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第一章 药物与药学专业知识1、药物：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、治疗和诊断疾病的物质。2、药品的分类：中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂（通过化学合成方法得到的小分子的有机或无机药物。这些药物具有确定的化学结构和明确的药物作用和机制） 抗生素 生化药品（细胞因子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗、寡核苷酸药）放射性药物品 血清 疫苗 血液制品 诊断药品3、剂型：充分发挥药效、减少毒副作用、便于运输、使用与保存。这种适用于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。4、制剂：原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种。5、方剂：凡按医师处方，专门为某一病人调制的并确切指明具体用法、用量的药剂。固体剂型（散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂） 直观、明确，对 半固体 （软膏剂、糊剂） 药物制剂的设计、生 按形态学分类 液体剂型（溶液剂、芳香水剂、注射剂、合剂、醑剂） 产、储存有指导意义 气体剂型（气雾剂、部分吸入剂） 溶液剂 糖浆剂 口给药虽然简单方便，但药物容易受胃 经胃肠道给药 颗粒剂 酸破坏或肝脏代谢，生物利用度对胃 胶囊剂 肠道有刺激性 散剂、丸剂、片剂按给药途径 注射给药 口腔给药 肺部给药 紧密联系临床，但同一种剂型由于非经胃肠道给药 眼部给药 给药途径的不同而出现不同类别鼻腔给药 如喷雾剂，可以通过口腔或鼻腔直肠、阴道、尿道给药 溶液剂 糖浆剂6、剂型的分类 真溶液类 甘油剂 溶液型注射剂 溶胶剂 胶体溶液类 胶浆剂 口服乳剂 乳剂类 静脉乳剂 乳膏剂 混悬型洗剂按分散体系 混悬液类 口服混悬剂 部分软膏剂 气雾剂按制法分类 气体分散类 喷雾剂 散剂按作用时间分类 固体份散类 丸剂 胶囊剂 片剂 微米级（微囊、微球、脂质体） 微粒类 纳米级（纳米囊、纳米粒、纳米脂质体）7、 药物剂型必须与给药途径相适应可改变药物的作用性质（硫酸镁口服泻下，滴注镇静解痉）可调节药物的作用速度（注射剂、吸入剂急救，丸剂、控缓释剂、植入剂长效） 可降低（消除）药物的不良反应（氨茶碱口服哮喘但心率，制成栓剂可消除）8、药物剂型的重要性 可产生靶向作用（静脉注射用脂质体具有微粒结构，被巨噬细胞吞噬，聚集肝脾，靶向） 可调高药物的稳定性（同种药，固体稳定性液体，易降解的药物可制成固体制剂） 可影响疗效（制备工艺、药物晶型、药物粒子大小影响药物释放，影响治疗效果） 9、药用辅料：生产药品和配处方时所用的赋形剂和附加剂，是除了活性成分以外，包含在药物制剂中的在安全性方面已进行了合理评估的物质。为解决制剂成型性、有效性、稳定性及安全性而加入处方中的除主药之外的一切药用物料的统称。 