非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则.doc

培养基模拟灌装试验 视频 无菌操作培训Management Reviews 管理体系Annual Product Review 年度产品质量回顾Validation and Qualification Strategy System验证实施体系 Deviations & Failure Investigations偏差及失败调查Complaints & AE Review 投拆及不良反应回顾Nonconformance & CAPA 不符合事件及纠偏预防 Change Control变更控制Training & Qualification Competency Matrix培训与资质Stability稳定性考察Cleaning & Sanitation 清洁与消毒Rework procedure返工程序Retained Samples留样Facilities (HVAC, Environment, Water) 公用设施Calibration & Maintenance procedures校验与预防维修Rodent & Pest Control虫鼠控制Line Clearance procedures清场程序Handling of Nonconforming product 不合格品处理Products identification & Control including for nonconforming products 标识Quality Audits 质量审计Acceptance & control of Labeling & Packaging标签与包装Mix-up Prevention防混淆原文为冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下：红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。（厂房设施设备系统应在验证过的参数范围内运行，主要是关键设备设施系统的关键控制参数和工艺技术指标必须保证在持续的验证过的状态，通过变更、变差、预维护、故障维修、校准等活动，保持这种验证的状态）2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。（每一设备设施系统的维护SOP、维护指令、年度（月度）预防性维护计划（报告）、操作人员日常检查程序、故障报修维修程序、定期巡检程序）2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。（关键设备的关键部件需要评估，同等替换不做变更控制，不同等替换需做变更控制，改造及重大维修（如需要大的拆解）需再确认，停产一定时间以设备系统无任何保护措施完全停止运行超过1个月以上或自行制定周期）2.2HVAC系统2.2.1洁净区的设计应在2013年12月31前符合药品生产质量管理规范（2010年修订）中相应洁净度的要求。应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保证系统符合规定的要求。（HVAC的验证中动态监测要模拟实际生产运行状态，按照规定的设备开启、最大的人员数量、带物料模拟生产，以验证人员、设备、物料对洁净环境的影响，以保证HVAC系统符合规定的要求）2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表面、室内的表面和人员。（生产状态包括无菌准备阶段都必须每班全程监控微生物，当然包括温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌，采样时间应规定最长时间和最短时间，最好是在线实时监控，应有监测程序和操作SOP）2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/半年空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（即气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班全程备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法必须经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培养基表面应与采样点接触时间（按说明书进行操作或不少于10s），施加压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。还需要风量测试，每年与高效检漏同时2.2.4应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。（在线监控，超限报警）2.2.5生产时,洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设送风机组故障的报警系统。（注意：是生产时，保持连续运行，维持洁净级别，空调机组自动控制，送风静压高低报警、风机故障报警，报警完善，非生产状态另议）生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。一定时间的停机（如停机24小时以上）再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。（注意：要做生产过程停机时间验证，以应对突然的故障停机对产品质量的影响，非生产状态24小时以内的停机（一般可以规定12小时，但要验证），不做任何测试，直接自净即可生产，24小时或规定时间以上、72小时以下，不做清洁与灭菌，只进行必要的测试以确认自净后环境仍能达到规定的洁净级别要求，72小时以上的停机，需做清洁、灭菌,前提是以上均需验证结论的支持）2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。（每月质量月报中体现趋势分析,年度回顾中也要有趋势分析）。2.3水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。（除了常规的验证取样检测外，要模拟生产时的用水时段和用水量，进行最大用水量测试，确认哪几个点可以同时使用，哪几个点不能同时使用，目的是以保证系统不形成负压，空气不对系统产生污染，回水流速要有监控，非用水状态不得低于1.2，有的规定1.0，有的规定1.5，这个行业内争议比较大）。2.3.2连续生产时，注射用水系统应70保温循环使用，循环水泵不得停止工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。