实验二与实验七 混悬剂与软膏剂.doc

实验二 混悬剂的制备和质量评价 一、目的和要求1掌握混悬剂的处方设计 2掌握混悬剂的一般制备方法 3熟悉混悬剂的质量评定方法 4了解文献资料查阅的一般过程 二基本概念和实验原理概念：混悬液为不溶性固体药物微粒分散在液体分散媒中形成的非均相体系，可供口服、局部外用和注射。优良的混悬剂应符合一定的质量要求（1）外观粒子应细腻，分散均匀、不结块。（2）粒子的沉降速度慢，沉降容积比F(V/V0)愈大，混悬剂愈稳定。（3）颗粒沉降后，经振摇易再分散，以保证均匀，分剂量准确。混悬剂的稳定性：混悬剂的不稳定性最主要的是微粒的沉降，其沉降速度遵循stokes定律，即：V = 2 r2(r1- r2)g / 9h v为沉降速度，cm/s；r为分散相粒子半径，cm；r1和r2分别为分散介质密度及粒子密度，g/cm3；为分散介质的黏度，泊或Pas；g为重力加度速，cm/s2。从上式可以看出，制备沉降缓慢的混悬液，首先应考虑减少微粒半径（r），再减少微粒与液体介质密度差(r1- r2)或增加介质的粘度（）。因此，在实际制备混悬型液体制剂时，首先应将药物研细至适合要求，同时处方设计添加各种稳定剂。 减少粒子半径可采用粉碎、加液研磨、微晶结晶等方法。 混悬剂的稳定剂一般分为三类：（1）助悬剂；（2）润湿剂；（3）絮凝剂与反絮凝剂。助悬剂的作用主要是增加液体分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度，同时增加微粒的亲水性，有的助悬剂还有触变性，即混悬剂静置时形成凝胶微粒沉降，振摇后即可流动，方便混悬剂的取用。润湿剂的作用主要是降低药物微粒与液体分散介质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使其易被湿润与分散。絮凝剂的主要作用是适当降低混悬微粒的电位，使微粒发生凝聚，形成疏松的聚集体，这种聚集体一经振摇又可重新分散。反絮凝剂的主要作用是升高混悬剂微粒的电位，减少微粒的聚结，使沉降体积变小，混悬液流动性增加，易于倾倒和分布。混悬剂的配制方法有分散法（如研磨粉碎）和凝聚法（如化学反应和微粒结晶）。分散法是混悬剂制备的常用方法。一般配制原则为：固体药物 粉碎 润湿 分散 助悬、絮凝 质量检查 分装。其中，分散是关键。采用高分子助悬剂作稳定剂，应先将这些高分子物质配制成一定浓度的胶浆使用配制注意事项：（1）粉碎药物或加液研磨 先干研至一定程度，再加液研磨。亲水性药物加入蒸馏水或亲水胶体，疏水性药物可加入亲水性胶体或表面活性剂。加入定量是关键，通常取药物1份加液体0.4-0.6份研磨，同时加入适量润湿剂，能产生很好的分散效果。（2）改变溶媒或浓度 溶剂改变的速度愈剧烈，析出的沉淀愈细，所以常以含醇制剂为原料时应用。多将酊剂等含醇制剂以细流状加到水中，并不断搅拌，防止析出大块沉淀。（3）采用高分子助悬剂作稳定剂，应先将这些高分子物质配制成一定浓度的胶浆使用。（4）处方中如有盐类，宜先制成稀溶液加入，防止发生脱水作用。稳定性评价方法：混悬剂的稳定性直接决定其质量好坏，因此需对稳定性进行研究，所用的方法有：1微粒大小的测定：微粒大小直接影响其稳定性；2沉降速度的测定：反映助悬剂、絮凝剂的稳定效果；3沉降容积比测定：评价助悬剂和絮凝剂的效果；4絮凝度的测定：比较絮凝剂的絮凝程度；5流变学测定：确定混悬剂的流动类型；6重新分散试验：评价混悬剂的再分散性；7x电位的测定：评价混悬剂的稳定性。三、实验内容 1课前准备 查阅资料，根据实验提供的条件，设计炉甘石混悬剂的35种处方。写出实验方案，包括：实验目的、处方设计的依据、制备方法和质量评价。 （1）实验目的 掌握混悬剂的处方设计与处方筛选的方法 （2）处方设计 用表格的形式列出你设计的处方，包括处方组成、作用、用量，写明设计处方时的思路（必要时可附参考资料）。（3）制备方法 写出具体的操作步骤。 （4）质量评价在可提供的实验条件基础上，通过适宜的方法比较你设计的几种处方的差异。