液体制剂中加入的溶剂 赋形：将药物制成符合临床用药需要的制剂形态 片剂中加入的稀释剂、黏合剂 制备过程顺利固体制剂中加入润滑剂改善药物粉体性质 提高药物稳定性抗氧剂 提高药物疗效胰酶制成肠溶片，免于被胃酸破坏10、药用辅料的作用胰酶肠溶片助脂肪消化，注射液可用于治疗胸腔积液调节药物作用 选用不同辅料，可使制剂具有速释性、缓释性、靶向性、生物降解性 降低药物毒副作用芸香草油肠溶滴丸以硬质酸钠和虫蜡基质制成，掩盖臭味，避免刺激 增加病人用药的顺应性 天然 按来源来分 半合成 全合成 溶剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、助悬剂、乳化剂11、药用辅料分类 按作用与用途来分 润湿剂、发泡剂、消泡剂、填充剂、吸收剂、稀释剂、黏合剂、抗氧剂pH调节剂、崩解剂、助流剂、螯合剂 口服用、注射用、粘膜用 按给药途径来分 经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸入给药用 眼部给药用12、药用辅料的应用原则：满足制剂成型、有效、稳定、安全、方便要求的最低用量（用量恰到好处） 无不良影响（1）不降低药物疗效；2）不产生毒副作用；3）不干扰制剂质量监控） 符合药用要求，注射用符合注射用质量要求通过安全性评估，对人体无毒害 化学性质稳定13、药用辅料的一般质量要求 不与主要及其他辅料发生作用 不影响制剂质量检验 安全性及影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求。 根据不同生产工艺及用途，辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求14、药物的稳定性：指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。通过稳定性试验，考察药物不同环境条件（温度、湿度、光线）下制剂特性随时间变化的规律，以认识制剂的稳定趋势，为制剂生产、包装、储存、运输条件的确定和有效期的简历提供科学依据。 水解、氧化、还原、逛街、异构化、聚合、脱羧化学不稳定性 药物含量（效价）、色泽产生变化 药物互相作用产生的化学反应 混悬剂颗粒结块、结晶生长 乳剂分层、破裂 不仅使制剂质量，还可以引起化学和生物学变化物理不稳定性 胶体制剂老化 片剂崩解度、溶出速度改变 内在因素：某些活性酶作用成分酶解生物不稳定性 外部因素：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解疗效，产生毒副作用，剂量不准，不能用硝酸毛果芸香碱法华林钠 碱性条件盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、氢溴酸马托品、硫酸阿托品 氧化有色物质， 对氨基甲苯酸 稳定pH=3.5 酯类（内酯）普鲁卡因 脱羧苯胺（有毒） 二乙胺基乙醇 水解 酸 -内酰胺环易失效， 酰胺类（内酰胺） 青霉素类、头孢类、氯霉素类、 氨苄青霉素只宜制成 胺 巴比妥类、利多卡因、VB、地西泮 注射用无菌粉末，乳酸钠注射液对其水解催化显著。 碱性溶液中 易水解 临近酰胺基有较大基团，空间效应，不易水解 酚类肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 烯醇类VC 不仅效价损失15、化学降解途径 氧化 芳胺类磺胺嘧啶钠 可能产生颜色或沉淀吡唑酮类氨基比林、安乃近噻嗪类盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 光学异构 异构化 几何异构 聚合 光 脱羧对氨基水杨酸钠 热 生成氨基酚，可以进一步氧化变色。 水分 pH的影响酯类、酰胺类药物常受H/OH催化水解pHm(最稳定的pH) 磷酸盐 广义(一般)酸碱催化的影响缓冲剂 枸橼酸盐 c，催化速度 处方因素 硼酸盐 溶剂的影响选用介电常数低的溶剂如丙二醇（60%） 离子强度加无机盐(电解质调等渗，抗氧化剂，缓冲剂) 表面活性剂易水解药物，稳定性本作卡因十二烷基硫酸钠16、影响药物制剂稳定性因素 处方中基质或赋形剂 T每10，v24倍。 