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第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药 Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNS 中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称 病理上可见脑和 或 脊髓发生神经元退行变性 丢失 主要疾病包括帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease AD 亨廷顿病 Huntingtondisease HD 肌萎缩侧索硬化症 amyotrophiclateralsclerosis ALS 等 第一节抗帕金森病药 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又称震颤麻痹 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病 由英国人JamesParkinson首次描述 典型临床症状为静止震颤 肌肉僵直 运动迟缓和姿势反射受损 严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状 如不进行及时有效的治疗 病情呈慢性进行性加重 晚期往往全身僵硬 不能活动 严重影响生活质量 一 帕金森病的病因学说 多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺 dopamine DA 减少所致 而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致 支持证据 1 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状 2 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP 1 methyl 4 phenyl 1 2 5 6 tetrahydropyridine 和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹 帕金森病的病因学说 乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体 其末梢与尾 壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质 对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用 同时尾核中的胆碱能神经元与尾 壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用 正常时两种递质处于动态平衡状态 共同参与调节机体的运动功能 PD患者由于黑质病变 DA合成减少 使纹状体内DA含量降低 造成黑质 纹状体通路DA能神经功能减弱 而胆碱能神经功能相对占优势 因而导致PD的肌张力增高等症状 该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性 而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径 帕金森病的病因学说 纹状体 基底神经节的主要组成部分 包括豆状核和尾状核 豆状核由壳核和苍白球组合而成 壳核和尾状核通过大量条纹状细胞桥互相连接 所以得名纹状体 在中脑被盖与大脑脚底之间有一大的灰质团块是黑质 见于中脑全长 黑质细胞富含黑色素 是脑内合成多巴胺的主要核团 黑质主要与端脑的新纹状体 尾状核和壳 有往返纤维联系 基底神经节包括尾 状 核 壳核 苍白球 丘脑底核 黑质和红核 尾核 壳核和苍白球统称纹状体 其中苍白球是较古老的部分 称为旧纹状体 而尾核和壳核则进化较新 称为新纹状体 尾核 壳核 苍白球与丘脑底核 黑质在结构与功能上是紧密相联系的 其中苍白球是纤维联系的中心 尾核 壳核 丘脑底核 黑质均发出纤维投射到苍白球 而苍白球也发出纤维与丘脑底核 黑质相联系 脊髓 红色表示为胆碱能神经通路具兴奋脊髓作用 药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病 但若正确使用可显著改善患者的生活质量 根据药理作用机制 将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类 两类药物合用可增强疗效 两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态 二 拟多巴胺药 左旋多巴Levodopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物 也是DA递质的前体物质 由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成 左旋多巴 L 芳香族氨基酸脱羧酶 多巴胺 在中枢神经系统脱羧 治疗作用 在外周脱羧 不良反应 同时服用外周脱羧酶抑制剂 药理作用及应用 1 治疗帕金森病 症状改善特点 轻症及年轻患者的疗效较重症及年老衰弱的患者为好 肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤症状为好 口服4 6g 日 疗程超过3个月 50 的患者可获得较好的疗效 一般需2 3周才起效 1 6个月以上才获得最大的疗效 临床的疗效与疗程正相关 疗程1年以上 75 的患者可获较好的疗效 6 的患者其症状可完全消失 因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用 吩噻嗪类抗精神病药所引起的帕金森综合征无效 曾用过大量左旋多巴治疗的患者 死后纹状体中多巴胺浓度比未用药治疗者高5 8倍 脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致 2 治疗肝昏迷 能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒 不能改善肝功能 故不能根治 治疗原理 肝昏迷的伪递质学说 正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒 肝功能障碍时 血中苯乙胺和酪胺升高 在神经细胞内经 羟化酶分别生成苯乙醇胺和羟苯乙胺 鱆胺 伪递质 取代正常的递质去甲肾上腺素 妨碍神经系统的正常功能 左旋多巴 去甲肾上腺素 多巴胺 多巴胺 羟化酶 多巴脱羧酶 不良反应 1 胃肠道反应 治疗初期约80 患者出现恶心 呕吐 食欲减退等 继续用药可以消失 偶见溃疡出血或穿孔 治疗初期 约30 患者出现轻度体位性低血压 2 心血管反应 心动过速或心律失常 早期反应 患者突然多动不安 开 而后又出现全身性或肌强直性运动不能 关 1 运动过多症 hyperkinesia 如张口 咬牙 伸舌 皱眉 头颈部扭动等 2 开 关反应 现象 on offresponse phenomenon 出现失眠 焦虑 恶梦 狂躁 幻觉 妄想 抑郁等 3 精神障碍 长期不良反应 2 抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体 所以能对抗左旋多巴的作用 药物相互作用 1 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基 可增强左旋多巴的外周副作用 抗精神病药引起帕金森综合征左旋多巴不能对抗 药物相互作用 1 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶 可增强外周组织脱羧酶的活性 使DA生成增多 副作用加重 2 非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼 由于可阻碍DA的失活 因而可加重DA的外周副作用 引起高血压危象 故禁止与左旋多巴合用 3 抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状 前者阻断DA受体 后者耗竭中枢DA 它们都能使L dopa失效 因此不宜与之合用 卡比多巴 carbidopa 左旋 甲基多巴肼 methyldopahydrazine 较强的L 芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 不易通过血脑屏障 与左旋多巴合用 仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性 从而减少多巴胺在外周组织的生成 提高脑内多巴胺的浓度 卡比多巴与左旋多巴按1 10的剂量合用 可使左旋多巴的有效剂量减少75 卡巴多巴单独应用基本无药理作用 苄丝肼 benserazide 与左旋多巴按1 4制成的复方制剂称美多巴 madopar 作用同卡巴多巴 作为帕金森病辅助治疗药 司来吉兰 selegiline 选择性单胺氧化酶 MAO B抑制剂 降低脑内多巴胺代谢而使纹状体多巴胺增多 MAO B存在脑内 MAO A存在外周 增强L dopa的疗效 COMT抑制剂 多巴胺 L 多巴 3 O 甲基多巴可与L 多巴竞争转运载体而影响L 多巴的吸收和进入脑组织 3 O 甲基多巴 COMT 硝替卡朋 nitecapone 托卡朋 tolcapone 恩他卡朋 entacapone 托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物 恩他卡朋仅抑制外周COMT 硝替卡朋不易通过血脑屏障 只抑制外周的COMT 溴隐亭Bromocriptine 直接激动多巴胺受体 强激动D2 D3 D4 部分激动D1 D5 由于其不良反应较多 仅适合不能耐受L DOPA治疗的PD患者 小剂量 激动结节 漏斗通路D2受体 抑制催乳素和生长激素分泌 治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症 大剂量 激动黑质 纹状体通路D2受体 与L DOPA合用治疗PD 能减少症状波动 利舒脲 lisuride D2类受体激动 D1类受体弱拮抗 激动作用比溴隐亭强1000倍 治疗PD的优点 改善运动功能障碍 减少严重的 开 关反应 和L DOPA引起的运动过多症 培高利特 pergolide 激动D1类和D2类受体 D2类受体激动作用强于利舒脲 D1类受体激动作用较弱 作用时间长 适用于长期应用L DOPA出现疗效减退的病人 可延长 开 的时间 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 