2实验课 对设计的处方通过实验进行筛选，得出理想得处方。 每位同学的设计方案须经指导老师审阅、修改后操作，最终向指导老师报告实验结果并展示成品。 3实验报告 写出实验报告，注意详细描述实验过程出现的各种现象，针对有关实验结果和问题进行讨论。 附实验条件：【药品和试剂】 炉甘石、氧化锌、聚山梨酯-80、司盘-80、泊洛沙姆（F-68）、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠、甘油、糖浆、海藻酸钠、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚维酮、琼脂、枸橼酸钠、三氯化铝、酒石酸氢钾、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、新洁尔灭。 【实验器具】 研钵、烧杯、玻璃棒、搅拌器（含加热）、10 ml具塞、具刻度量试管、显微镜。附实验讲义参考（一）炉甘石洗剂（亲水性药物的混悬液）1处方 按表2-1配制炉甘石洗剂表2-1 不同炉甘石洗剂的处方组成处方组成12345炉甘石（120目），g44444氧化锌（120目），g44444甘油，ml55555羧甲基纤维素钠，g0.25三氯化铝，g0.15%新洁尔灭溶液，ml0.1枸橼酸钠，g0.25蒸馏水加至，ml50505050502制备方法： 1稳定剂的制备 （1）称取羧甲基纤维素钠0.15 g。加20 ml蒸馏水，加热溶解。 （2）三氯化铝配成10的水溶液。 （3）枸橼酸钠配成1.5溶液。 2. 混悬剂制备 上述5个处方均采用加液研磨制备。先将炉甘石、氧化锌置乳钵中，加甘油研磨至糊状，再按处方量加入各种稳定剂，最后加水至全量。3用途 有轻度收敛止痒作用。局部涂搽用于急性湿疹、亚急性皮炎。4质量评定 测定沉降容积比F（Hu/Ho） 将配制好的各洗剂置100ml具塞量筒中，密塞，振摇1分钟，记录初高度Ho，再分别将放置5、10、20、60分钟的沉降物高度Hu记录于表2-2中。表2-2 炉甘石洗剂的沉降容积时 间min沉降高度，cm处方1处方2处方3处方4处方5 0（Ho）5102060【注释】（1） 各处方配配制时注意同法操作，与第一次加液量及研磨力尽可能一致。（2） 比较刻度试管或量筒，尽可能大小粗细致。五、实验结果与讨论1. 以沉降容积比F（Hu/Ho）为纵坐标，时间t为横坐标，绘制沉降曲线图，得出什么结果？2. 观察各处方的外观质量、以倾倒性、重新分散性的难易，全面评价后得出什么结论？3. 根据Stokes定律并结合处方分析影响混悬剂稳定性的主要因素有哪些？应采取什么措施？（二）复方硫磺洗剂的制备与比较（疏水性药物的混悬液）1处方：按表2-3配制复方硫磺洗剂表2-3 不同复方硫磺洗剂的处方组成试药123升华硫磺1.5g 1.5g 1.5g 硫酸锌1.5g 1.5g 1.5g 樟脑10ml10ml10ml甘油5ml5ml5ml5新洁尔灭溶液0.2mlTween-800.13ml蒸馏水加至50ml50ml50ml2制法 将升华硫磺置乳钵中加甘油研匀（2号），再加5新洁尔灭溶液研匀，3号处方再加吐温80研匀，缓缓加入硫酸锌水溶液（将硫酸锌溶于10ml水中过滤）研匀，然后缓缓加入樟，随加随研至混悬状，最后加入适量蒸馏水使成全量，研匀即得。将以上混悬液倒入带塞刻度量筒中，加水至规定刻度，并进行观察比较。3用途 本品具有保护皮肤与抑制皮脂分泌的作用。适合于皮脂溢出、痤疮及酒渣鼻等。4质量评定 测定沉降容积比F（Hu/Ho） 将配制好的各洗剂置100ml具塞量筒中，密塞，振摇1分钟，记录初高度Ho，再分别将放置5、10、20、60分钟的沉降物高度Hu记录于表2-4中。表2-4 复方硫磺洗剂的沉降容积时 间min沉降高度cm处方1处方2处方3 0（Ho）5102060四、实验指导（一）预习要求1掌握影响混悬液稳定性的因素。2熟悉制备混悬液的分散法和凝聚法。3了解混悬液稳定剂的类型和常用品种。