光硝普钠5%GS0.05%硝普钠溶液静脉滴注，光照10min，氧化非处方因素 O2引起氧化变质重要因素由水带入 容器空间残留 金属离子明显催化自氧化反应微量Cu使VC氧化1万倍 湿度和水分AS、青霉素G钠、氨苄、对氨基水杨酸、硫酸亚铁 包装材料设计要考虑环境因素也要考虑与成分相互作用 对热不稳定药物灭菌高T短t，迅速冷却 控制温度制定合理的工艺条件 抗生素对热特别敏感 生物制品 无菌操作冷冻干燥 液体药物pHm，适当酸/碱/缓冲剂调节pH至pHm 调节PH水解影响较大 (半)固体药物对pH敏感的药物，选赋形剂或基质应注意 乙醇 改变溶剂在水中很不稳定的，可采用 丙二醇 等极性溶剂，或在水中加非水溶剂 甘油 干法制粒 控制水分及湿度 代替湿法制粒流化喷雾制粒 遮光光敏感药物，黑色纸衬垫、棕色瓶包装 蒸馏水煮沸5min，可完全出去溶解O2，应立即使用或储存密闭容器中 驱逐O2 溶液中冲入CO2/N2置换O2，但充入充分与否，对成品的色泽影响很大 焦亚硫酸钠 弱酸性溶液 亚硫酸氢钠使肾上/氯霉素失活17、药物制剂稳定化方法 亚硫酸钠使盐酸硫胺分解失效 偏碱性 硫代硫酸钠 水溶性 氨基酸类无毒性，注射剂抗氧剂合适 硫脲、VC、半胱氨酸等 加抗氧剂/金属离子络合剂 抗氧剂 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 油溶性 2,6-二叔丁基对甲酚（BHT） VE 选用纯度较高的原辅料金属离子络合剂 操作过程中避免使用金属器具 依他酸二钠(0.005%0.05%)加入金属离子络合剂 枸橼酸(+抗氧剂何用效果更佳)酒石酸 片剂胶囊剂 制成固体制剂凡在水溶液中不稳定的 颗粒剂 无菌粉针剂 改进剂型/生产技术 制成微囊或包合物 膜剂 直接压片或包衣稳定化的其他方法 结构改造制成盐类、酯类、酰胺类或高熔点衍生物制备稳定衍生物 制成前体药物加入干燥剂及改善包装3%SiO2提高阿司匹林稳定性 条件：在高温、高湿、强光的剧烈条件下 考察影响药物稳定性的因素及 影响因素试验 目的 可能降解途径与降解产物（强化实验） 筛选工艺、包装材料选择、确定贮存条件 为加速试验、长期试验应采用的温度、湿度等条件提供依据 方法：样品置开口容器(称量瓶/培养皿)，摊成薄层，规定t内取样，含量与t0比 条件：在超常条件下进行试验 以预测药品在常温条件下的质量稳定情况 目的 18、药物稳定性试验方法 加速试验 需要通过改进处方、生产工艺或包装条件提高药品稳定性 理论：化学动力学理论，认为制剂成分与该成分分解v有关 条件：接近实际储存条件 目的：确定样品的有效期 长期试验 方法：每隔一定时间，按规定的考察项目，观察测试样品的外观和内在质量 缺点：耗时长，不能及时掌握制剂变化的速度和规律，不利于开发产品 优点：符合实际、结果可靠，简单易行 复方阿司匹林片 利用协同作用，疗效 复方降压片 阿莫西林卡拉维酸 提高疗效，延缓或减少耐药性 19、药物制剂配伍目的 磺胺药甲氧苄氨嘧啶 利用拮抗作用，克服不良反应吗啡阿托品消除吗啡对抑制中枢及、奋胆道、输卵管、支气管 预防及治疗合并症及多种疾病 定义：药品生产或临床用药过程中，将两种及以上药物混合在一起或联用出现的物理、化学和药理变化 溶解度改变氯霉素注射液(含乙醇、甘油)加入5%GS析出氯霉素 中药浸膏、颗粒等含结晶水的药物配伍时，易吸湿潮解物理学变化 稀释、潮解、液化、结块 形成低共熔混合物配伍，可发生液化 (可能恢复) 散剂、颗粒剂由于药物吸湿后又逐渐干燥会引起结块 粒径或分散状态的改变乳剂、混悬剂中分散相的粒径变粗、聚结/凝聚分层/析出 盐酸氯丙嗪(酸)异戊巴比妥钠(碱)发生沉淀反应 pH改变 20%磺胺嘧啶注射液(碱)与10%GS(酸)混合，磺胺嘧啶析出20、药物配伍变化 水解苯巴比妥钠水溶液，硫酸锌滴眼液 浑浊/沉淀 生物碱盐溶液鞣酸、碘、碘化钾、乌洛托品相遇会产生 复分解产生沉淀 