GTP BH4 多巴胺受体激动剂 24 获得循证医学明确推荐的对早期病人单药治疗的药物 左旋多巴 多巴胺受体激动剂 MAO B抑制剂 24 25 25 药物治疗 多巴胺替代疗法 左旋多巴制剂 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 金标准 26 26 药物治疗 多巴胺替代疗法 左旋多巴制剂 机制 补充外源性多巴胺前体作用 对各期病人均有效 它对运动迟缓和肌僵直疗效好 对震颤也有效治疗原则 应从小剂量开始 缓慢增加剂量 使用剂量应个体化饭前或后1小时服用对中 晚期病人与其它药物合用 27 27 药物治疗 多巴胺替代疗法 影响左旋多巴类药物在胃肠的吸收抗胆碱能药物延迟胃排空 即影响吸收抗酸剂 D2受体激动剂能加快胃排空 促进吸收高蛋白食物延迟胃排空 氨基酸干扰通过肠粘膜及BBB 即影响吸收故提出服用制酸剂中餐碳水物为主减少蛋白饮食 晚餐可增加蛋白质给药应在餐前半小时或餐后1 1 5小时 但餐前用药更好 28 28 药物治疗 多巴胺替代疗法 左旋多巴制剂 副作用 消化道症状体位性低血压 心律失常焦虑 错乱 幻觉 29 29 药物治疗 多巴胺替代疗法 左旋多巴制剂 副作用 运动波动 MotorFluctuations 疗效减退或剂末恶化开关现象僵住异动症 dyskinesia 关期肌张力不全 Early morningdyskinesia 峰期舞蹈运动 Peak dosedyskinesia 剂初和剂末异动 Onsetandend of dosedyskinesia 30 30 药物治疗 多巴胺替代疗法 剂型 标准型美多巴 standard 200mg左旋多巴 50mg苄丝肼 脱羧酶抑制剂 多巴胺缓释剂 HBS 息宁 200mg左旋多巴 50mg卡比多巴控释剂美多巴HBS 美多巴的控释片弥散性美多巴 Dispersible 美多芭快 左旋多巴 苄丝肼弥散型制剂帕金宁 200mg左旋多巴 50mg卡比多巴 31 31 药物治疗 多巴胺替代疗法 控释片息宁 Sinemet 特点 减低血浆药物峰值浓度延长血浆药物浓度时间减少用药次数消除运动功能波动由于生物利用度比普通片低25 故其用量要比普通片多30 左右 起效慢 如需起效快 则首剂初应用普通片 主要应用于运动波动 夜间运动障碍 晨僵 32 32 药物治疗 多巴胺受体激动剂 作用 对早期病人可单用 也可与多巴制剂合用治疗中 晚期病人 它不易引起运动障碍和症状波动 并可推迟和减少多巴制剂的使用 机制 直接作用突触后多巴胺受体 副作用 消化道症状 体位性低血压 幻觉及意识模糊 其他非运动症状如冲动控制障碍 impulsecontroldisorders 病理性赌博 性功能亢进 强迫购物 bingeeating hoarding compulsivehobbyismorpunding 等 33 多巴胺受体激动剂 嗅隐亭 协良行 泰舒达 药物 剂量 作用受体 7 5 20mg d D2 D1 0 25 1 5mg d D2 D1 50 150mg d D2 D3 森福罗 1 5 3 0mg d D2 D3 34 34 药物治疗 多巴胺受体激动剂 Pramipexole 普拉克索 非麦角类多巴能激动剂 D2 D3 剂量 0 25mg 1mg用法 0 125mgtid逐渐增加 35 森福罗 显著改善早期PD患者的震颤 14项随机 安慰剂对照荟萃分析结果 1 ShephardT etal MovDisor 2006 21 suppl15 S467 S468 患者震颤评分下降 1分比例 震颤评分 UPDRS16 20 21项总分 45 8 68 5 P 0 0001 0 20 40 0 60 80 100 普拉克索 安慰剂 n 518 n 380 36 UPDRSII 日常生活活动能力评分的改善情况 ShannonKM etal Neurology 1997 49 724 728 森福罗 显著改善早期PD患者日常活动能力 普拉克索组 n 163 周 012345671115192331 安慰剂组 n 170 加量期 基线 平均改善比值 35251550 5 P 0 0001 平均日治疗剂量 3 8mg普拉克索 随机 双盲 安慰剂对照多中心研究 37 1 ShannonKM etal Neurology 1997 49 724 