4参考实验讲义及操作要点写出实验步骤。（二）操作要点和注意事项 1炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌应混合过120目筛。炉甘石是氧化锌与少量氧化铁的混合物，按规定，炉甘石按干燥品计算含氧化锌不得少于40%。氧化锌和炉甘石为典型的亲水性药物，可以被水润湿，故先加入适量分散媒研成细腻的糊状。使粉末为水分散，得以阻止颗粒的凝聚，振摇时易悬浮。 2炉甘石洗剂属于混悬剂制剂。若配制不当或助悬剂使用不当，就不易保持良好的悬浮状态，并且涂用时也会有沙砾感。久贮颗粒聚结，虽振摇也不易再行分散。改进本品的悬浮状态有多种措施，如：（1）应用高分子物质（如纤维素衍生物）作助悬剂；（2）用控制絮凝的方法来改进，常采用0.25-0.5mmol/L的三氯化铝作絮凝剂或与0.005-0.01%（V/V）新洁尔灭联合使用；或采用0.5%枸橼酸作反絮凝剂，亦可同时与适宜助悬剂联合使用等。 3硫磺有升华硫、精制硫和沉降硫三种，以沉降硫的颗粒最细，故复方硫洗剂最好选用沉降硫。硫磺为典型的疏水性药物，不被水润湿但能被甘油润湿，故应先加入甘油与之充分分散。也可考虑应用0.75-1%（W/V）甲基纤维素作混悬剂或5%（V/V）新洁尔灭代替甘油作润湿剂。4复方硫磺洗剂中因含有硫酸锌而不能加入软肥皂作为润湿剂，因二者有可能产生不溶性的二价新肥皂。加入樟脑醑时，应以细流慢慢加入水中并急速搅拌，防止樟脑醑因骤然改变溶媒而析出大颗粒。樟脑醑中含有乙醇，能使硫磺润湿，故亦可将硫磺先用樟脑醑润湿。五、实验结果与讨论1. 以沉降容积比F（Hu/Ho）为纵坐标，时间t为横坐标，绘制沉降曲线图，得出什么结果？2. 观察各处方的外观质量、以倾倒性、重新分散性的难易，全面评价后得出什么结论？3. 根据Stokes定律并结合处方分析影响混悬剂稳定性的主要因素有哪些？应采取什么措施？4综合各项指标，分析3个硫磺洗剂制品中哪一个处方最好？为什么？5处方中各个附加剂起的作用是什么？六、思考题1混悬剂的稳定性与哪些因素有关？2亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液时有什么不同？3根据实验结果，判断各炉甘石洗剂的优劣和分析各种添加剂的作用。4复方硫磺洗剂处方中加入甘油有何作用？若用羧甲基纤维素钠或新洁尔灭替代甘油，各起什么作用？试预测该洗剂的混悬性质有否变化。实验七 软膏剂的制备及软膏剂的体外释药试验一、目的要求 1掌握不同类型基质软膏的制备方法。 2根据药物和基质的性质，了解药物加入基质中的方法。 3了解软膏剂的质量评定方法。4用琼脂扩散法测定不同类型软膏基质对药物释放的影响。二、基本概念和实验原理（一）定义软膏剂系指药物、药材细粉、药材提取物与适宜基质制成的具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂应均匀、细腻、稠度适宜，易于涂布，对皮肤无刺激性且不融化。软膏主要起保护、润滑和局部治疗作用，某些软膏透过皮肤吸收后可发挥全身治疗作用。 软膏剂的处方主要由药物与基质组成，此外，还可以选用保湿剂、防腐剂、抗氧剂以及透皮促进剂，以改善软膏的性质。基质占软膏的绝大部分，它除起赋形剂的作用外，还对软膏剂的质量起重要作用。软膏剂常用的软膏基质可分为三类：（1）油脂性基质：此类基质包括烃类、类脂及动植物油脂。此类基质除凡士林等个别品种可单独作软膏基质外，大多是混合应用，以得到适宜的软膏基质。（2）乳剂型基质：系由半固体或固体油溶性成份，水（水溶性成份）和乳化剂制备而成。（3）水溶性及亲水性基质：水溶性基质是由天然或合成的高分子水溶性物质所组成。常用的有甘油明胶、淀粉甘、纤维素衍生物及聚乙二醇等。（二）制备方法软膏剂的制备方法有研合法、熔和法和乳化法。当软膏基质稠度适中，在常温下通过研磨即能与药物均匀混合时，可用研合法。当基质在常温下不能均匀混合，则采用熔和法。乳膏需用乳化法制备，大量制备时，使用乳匀机或胶体磨可使产品更均匀细腻。