硫酸镁可溶性钙盐、碳酸氢钠或碱性较强 硝酸银氯化物 VC烟酰胺 变色 多巴胺注射液碳酸氢钠注射液粉红、紫色 氨茶碱/异烟肼+乳糖黄色 碳酸盐、碳酸氢钠+酸类中和产生CO2分类 化学学变化 溴化铵、氯化铵、乌洛托品+强碱性药物 产气 溴化铵+利尿剂 氨气 乌洛托品酸类甲醛 氯化钾+S发生爆炸 高锰酸钾+甘油 强氧化剂+蔗糖/GS 有毒物质含朱砂的中药制剂+还原性药物KBr、NaBr、KI、NaI、FeSO3 VB12VCVB12效价明显分解破坏 乳酸环丙沙星甲硝唑甲硝唑c 红霉素乳糖酸盐GSNaCl注射液配合红霉素乳糖酸盐效价 协同作用：两种以上药物合并使用后，药物作用增强，分为相加作用和增强作用 药理学变化 拮抗作用：两种以上药物合并使用后，使作用减弱或消失 增加毒副作用：药物配伍后，增加毒性或副作用 磺胺类甲氧苄氨嘧啶疗效显著 异烟肼麻黄碱/阿托品副作用 如 氨茶碱氢化可的松GS溶液中不能加入卡那霉素、新生霉素 可溶性磺胺药 华法林血液：成分复杂，与药物的注射液混合后可能会引起溶血、血细胞凝集，且不易观察配伍禁忌 甘露醇：20%的甘露醇注射液为过饱和溶液，若加入KCl、NaCl等溶液，引起甘露醇析出 静脉注射用脂肪乳剂：加入其它药物配伍应慎重，可能引起粒子粒径，或产生破乳。 溶剂组成改变：地西泮注射液与5%GS、0.9%NS或0.167mol/L乳酸钠注射液析出 新生霉素+%GS pH改变 诺氟沙星+氨苄西林 产生沉淀 磺胺嘧啶钠、谷氨酸钠（钾）、氨茶碱等碱性药物+肾上变色 缓冲剂：5%硫喷妥钠+10mlNS或500ml林格液不发生变化，但加入含乳酸盐的GS会 离子作用：有些离子能加速药物水解反应，如乳酸根离子会加速氨苄西林和青霉素G水解 直接反应：四环素+含钙盐中或碱性产生不溶螯合物。+Fe2+红 +Al3+黄色 +Mg2+绿色主要原因 盐析作用：两性霉素B注射液只能加入5%GS静脉滴注。如果在大量电解质的输液中则能配合量：配合量的多少会影响药物c，而药物在一定c下出现或讲解c增加。混合顺序：1g氨茶碱+300mg烟酸，现将氨茶碱用输液稀释至100ml，再慢慢加入烟酸可澄明反应时间：磺胺嘧啶钠溶液与GS混合后，约在2h左右产生，必须在规定时间内输完21、注射液的配伍O2与CO2的影响：喷妥英纳、硫喷妥钠注射液因吸收CO2导致pH，可能析出安瓿充惰性光敏感性：两性霉素B、磺胺嘧啶钠、VB2、四环素、雌激素等对光敏感应避光 成分纯度：NaCl原料若有微量钙盐，当与2.5%枸橼酸钠输液配伍时枸橼酸钙悬浮微粒首先应根据理化、药理、制剂、附加剂、临床用药对象、剂量、浓度、配伍变化判断禁忌预防 可见的配伍变化：浑浊、沉淀、结晶、变色、产气 测定变化点的pH：注射液变化点pH作为预测配伍变化的参考 再根据实验研究确证 稳定性试验若在规定的t内（6h或24h）药物效价和含量10%，可 紫外光谱、薄层、GC、HPLC分析是否产生物理化学变化，鉴定 药理学和药效学实验及药物动力学参数的测定 了解用药意图处理原则 发挥制剂应有的疗效 保障用药安全 改变储存条件 改变调配次序处理方法 改变溶剂或添加助溶剂用于预防或延缓溶剂析出或分层 调整溶液pH影响很多微溶性药物的稳定性 改变有效成分或改变制剂 含义：选用适当的材料或容器、利用包装技术对药物制剂的半成品或成品进行分（灌）、封、装、贴标签等操作，为药品提供质量保护、鉴定商标与说明的一种加工过程 内包装：直接与药品接触的包装，如安瓿、注射剂瓶、铝箔等。能保证药品在生产、运输、储分类 存及使用过程中的质量并便于医疗使用 外包装：内包装以外的包装，分为中包装和大包装。 阻隔作用 保护作用 缓冲作用 标签作用 方便应用 便于取用和分剂量22、药品的包装 商品宣传 与储存 I类:直接接触药品且直接使用的材料/容器(塑料输液瓶或袋、固液体药用塑料瓶