第11章-单基因遗传病.ppt

第11章单基因遗传病 1 分子病由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常 直接引起机体功能障碍的一类疾病 包括血红蛋白病 血浆蛋白病 受体病 膜转运蛋白病 结构蛋白缺陷病 免疫球蛋白缺陷病等 2 先天性代谢缺陷 病 由于基因突变造成催化机体代谢反应的某种特定酶类的缺陷 使机体某些代谢反应受阻而间接地引起疾病 葡糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症 1 抗胰蛋白酶缺乏症等 3 第一节分子病 4 基因突变导致非酶蛋白分子的缺陷是分子病发生的原因 5 血红蛋白病 血红蛋白病是一种最常见的人类遗传病珠蛋白是最早阐明的蛋白质结构之一 珠蛋白的基因也是最早被克隆的基因之一开创了人类遗传病基因诊断及基因治疗研究的先河 1978年 6 血红蛋白病珠蛋白生成障碍性贫血 血红蛋白病 7 血红蛋白的结构 由珠蛋白和血红素组成 8 基因簇 16pter p13 2 基因簇 11pter p15 4 LCR 位点控制区 G A 9 基因结构 1313299100141 基因结构 13031104105146 10 从胚胎到成人珠蛋白表达变化 612182436出生612182430 Wk 11 珠蛋白基因突变类型 单个碱基替换移码突变密码子的缺失和嵌入无义突变终止密码子突变基因缺失融合基因 12 常见的血红蛋白病 13 结构异常珠蛋白生成障碍性贫血遗传性胎儿血红蛋白持续症 14 结构异常 溶血性贫血 运氧能力改变 变异型珠蛋白生成障碍性贫血 15 镰状细胞贫血 sicklecellanemia 链珠蛋白结构基因缺陷 呈常染色体隐性遗传主要发生于非洲黑人 在我国南方也有发现红细胞在缺氧状态下变成镰刀状 极易被破坏而引起溶血性贫血分子基础是Hb 链N端的谷氨酸被缬氨酸所取代 16 17 高铁血红蛋白血症 血红蛋白M病 02转运异常为特征 主要是由于 或 基因突变 造成 链或 链中与铁原子相结合的组氨酸被酪氨酸替代 使铁原子呈稳定的高铁状态 影响了正常的带氧功能 导致组织供氧不足 出现发绀和继发性的红细胞增多 高铁血红蛋白还原酶缺乏症 由于基因突变使高铁血红蛋白还原酶缺乏所致 使红细胞内三价铁不能被还原成二价铁 影响血红蛋白正常的带02能力 出现紫绀和代偿性红细胞增多 呈常染色体显性遗传 18 珠蛋白生成障碍性贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 19 珠蛋白生成障碍性贫血 AD 按照缺失的 基因数目不同分为4种 1 Bart胎儿水肿症 大部分珠蛋白为 4 对氧亲和力很高 致使组织严重缺氧 胎儿水肿 一般为流产或出生不久死亡 2 HbH病 患者发育早期部分珠蛋白为 4 晚期部分为 4 中度贫血 3 标准型 地中海贫血 轻度贫血 如果 x 将有可能生出Bart胎儿水肿症患儿 4 静止型 地中海贫血 无临床症状 20 21 珠蛋白生成障碍性贫血 基因的突变常是单个碱基的置换 0珠蛋白生成障碍性贫血 重型 出生时正常 半周岁发病 过剩的 珠蛋白沉淀为包含体 珠蛋白生成障碍性贫血 轻度贫血 无明显临床症状 22 血浆蛋白病 23 血友病 hemophilia 包括A B C三型和血管性假血友病 有凝血障碍的临床表现其中以A型血友病为多见 24 甲型血友病 hemophiliaA X连锁隐性遗传基因定位于Xq28 基因跨度为186kb 编码2351个氨基酸凝血因子第 因子缺乏症治疗使用抗血友病球蛋白 AHG 制剂进行替代治疗 基因治疗将是根治方法 25 乙型血友病 血浆凝血活酶 PTC 缺乏或第IX因子缺乏症X连锁隐性遗传 基因定位于Xq27 1 采用输血浆制剂治疗产前诊断是防止本病患儿出生的有效方法 26 2020 1 8 27 丙型血友病 血浆凝血活酶前质 PIA 缺乏症或第XI因子缺乏症常染色体隐性遗传基因定位于15q11 28 血管性假血友病 vWF是第 因子的一种组成成分 为一种大分子量的糖蛋白基因定位于12pter p12vWF缺乏往往伴有 因子活性降低 29 三 结构蛋白缺陷病 胶原蛋白病肌营养不良 30 成骨不全 胶原蛋白病 Ehlers Danlos综合症 蓝色巩膜综合症 先天性致死性成骨不全 31 