非麦角生物碱类新型DA受体激动药 选择性激动D2类受体 特别是D2 D3受体 对D1类受体几乎没有作用 相对溴隐亭和培高利特 患者耐受性好 用药剂量可很快增加 一周以内可达治疗浓度 临床上越来越多地作为PD的早期治疗药物 而不是仅仅作为L DOPA的辅助药物 2020 1 7 33 阿扑吗啡 apomorphine 多巴胺受体激动药 用于治疗PD 改善严重的 开 关反应 长期用药会引起QT间期延长 肾功能损害和精神症状 仅用于其他药物 如多巴胺激动药或COMT抑制药对 开 关反应 无效时 金刚烷胺 Amantadine 可能通过促使患者黑质 纹状体内残存的DA能神经末梢释放DA以及减少神经元的重摄取而起作用 近年来认为与拮抗NMDA受体有关 特点 显效快 持续时间短 数天获最大疗效 6 8周逐渐减弱 对肌肉强直 震颤和运动障碍缓解作用较强 优于抗胆碱药物 不及L DOPA 长期应用可出现两下肢网状青斑 三 中枢抗胆碱药 在L dopa问世前的一个多世纪时期 抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物 目前抗胆碱药已经降为次要地位 但是 抗胆碱药对轻症患者 由于副作用或禁忌症不能耐受L dopa以及L dopa治疗无效的患者仍然非常有效 此外 抗胆碱药与L dopa合用 可使半数以上的患者得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效 苯海索 Benzhexol 安坦artane 通过阻断胆碱受体而减弱黑质 纹状体通路中ACh的作用 抗震颤效果好 也能改善运动障碍和肌肉强直 对僵直及运动迟缓的疗效较差 对外周抗胆碱作用为阿托品的1 3 1 10 不良反应与阿托品相似 但较轻 窄角型青光眼 前列腺肥大者慎用 本品对PD疗效不明显 现已少用 苯扎托品Benzatropine 苄托品 Benztropine 作用近似阿托品 具有抗胆碱作用 还有抗组胺和局部麻醉作用 对大脑皮质运动有抑制作用 用于治疗PD和药物引起的PD症状 外周副反应轻 第二节治疗阿尔茨海默病药 主要病理特征是大脑萎缩 海马和前脑基底部神经元缺失 细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease AD 是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病 至今AD的病因仍未得以阐明 无法研制出特效的治疗药物 因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题 人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足 因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象 主要治疗药物 一 胆碱酯酶 AChE 抑制剂二 M受体激动药三 NMDA受体非竞争性拮抗药四 神经细胞生长因子增强药五 代谢激活药 一 AChE抑制剂 他克林Tacrine可逆性中枢乙酰胆碱酯酶 AChE 抑制剂 是目前治疗AD最有效的药物 高度脂溶性 极易透过血脑屏障 Tacrine既可抑制血浆中的AChE 又可抑制组织的AChE 还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体 且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍 此外 还可促进乙酰胆碱 ACh 的释放 该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制 作用及作用特点 作用机制研究 目前认为tacrine促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用 临床研究发现 AD患者用tacrine治疗后 脑脊液中高香草酸 HVA 5 羟基吲哚乙酸 5 HIAA 及生长抑素的浓度升高 推测tacrine部分或间接地通过多巴胺能 5 HT能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用 因此 tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果 主要不良反应 肝毒性尤其是引起转氨酶ALT水平升高 多数患者于停药3周内可恢复 某些病例随剂量减少 ALT也可恢复正常 其他尿频 流涎 多汗 眩晕和皮疹等 多奈哌齐 Donepezil 第二代中枢AChE可逆性抑制剂 增加脑内Ach含量 加强脑细胞功能 与他克林相比 对中枢AChE有更高的选择性和专属性 对丁酰胆碱酯酶无作用 半衰期较长 约70小时 每天服用1次 肝毒性及外周抗胆碱副作用较他克林轻 利凡斯的明 rivastigmine 卡巴拉汀 第二代AChE抑制药 选择性抑制大鼠大脑皮层和海马中的AChE活性 对纹状体 脑桥以及心脏的AChE活性抑制很小 可改善AD患者胆碱能神经介导的认知功能障碍 提高认知能力 如记忆力 注意力和方位感 具有安全 耐受性好 不良反应轻等优点 无外周活性 尤其适用于伴有心脏 肝脏以及肾脏等疾病的AD患者 加兰他敏Galantamine 第二代AChE抑制药 对神经元中的AChE有高度选择性 抑制神经元中AChE的能力比抑制血液中丁酰胆碱酯酶的能力强50倍 是AChE竞争性抑制药 