软膏剂的制备，要围绕其质量要求来进行，关键是选择基质与制备方法。对于不溶性药物，应粉碎成细粉、最细粉或极细粉（通过五号至九号筛，即80目至200目筛），再与基质混匀。可以将药物细粉在不断搅拌下加到熔融的基质中，继续研磨，直至冷凝。可溶于基质的药物，应溶解在基质或基质组分中；用植物油加热提取的药油应先与油性基质混合；水溶性药物应先用少量水溶解后以羊毛脂吸收，再与其余基质混合；药物的水溶液亦可直接加入水溶性基质中混匀；中药的水提液可先浓缩至稠膏状，再与基质混合；干浸膏可加入少量溶剂使软化或研成糊状，再与基质混合；含共熔组分时，可先将其共熔，再与冷却至40左右的基质混匀；遇热不稳定的药物，应使基质冷至40左右再与之混合。软膏在制备中，研合法、熔和法与乳化法应联合使用，以提高产品的质量。本实验是采用水杨酸为药物，制成不同类型的软膏。（三）质量评价软膏剂发挥治疗作用的首要条件是混合在软膏基质中的药物须要适当速度和有足够的量释放到达皮肤表面，因此药物自软膏基质的释放是影响软膏剂作用的因素之一，可以通过研究药物从基质中的释放来评价软膏基质的优劣。药物从基质中的释放有多种体外试验测定方法，琼脂扩散法为应用较多的一种。它是采用琼脂凝胶(或明胶)为扩散介质将软膏剂涂在含有指示剂的凝胶表面，放置一定时间后，测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度。扩散距离与时间的关系可用lockie等的经验式表示:y2=KX 式中y为扩散距离(mm)、X为扩散时间(h)、K为扩散系数(mm2/h)以不同时间呈色区的高度的平方y2对扩散时间X作图，应得一条通过原点的直线，此直线的斜率即为K，K值反映了软膏剂释药能力的大小。三、仪器与材料仪器：乳钵、水浴锅、显微镜、载玻片、烧杯、试管、软膏刀、纱布、材料：水杨酸、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液状石蜡、石蜡、三乙醇胺、司盘80、OP乳化剂、琼脂、氯化钠、氯化钾、氯化钙、卡波姆、甘油三、实验内容（一）处方1（油脂性基质）水杨酸0.75g凡士林15g制法：用水浴将凡士林熔化，待温度降至6oc左右，加入研细的水杨酸，边加边搅拌(或研磨)至凝。（二）处方2（O/W型乳剂基质）水杨酸2.0g羊毛脂0.4g硬脂酸4.8g三乙醇胺0.16单硬脂酸甘油脂1.4g吐温800.04g白凡士林2.4g蒸馏水加至40ml制法：硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、白凡士林、羊毛脂为油相，置蒸发皿中在水浴上加热至80，另将三乙醇胺、吐温80、蒸馏水置烧杯中，水浴加热至80，水相缓缓倒入油相，水浴上不断搅拌至乳白色半固体状，室温下搅拌至冷凝，分次加入水杨酸，混匀。（三）处方3（W/O型乳剂基质）水杨酸2.5g蜂 蜡0.25g单硬脂酸甘油脂0.85g石 蜡3.75g硬脂酸0.625g司盘800.5g液状石蜡20.5g氢氧化钙0.05g白凡士林3.35g蒸馏水20.0g制法：将单硬脂酸甘油脂、蜂蜡、石蜡、硬脂酸置蒸发皿中于水浴中加热溶化，再加入白凡士林液状石蜡、司盘80，加热至80，另将氢氧化钙溶于蒸馏水加热至80，加油溶液，边加边不断搅拌，至呈乳白色，放置冷凝，加水杨酸。（四）处方4（水溶性基质）水杨酸1.3g甘油3.0g羧甲基纤维素钠1.2g蒸馏水加至20g制法：将羧甲基纤维素、甘油在乳钵中研匀，加适量蒸馏水使溶解，加入水溶液研匀，加蒸馏水至全量，分次少量加入水杨酸。（五）水杨酸软膏剂的体外释药试验1林格氏溶液的配制氯化钠0.85g氯化钾0.03g氯化钙0.048g蒸馏水加至100ml 2含指示剂的琼脂凝胶的制备 称取琼脂2g加入100ml林格氏溶液中，水浴加热溶解，趁热用纱布过滤除去悬浮杂质，冷至60，加入三氯化铁试液3m1(配制法按照中国药典)，混匀，立即沿壁倒入内径一样的4支小试管(试管长约l0cm)，不得产生气泡，每管上端留lcm空隙