（连续生产时，停产状态除外，70保温循环使用,一般控制在75-80，最好不要超过85，温度越高，管道的钝化层损坏越快，系统中的红锈也越厉害，生产时循环泵不得停止工作，回水流速应有在线监测并记录，非生产状态，循环泵一般也要保持运行，故障停机时，需要做一个停机的验证，验证多长时间内可以不作处理继续开机使用，多长时间水质就没有保证了，需要排空，做清洁、消毒、检测合格再投运，长时间停机时，可以氮气保护系统，再开机时直接制水即可）2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。（最好TOC也在线监控）总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少2次/周；其它各使用点轮流取样，每个使用点的关键项目（如微生物限度、细菌内毒素）检验至少1次/2周。2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。（每月质量月报中体现趋势分析,年度回顾中也要有趋势分析）。2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。（制定维护SOP、维护指令、按照预防性维护计划进行维护，并有记录，定期更换呼吸器、过滤器，更换前后都应该进行完整性测试，呼吸器一般每年换一次，无菌终端过滤器定期更换并做完整性测试，周期自己可以根据实际情况制定，但是一般不加终端过滤器较好，否则不用水时过滤器及支管道没有保护，无法保证微生物的合格，如果不要终端过滤器，使用点的靠近主循环管道的第一个阀门关闭，支管可以用纯蒸汽长期保护）。2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。（一般日常消毒采用121过热水消毒，过热水消毒注意安全防护，每年进行碱洗酸洗钝化）。2.4纯蒸汽2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质量标准进行检验，内控质量至少应包括细菌内毒素。（制定取样计划，按照计划取样监测）2.5过滤系统（此处指的是药液的无菌过滤）2.5.1过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。（过滤系统应做过滤系统除菌性能验证，除菌效果的验证比较复杂，在GMP上也没有强制要求，所以取得供应商的相关除菌效果测试报告也可。除菌过滤器使用后应立即采用适当的方法做完整性测试，适当的方法各自理解，我们是买了2台密理博的完整性测试仪，每一批在线做完整性测试、在线做SIP，每一批更换掉。)2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。（众所周知，除菌过滤的风险是最大的，所以能够进行最终灭菌的产品，不得以除菌过滤代替最终灭菌工艺，除菌过滤一般安装0.22+0.1两只过滤器把药液过滤到无菌储罐中，这样的话，第二只过滤器只用一次，第一只可以使用多次，多少次要经过多次完整性测试的通过次数验证，还有一个方法，用0.22+0.22,每批淘汰第一个过滤器，增加第二个过滤器，这也要建立在完整性测试合格的基础上）2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。（过滤系统验证，主要是验证一定量的药液在一定条件下的过滤时间与过滤器两端的压力差，这是主要参数，如果确定了这些参数，以后发生了异常，过滤时间和压差变化，就是偏差事件）不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。2.6灭菌设备2.6.1所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。（传感器应该校准，排水口一般是温度的冷点，所以应全过程记录这个点的温度）2.6.2灭菌柜的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少1次/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操作的湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。（灭菌柜的温度分布建议每年做一次，干热灭菌柜的的高效过滤器建议半年检漏一次，灭菌情况再确认，各种不同的装载方式，每年选择一种常用的装载方式做即可，几种不同的装载方式可以每年轮流做测试，干湿热灭菌柜的呼吸器完整性测试我们是每月在线完整性测试，每三月淘汰更换。灭菌柜的保压、保真空测试，是每天都要做的一个固定程序，每年的泄漏率检测，还不知道怎么做）（灭菌柜的装载方式，必须有利于湿热气体的溢出，所以包与包之间要留有一定的空隙）隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再确认和悬浮粒子数监测，至少1次/年.（温度、风速、压差、悬浮粒子都有在线监测，高效检漏按道理说应该比洁净区频次高才对，BA级区规定半年做一次高效完整性测试，个人认为隧道烘箱的高效检漏频次不应低于房间的高效检漏频次）委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。2.6.3实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。（这条无需多说,该按照偏差处理就按照偏差处理）2.7冻干设备2.7.1冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少1次/年。在以下情况下应进行泄漏测试：真空状态恶化时；泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；根据历史记录和经验设定的确认频率已不满足实际情况的需要时；冻干机经检修后；在干燥程序运行中，冻干机出现故障。2.7.2采用CIP进行在线清洗或消毒的，应定期对计算机控制系统进行确认，以达到设定的要求。非CIP冻干机，每批生产冻干机清洁后的终淋水应进行检测，检测项目至少包括可见异物、TOC。对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指示剂挑战试验。如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。宜在蒸汽灭菌后，检查来自冻干设备自身潜在的污染和泄漏，包括液压液体蒸汽、泵的油类蒸汽以及搁板的热传送液体、冷凝器冷冻剂的泄漏。2.7.3采用人工方式进行清洗或消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗和消毒操作的一致性。其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果1，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。（冻干设备每年再验证，保压、保真空测试应该每次使用前有自动程序,CIP、SIP需作验证和再验证）2.8与药品（含内包材，下同）直接接触的气体2.8.1应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。并应定期进行日常监测，如压缩空气至少检查微生物、悬浮粒子、油份、水份等。