主要用于治疗轻 中度AD 临床有效率为60 左右 其疗效与tacrine相似 但没有肝毒性 目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物 石杉碱甲 HuperzineA 哈伯因 是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱 强效可逆性胆碱酯酶抑制剂 具有显著改善记忆和认知功能的作用 药理与临床研究均表明 明显优于国外同类治疗药物 可用于各型AD的治疗 美曲膦酯 metrifonate 敌百虫 第一个AChE抑制药 原用作杀虫剂 20世纪80年代试用于治疗AD 目前用于AD治疗的惟一以无活性前药形式存在的AChE抑制药 服用数小时后转化为活性的代谢产物而发挥持久的疗效 还能显著提高大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素浓度 易化记忆过程 能同时改善AD患者的行为和认知功能 主要用于轻 中度AD Exelon rivastigminetartrate 新型AChE抑制剂 选择性抑制大脑皮质和海马中的AChE 对纹状体 脑桥 髓质以及心脏中的AChE活性抑制效应很弱 具有安全 耐受性好 几无毒性等优点 且无外周活性 对伴有心脏 肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效 改善认知能力的效果显著 如记忆力 注意力和方位感的改善 本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AChE抑制剂 二 M受体激动药 呫诺美林Xanomeline目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一 对M2 M3 M4 M5受体作用很弱 皮质和纹状体的摄取率较高 服药后 AD患者的认知功能和动作行为有明显改善 因胃肠不适以及心血管方面的不良反应 部分患者中断治疗 拟改经皮给药 三 NMDA受体非竞争性拮抗药 美金刚 memantine 美金刚胺 使用依赖性的NMDA受体非竞争性拮抗药 与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合 当谷氨酸以病理量释放时 美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用 当谷氨酸释放过少时 美金刚可改善记忆过程所需谷氨酸的传递 第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性拮抗药 与AChE抑制药同时使用效果更好 RU35926Milameline 本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂 与其他毒蕈碱受体激动剂相比 本品对M1和M2受体亲和力几乎相同 且只对毒蕈碱受体有亲和力 临床剂量不引起外周胆碱能不良反应 能提高认知能力和中枢胆碱活性 患者口服本品 2mg 后 分布广泛 主要从尿排泄 不良反应有出汗 流涎 恶心 腹泻 低血压 头痛以及尿频 神经细胞生长因子增强药 AIT082 neotrofin AIT082主要用于治疗轻 中度老年性痴呆 它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能 本品能刺激轴突生长 改善神经营养素的合成 改善记忆能力 口服效果好 能快速透过血脑屏障 口服剂量范围大 单独一次高剂量给药能持续7天有效 且未发现明显不良反应 丙戊茶碱Propentofylline Propentofylline是血管和神经保护药 III期临床试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性 能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶 磷酸二酯酶 对神经起保护作用 从而改善和延缓AD患者的进程 临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用 且有长期的神经保护作用 常见不良反应有头痛 恶心 腹泻 但持续时间短 代谢激活药 吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物 大量的研究证据表明 piracetam可直接作用于大脑皮质 具有激活 保护和修复神经细胞的作用 促进学习能力 推迟缺氧性记忆障碍的形成 提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备 改善大脑功能 临床报告该品能显著改善轻 中度AD患者的认知能力 但对重度患者无效 也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍 对于衰老 脑血管意外 一氧化氮中毒等原因所致的记忆 思维障碍 脑卒中 偏瘫等均有一定的疗效 选择性和优点 本品对中枢作用选择性高 仅限于脑功能的改善 优点是精神兴奋作用弱 无精神药物的副作用 久用无依赖性 口服后可分布到全身大部分组织器官 口服后30 40min达到最大血药浓度 蛋白结合率30 左右 t1 2为4 6h易透过血脑屏障 直接经肾清除 在26 30h内给药量的90 98 以原形由尿排出 吡硫醇Pyritinol