728 森福罗 显著改善早期PD患者运动功能 随机 双盲 安慰剂对照多中心研究 38 从CALM PD研究看普拉克索早期帕金森病治疗 目的 以左旋多巴作为阳性对照 以评价普拉克索作为早期PD初始治疗对运动并发症的预防作用 39 Dataonfile 左旋多巴 卡比多巴 安慰剂 n 150 研究药物 普拉克索 安慰剂 n 151 24个月时允许研究药物进行剂量调整 10周滴定期达到三个剂量水平 10周后 维持原剂量 可添加开放标记的左旋多巴 卡比多巴 10周 24个月 48个月 300 75mg 450 112 5mg 600 150mg 1 5mg 3 0mg 4 5mg CALM PD 研究设计 洗脱期 40 森福罗 显著降低左旋多巴的用量 起始普拉克索治疗 起始左旋多巴治疗 0 100 200 300 400 500 600 700 800 48 38 2年后 降低左旋多巴剂量48 4年后 降低左旋多巴剂量38 2years 4years 1 ParkinsonStudyGroup JAMA 2000 284 1931 19382 ParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2004 61 1044 1053 普拉克索起始治疗 左旋多巴剂量 mg d 41 森福罗 起始治疗可降低运动并发症发生风险 普拉克索起始治疗 与左旋多巴起始治疗组对比 2年后 运动并发症发生风险减少约55 4年后 减少约52 1 ParkinsonStudyGroup JAMA 2000 284 1931 19382 ParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2004 61 1044 1053 出现剂末现象 异动症或开关现象中任意一种 运动并发症 异动症 开关现象 剂末现象 42 森福罗 起始治疗降低异动症发生风险 普拉克索起始治疗 与左旋多巴起始治疗组对比 2年后 异动症发生风险减少约67 4年后 减少约63 1 ParkinsonStudyGroup JAMA 2000 284 1931 19382 ParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2004 61 1044 1053 2020 1 7 43 44 森福罗 起始治疗降低剂末现象发生风险 普拉克索起始治疗 与左旋多巴起始治疗组对比 2年后 剂末现象的发生风险减少约43 4年后 减少约32 1 ParkinsonStudyGroup JAMA 2000 284 1931 19382 ParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2004 61 1044 1053 45 45 普拉克索临床疗效 46 46 普拉克索临床安全性临床试验脱落率低 安全耐受性良好常见不良反应与其他多巴胺激动剂相似尚未发现心血管病变可能伴发且必须引起注意的不良反应 突发入睡 嗜睡 幻觉 47 47 循证医学森福罗无论在单药治疗 与左旋多巴联合治疗 预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据 森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别 因此为临床用药选择提供了充分依据 48 普拉克索早期PD治疗得到EFNS指南推荐 普拉克索有效改善运动症状 EFNS指南A级推荐 EFNS指南 欧洲神经病学会联盟帕金森病治疗指南 49 森福罗 治疗PD在中国指南推荐 中国2009年帕金森病治疗指南第二版 中华神经科杂志 2009 24 5 352 355EurJNeurology 2006 13 1170 1185 65岁不伴有智能减退的患者首选 非麦角类多巴胺受体激动剂 50 50 药物治疗 其他多巴胺受体激动剂 溴隐亭 Bromocriptine 作用 对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用 半衰期长 7小时 约为美多巴和息宁的两倍 剂量及应用 2 5mg 片 0 625mgqd每隔3 5天增加0 625mg 治疗剂量2 5mg 5mgtid 副作用 