（这些气体都应该做无菌过滤后使用,日常监测要有取样计划、检测周期、取样方法、可接受标准等等）2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。（周期可以自己定，我们是每2批做完整性测试，每2批做SIP，每24批更换，不一定合理，仅供参考）2.8.3与药品直接接触的的氮气不得为普通工业级，其检验项目至少应包括微生物（无菌）、微粒、纯度等。(准备欧盟认证的注意了：欧洲药典有药用氮气质量标准，国内认证的，可以参照执行）3.生产管理3.1人员操作3.1.1无菌操作区的人员应严格控制（不得超过验证时的人数），并按经验证规程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位接触产品、无菌包装材料、关键表面及无菌密封件。（人数控制必须有良好的控制流程，进出登记，检查登记的人数以确认是否可以进去，或者干脆上一套人员进出自动检测系统，依靠摄像头判断人是进去还是出来，数量统计）3.1.2无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进行消毒。（必须慢动作，B级区有摄像系统，所有操作的摄像资料纳入批生产记录，手消毒、口罩消毒规定频次）3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣不得重复使用。（说的有点拗口，每次进出，肯定要更衣，包括无菌内衣、外衣，只是说无菌外衣必须用新的，不能重复使用，如果人员进、出分开2个通道，那么无菌内、外衣都不能重复使用了）3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应避免操作人员进、出灌装间。（主要是控制开关门，灌装线的压差平衡很容易被开关门打破，所以必须控制生产过程开关门）3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。(适宜的方法除热源，大家可以想一想了，湿热灭菌是不行的，用大量无热源的注射用水冲洗可以，干热灭菌可以,大家讨论一下干热灭菌的必要性）3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。（塑料橡胶制品才考虑湿热灭菌，而且要经过验证，所以干热是首选灭菌方式,至少目前法规是这样说的）3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。（干热，还是干热，推荐，不是强制，你们去风险评估好了)3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。（CIP、SIP是大势所趋，目测是否干净、棉签擦拭做残留、碟法做表面微生物、淋洗水检测澄明度与内毒素,大概就这些，可接受标准参阅清洁验证指南，自己制定）3.2.2应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法（特别是操作人员安装时的姿势、动作幅度及频率等要求）、安装顺序等，避免在储存、安装过程中被污染。（注意：准备阶段、装配阶段，就要开始做环境监测了，这属于一批生产的开始）3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法进行验证，特别是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。（最好使用免清洗胶塞，避免不必要的麻烦，实在不想用，那只好洗了,但是清洗、硅化工艺确实比较不好操作）3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。(过程参数有在线控制和记录，定期抽检洗瓶、灭菌样品）灭菌后的瓶子宜在4小时内使用。3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合适的控制微生物方法及规程。(轧盖间的设置，可以是C+A，可能会有一定的不方便，比如人员更衣、现场管控，自己解决吧）3.4厂房和环境清洁消毒3.4.1生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容器进行清洁、消毒（或灭菌），清洁方法、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。(立即的意思，我们一般都做不到立即，也是要验证最大间隔时间，间隔时间越长越难以清洗）3.4.2通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。（一般情况消毒剂多于一种，交替使用，但是有些灭菌方法，可以是只用一种）3.4.3采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。洁净区进行设备维修时，洁净度或无菌状态可能遭到破坏，应对该区域进行必要清洁、消毒或灭菌，方可重新生产。(甲醛熏蒸的残留确实不好解决，高浓度双氧水、过氧乙酸的干雾灭菌效果很好啊，只是残留怎么检测，我还真不知道,目前都是用检测试纸）3.5无菌生产工艺验证3.5.1冻干粉针剂的生产，应定期验证无菌生产工艺的可靠性，不少于2次/年，无菌生产工艺验证应包括培养基模拟灌装试验。3.5.2每次无菌生产工艺验证应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件应详细记录在执行报告或记录中。质量管理部门审核对此应进行审核，并出具意见。定期监测日常生产记录中可能出现的新异常情况，并将这些情况编入新修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。(设计再验证的干预情况列表，逐一测试）3.5.3无菌生产工艺首次验证，应进行连续三次成功的试验。无菌生产工艺系统任何变更，都必须进行评估，确定是否影响到已验证的无菌可靠性。导致无菌生产工艺更改或设备重新定位等，经过评估，如果可能影响到气流方向或导致产品（/组分）的暴露/接触情况改变的，必须重新进行三次连续的无菌工艺验证。例如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间隔时间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。3.5.4模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下（不限于此）：生产操作结束后，人员达到最劳累的程度，易产生污染的风险；设计正常操作的干预、异常情况，例如：维修，设备调节，暂停生产；产品溢出的清除；模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作；无菌装配（在生产开始前及中间过程）；操作人员达到最高负荷，活动量增大；班次的更换，人员进、出及更衣等；过滤器使用次数的极限；物料和各组分的有效期等。（本人认为要增加突然断电的应急措施、突然没有了某种公用介质的应