抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

第一节胆碱酯酶 CholinesteraseChE 分类 乙酰胆碱酯酶 AcetylcholinesteraseAchE 假性胆碱酯酶 seudocholinesterasePChE 1 乙酰胆碱酯酶 AcetylcholinesteraseAchE 真性胆碱酯酶 为糖蛋白 在于胆碱能神经末梢突触间隙 效应器接头 活性高 1个酶分子1分钟水解6 105分子ACh 2 AChE通过三个步骤水解ACh 3 乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位 即 阴离子部位 带负电 含谷氨酸残基 酯解部位 含丝氨酸羟基 构成酸性作用点 和组氨酸咪唑环 构成碱性作用点 两者通过氢键结合 使丝氨酸羟基亲核性增加 4 ACh季铵阳离子头 以静电引力与酶的阴离子部位结合 酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合 ACh与AchE复合物裂解 释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解 分离出乙酸 恢复酶活性 5 假性胆碱酯酶 seudocholinesterasePChE 特点 1 存在于神经胶质细胞 血浆 肝 肠 2 对ACh特异性低 也可水解其他胆碱酯类 如琥珀胆碱 先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒 6 第二节抗AChE药 定义 能与AchE牢固结合 使AchE活性受到抑制 从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多 产生拟胆碱作用 7 难逆性抗AChE药 非竞争性与AChE结合 抑制AChE的活性 通过 老化 作用 使胆碱酯酶不可恢复活性 此过程不可逆 代表药物有有机磷酸酯类 易逆性抗AChE药 竞争性与AChE结合 抑制AChE的活性 使胆碱能神经末梢释放的Ach水解减少 突触间隙Ach堆积 表现出M样和N样作用 此过程可逆 代表药物有毒扁豆碱 新斯的明 8 药理作用 1 胃肠道平滑肌 促进胃肠平滑肌收缩 增加胃酸分泌 增加小肠 大肠的活动 促进肠内容物排出 2 输尿管和逼尿肌收缩 膀胱括约肌松弛 排尿 3 眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压 一 易逆性抗AChE药 9 4 骨骼肌神经肌肉接头 1 抑制神经肌肉接头的AChE 间接使Ach增加 2 直接兴奋骨骼肌 如新斯的明 10 5 腺体 分泌增加 如支气管 泪腺 汗腺 唾液腺 胃腺 小肠 胰腺等 11 6 心血管系统 主要有心率减慢 心输出量减少 7 中枢神经系统 有一定的兴奋作用 但高剂量时引起抑制或麻痹 12 临床应用 1重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 重症肌无力属于自身免疫反应 机体于神经肌肉接头处产生Ach受体的抗体 使肌肉的收缩能力下降 2腹气胀和尿潴留 新斯的明 手术或其他原因引起的 13 3青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 滴眼时要压迫内眦 防止药物被吸收入血 产生全身反应 4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 新斯的明 依酚氯铵5阿尔茨海默病本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致 14 选择性高 对骨骼肌 胃肠平滑肌作用强 对腺体 眼 心血管 支气管作用弱 属季铵化合物 口服吸收不规则 不易进入中枢和眼前房 常用易逆性抗AChE药新斯的明 neostigmine 特点 15 16 2020 1 8 17 1 治疗重症肌无力 重症肌无力的特点 属自身免疫性疾病 病人体内有抗ACh受体的抗体 终板膜Ach受体的数目减少70 90 新斯的明 AchE 直接 N R 运动N末梢释放Ach 2 减轻腹气胀3 减轻术后尿潴留4 阵发性 室上性心动过速 5 非除极化肌松药中毒 如筒箭毒碱 用途 18 给药途径 口服 15mg 次 3次 日 皮下或肌肉注射 0 25 1 0mg 次 3次 日 禁忌症 机械性肠梗阻 尿路闭塞 支气管哮喘等 不良反应 主要为胆碱能N过度兴奋 19 毒扁豆碱 physostigmine 又叫依色林 eserine 来源 原产于非洲 为毒扁豆中提取的生物碱 现为人工合成 主要用于青光眼的治疗 滴眼时压迫内眦 20 毛果芸香碱 毒扁豆碱 作用 作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应 降低眼内压 虹膜括约肌M R直接作用青光眼30 40min4 8h弱1 2 稳定调节痉挛 降低眼内压 AChE间接作用青光眼5min1 2天强0 05 不稳定 易分解 避光保存调节痉挛 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 21 双眼去除动眼神经后 左眼滴毛果芸香碱 右眼滴毒扁豆碱 你认为哪只眼的瞳孔会缩小 兔 22 常用抗AChE药用途的比较 青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 新斯的明 吡斯的明 重症肌无力 腹气胀 尿潴留 其他 24h高峰 维持9天 无晶体青光眼 非除极化型肌松药中毒 非除极化型肌松药中毒 23 药名 青光眼 重症肌无力 腹气胀 尿潴留 其它 依酚氯铵 安贝氯铵 加兰他敏 他克林 诊断或鉴别诊断 起效快 维持短 Iv2mg 30 45秒 症状不改善再iv8mg 症状改善舌肌无收缩 可诊断 应准备阿托品防中毒 不能耐受新斯的明和吡斯的明患者 脊髓灰质炎后遗症 或非除极化型肌松药中毒 中枢浓度高 阿尔茨海默病 24 难逆性抗AChE药有机磷酸酯类 杀虫剂化学武器 25 26 难逆性抗AChE药中毒机制 非竞争性与AChE结合 抑制AChE的活性 通过 老化 作用 使胆碱酯酶不可恢复活性 从而造成Ach在体内的大量堆积 引发中毒症状 此过程不可逆 代表药物有敌百敌 乐果 敌敌畏等有机磷酸酯类 27 中毒表现 由于Ach的堆积 造成M样 N样反应 急性中毒 胆碱能神经系统突触 神经肌肉接头 中枢神经系统反应 慢性中毒 多发于长期接触农药的人 28 中毒防治 1 消除药物敌百敌口服不能用碱液洗胃 因为在碱性溶液中可转化为毒性更大敌敌畏 2 解毒药物及早 快速 足量的给予阿托品 AchE复活药 安定类 29 有机磷酸酯类 抑制胆碱酯酶 治疗有机磷中毒的药物 解磷定 复活胆碱酯酶阿托品 对抗M样症状 30 解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合 其肟基 N OH 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键 生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物 后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定