头晕恶心呕吐 直立性低血压 多动症 精神症状 幻觉 慎用 近期心梗 消化道溃疡 严重周围血管病 51 51 药物治疗 其他多巴胺受体激动剂 协良行 Celance 培高利特甲碳酸盐作用 是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 半衰期比溴隐亭更长 副作用 与溴隐亭相似 更须注意肝功能和胸膜增厚 心瓣膜纤维化 52 52 其它多巴胺受体激动剂 Ropinirol 罗匹尼洛 非麦角类D2受体运动和日常生活评分减少恶心 头晕 头痛 睡眠障碍 53 53 药物治疗 MAOB I抑制剂 Selegiline 机理 增加多巴胺 抑制MAO B活性 减少DA分解 抑制突触前膜DAT对突触间隙的多巴胺的再摄取 增加DA 能促进TH 酪氨酸羟化酶 的合成 神经保护作用 抗兴奋性氨基酸毒性 神经生长因子样作用 抗自由基 抗毒素引起PD作用 促进有活性的星型胶质细胞增生 抑制氧化应激反应 54 54 思吉宁作用机理 55 55 思吉宁 神经细胞保护作用 MPTP MPP 56 56 药物治疗 MAOB I抑制剂 Selegiline 思吉宁 司雷吉兰 firstmouth 5mgbid 避免夜间服用 later 5mgqdorbid 避免同SSRI合并应用 57 57 药物治疗 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 COMTI 作用 改善病人日常生活功能早期合并使用多巴制剂可减少多巴制剂的用量 staleval 58 58 COMTAN提高左旋多巴的释放 显著地增加进入大脑的左旋多巴 Gordinetal 2002 优化左旋多巴的药代动力学 59 59 CDS的概念 持续性的多巴胺能刺激 StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 60 60 药物治疗 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 COMTI 答是美 TasmarorTolcapone 外周和中枢100mg或200mg bid tidComtanorEntacapone 外周抑制剂100mg或200mg bid tid可与左旋多巴同时服用 61 61 药物治疗 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 COMTI 副作用 病人可在加药的短时间内即出现运动障碍 此时可通过减少左旋多巴的用量20 30 来调整 5 6 病人用药后可出现严重的腹泻 每月查肝功能一次 有肝硬化病人禁用 62 62 药物治疗 抗胆碱能药物 1967年Ordenstein首先使用作用 对早期以震颤为主的病人有效药物 安克痉 安坦 1 2mgtid 机制 乙酰胆碱抑制剂副作用 精神症状 口干 排尿障碍尿潴留 扩瞳 心动过速 记忆减退 意识模糊等 青光眼 口干 便秘 对65岁以上或有认知障碍者不用 70岁以上尽可能不用安坦 63 63 药物治疗 抗胆碱能药物 安坦禁忌症严重心血管系统病变严重消化道病变精神病癫痫青光眼痴呆 64 64 药物治疗 金刚烷胺 Amantadine 1969年Schwab等使用作用 早期的运动迟缓和震颤有效 可与多巴制剂联合用药 可降低dyskinesia 用于早期或较轻的病例 药物 金刚烷胺 100qd bidortid 机制 弱兴奋性氨基酸受体阻断剂 加强突触前合成 激动D1受体 释放DA 减少DA的重吸收 副作用 少 恶心 眩晕 精神异常 可加重精神症状 肾功能减退时不用 忌急撤药 视幻觉 老年人多见 停药消失 下肢网状青斑 踝部红斑水肿 致畸作用 65 65 保护性治疗 66 66 保护性治疗的依据及理论基础 氧化应激 自由基的形成兴奋性神经递质过度释放N 甲基 D 天门冬氨酸NMDA 黑质多巴胺神经元存在线粒体呼吸链缺陷导致细胞能量代谢障碍凋亡铁钙离子 67 67 神经保护性治疗 最近研究表明左旋多巴不仅能症状治疗还具有神经保护作用 BeomS JEON SOUTHKorea theroleoflevodopa AsianandOceanianParkinson sDiseaseandMovementDisordersCongress AOPMC 