肌营养不良 Duchenne型肌营养不良症X连锁隐性遗传基因定位于Xq21 2 Becker型肌营养不良症 32 四受体蛋白病 受体蛋白病是一类由于细胞膜或细胞质受体缺陷 导致信号分子对细胞调节的变异 从而使机体产生的病理反应 家族性高胆固醇血症 AD 19p13 1 13 2患者由于血液中胆固醇和甘油三酯增高 导致冠心病 心肌梗死 此症共有6种类型 分别决定于不同的位点 其中2型是由于细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而导致 LDL受体缺陷使负反馈受阻 33 家族性高胆固醇血症 常染色体显性遗传突变基因杂合子及纯合子均表现出临床表现 但存在着明显的剂量效应纯合患者的临床表现比杂合患者要严重突变导致LDL不能被细胞摄取 导致胆固醇代谢异常 34 五 膜转运蛋白病 囊性纤维性变 cysticfibrosis CF 是一种典型的膜转运蛋白病 是高加索民族中最常见的胎儿遗传性疾病之一基因定位于7q31 35 胱氨酸尿症先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 36 第二节先天性代谢缺陷 inbornerrorsofmetabloism 由于某种酶的遗传性缺陷而致的疾病 37 酶缺陷原因 由于编码酶蛋白的结构基因发生突变 引起酶蛋白结构异常或缺失 基因的调控系统发生异常 引起代谢率乱 38 先天性代谢缺陷分类 糖代谢异常症 如半乳糖血症 葡糖 6 磷酸脱氢酶酶缺乏症 糖原累积症等 氨基酸代谢异常症 如苯丙酣尿症 尿黑酸尿症 白化病等 脂质代谢异常症 如膜脂酶缺乏症 神经销脂质沉积病等 核酸代谢异常症 如着色性干皮病 次黄嗦岭鸟瞟岭磷酸核糖转移酶缺陷症 HGPRT缺陷症 内分泌代谢异常症 如先天性肾上腺生殖系综合征等 药物代谢异常症 如恶性体温过高 无过氧化氢酶症等 维生素代谢异常症 如遗传性维生素D依赖性何倭病等 溶酶体沉积病 如粘多糖沉积病等 39 糖代谢缺陷病 40 一 半乳糖血症 具三种亚型 I II III 半乳糖代谢途径 41 葡糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症糖原累积症黏多糖累积症 42 氨基酸代谢缺陷 43 一 苯丙酮尿症 PKU AR 1934年首次发现 欧美地区发病率为1 16000 杂合子频率为1 50 1 70 主要症状 智力发育障碍 易激动 好动 肌张力高 共济失调 小便和汗液有特殊气味等 44 苯丙酮尿症 RKU 常染色体隐性遗传病 编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生突变 导致苯丙氨酸羟化酶缺陷 苯丙氨酸在血中堆积 并形成苯丙酮酸等旁路代谢产物 旁路代谢产物一部分随尿排出 使尿呈特殊的霉烂臭味 更多的产物则积聚在血液和脑脊液中 对正在迅速发育的婴儿神经系统造成不同程度的毒害 45 PKU的检查和防治 新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应 形成绿色环 但阳性率低 应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查 早期确诊后 应给予低苯丙氨酸饮食 并维持终生 恶性苯丙酮尿症 二氢蝶呤还原酶的缺乏使苯丙氨酸在体内积累 导致恶性苯丙酮尿症 46 二 尿黑酸尿症 AR 大量尿黑酸产生 机体中也积存了大量的尿黑酸 在结缔组织中沉积 导致褐黄病 发展为关节炎 基因定位于3q21 23 发病率为1 250000 三 白化病 AR 皮肤 毛发呈白色 眼呈浅兰色 畏光 眼球震颤 暴露皮肤易生皮肤癌 I型 酪氨酸酶阴性 II型 酪氨酸酶阳性 能合成褐黑色素 不能合成真黑色素 病因不明 两个白化病人婚配可能生出正常儿 因为一个是I型 另一个为II型 aaBB AAbb AaBb 47 眼皮肤白化病 48 核酸代谢缺陷 49 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷综合征 自毁容貌综合征 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶 它的缺陷使次次黄嘌呤鸟嘌呤向相应核苷酸的转