2011 3 68 68 MAOBIB型抑制剂 丙炔苯丙胺 Lazabemide混合型抑制剂多巴胺受体激动剂 特别是D3 如溴隐亭 泰舒达 森福罗 69 抗氧化应激增强 自由基清除剂 自由基清除剂有脂溶性抗氧化剂维生素E和水溶性抗氧化剂维生素没有足够的证据表明vitE有神经保护作用 PD患者脑内铁水平增高 结合铁的能力相对缺乏 而维生素C可促使三价铁向反应形式的二价铁转化 因此在使用维生素C治疗PD患者时应谨慎 其他自由基清除剂也可能在PD中起保护作用 如谷胱甘肽类制荆 类黄酮 非维生素A胡萝卜素类 番茄红素等 但需进一步验证 70 辅酶Q10 线粒体呼吸功能增强 改善生物能量代谢 辅酶Q10辅酶Q10能透过血脑屏障辅酶Q10 PD病人黑质的辅酶Q10水平是低的 补充该药可以增加DA含量CoQ10是线粒体呼吸链电子传递复合体I和 的电子受体 能有效抗氧化 在很多疾病模型中表现出神经保护作用 71 I期临床试验认为CoQ10 400mg d 600mg d 800mg d 有良好的耐受性 期临床比较了不同剂量CoQ10 300mg d 600mg d 1200mg d 的治疗作用 研究认为大剂量 1200mg d 对早期PD患者有症状改善作用 P 0 04 有研究指出2400mg d是治疗的合适剂量 但CoQ10 300mg d 对于进展期PD患者的治疗却没有得到肯定结果 CoQ10的神经保护功能仍需更多的研究来探索 72 EAA抑制剂 兴奋性氨基酸受体阻断剂 NMDA拮抗剂金刚烷胺EAA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质 参与突触兴奋传递和学习记忆等 近年研究表明 EAA参与多种神经变性疾病 包括PD 的发病过程 理论上通过直接或间接途径抑制或阻断EAA的毒性对PD应具有神经保护作用 NMDA R体外 体内实验均表明金刚烷胺可能具有神经保护作用 迄今为止 尚无临床研究确切证据表明NMDA R拮抗剂对PD具有神经保护作用 其原因可能系目前的NMDA R拮抗剂并非特异性作用于NMDA R 73 抗炎与免疫抑制剂 免疫 炎性反应机制参与PD的发病与病情进展 在PD的发生 发展中小胶质细胞密切参与整个病理过程 纳洛酮临床用于催醒 在中脑原代混合培养体系中 纳洛酮可通过抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化而发挥DA能神经元保护作用 白细胞介素 10是具有抗炎作用的细胞因子 研究表明白细胞介素 10可减轻脂多糖诱导的DA能神经元变性 还原型辅酶 NADPH 氧化酶和JAKl信号途径参与介导白细胞介素 10对脂多糖诱导的小胶质细胞活化的抑制过程 雷公藤内酯醇具较强的抗炎及免疫抑制作用 国内研究表明雷公藤内酯醇及雷公藤单体 Tw397 通过抑制小胶质细胞的活化 保护DA能神经元 74 铁螯合剂 铁在神经元变性部位的过量聚集被认为是PD及其他神经变性疾病的一个主要病理改变 应用铁螯合剂减少组织内游离铁含量 从而抑制氧化应激反应 可能对PD发挥神经保护作用 然而 由于多数铁螯合剂不能透过血一脑脊液屏障 故其应用受到限制 75 钙离子拮抗剂 研究表明 钙超载参与PD的发病与病情进展 在中脑培养体系中 L型钙通道对稳定细胞内环境起主要作用 L型钙通道拮抗荆包括硝苯地平 尼莫地平等对由1 甲基 4 苯基 1 2 3 6 四氢吡啶 MPTP 诱导的鼠和灵长类PD模型具有神经保护作用 76 抗凋亡 细胞凋亡在PD的神经元变性过程中处于重要地位 因此对细胞凋亡途径进行干预有望成为治疗PD的方法 大量的PD动物实验认为 针对凋亡的靶向治疗能阻止神经细胞的死亡 77 TCH 346 结构类似司来吉兰 上调BCL 2 BCL X等蛋白起到抗凋亡作用 在6 OHDA和MPTP动物模型中 TCH 346能减少多巴胺能神经元的丢失 但临床研究却未得到类似结果 没有显著差异 CEP 1347是抑制MLKs的混合物 而MLKs能通过激活JNK信号传导旁路诱导细胞凋亡 PRECEPT临床研究 n 806 结果发现21 6个月的治疗后 没有明显改善症状 米诺环素是半合成的长效二代四环素 能抑制MPTP诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞中NO合成酶和半胱