注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂说明书.pdf

注射用瑞替普酶说明书 药品名称 通用名 注射用瑞替普酶 英文名 Reteplase rPA for Injection 汉语拼音 Zhusheyong Rui Ti Pu Mei 本品主要成分及其化学名称为 瑞替普酶 rPA 分子量 39 751 5D 说明 rPA 是非糖基化组织型纤溶酶原激活物的变异体 含有绞链区 2 Kringle2 及人组 织型纤溶酶原激活物的酶结合点 含有天然组织型纤溶酶原激活物 527 个氨基酸中的 355 个 氨基酸 1 3 和 176 527 这种蛋白是从大肠杆菌中无活性的包涵体得到的 在体外经 折叠后 空间结构改变 转变为活性形式 溶液的 PH 7 0 7 4 性状 本品为白色或类白色冻干粉剂 药性毒理 药理作用 本品可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶 以降解血栓中的纤维蛋白 发挥溶栓作用 毒理研究 生殖毒性 家兔给予人用剂量 3 倍 0 86MU kg 时 rPA 有致流产作用 大鼠剂量达人用 剂量 15 倍 4 3lMU kg 时 对胎儿未见引起异常 但妊娠家兔给予 rPA 可引起生殖道出血 而致妊娠中期流产 遗传毒性 多项染色体畸变 基因突变 微核试验试验结果均为阴性 药代动力学 有 5 项关于 rPA 的药代动力学特点的试验 包括 3 项健康志愿者的试验 和 2 项急性心肌 梗塞病人的试验 健康志愿者 在这些研究中 rPA 的剂量范围在 0 1125MU 6MU 当剂量增加时 rPA 的 血浆活性浓度增加 并呈单指数方式下降 其半衰期为 11 16min 较 Alteplase 长 4 7 倍 AUC 和 Cmax 的增加与剂量呈线性正相关 在较高剂量 血浆中 rPA 的抗原浓度降低呈一双指数方式 较其活性的减低需更长的时间 其抗原性的半衰期为 0 94 2 7h 这一结果是可以推测到的 因为抗原测定的是总的 rPA 而 不是有活性的 rPA 在健康受试者 rPA 的药代动力学在不同种族改变似乎不大 其中一项试验表明在日本人 和高加索人之间 rPA 的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同 急性心肌梗塞病人 在两项临床研究中 测定 rPA 的药代动力学 将急性心肌梗塞病人随机分组 在第一项试 验中 以三种方式分别给药 1 10MU 18mg 5MU 9mg 二次间隔 30 分钟 iv 2 10MU 10MU 间隔 30 iv 3 15MU iv 在给予 rPA 10MU 后 测 1 2 组的平均血浆浓度 平均最大 及最小血浆浓度 另外 在给予第二次静注后 测定血浆浓度增加的平均值 在给予全部剂 量 15MU 后 10 5MU 及 15MU 测得 AUC 分别为 684 及 719MU 在健康志愿者 发现这些药 代动力学数据的个体差异不大 且具有合理的线性关系 病人的 rPA 的活性呈双指数下降 平均终末半衰期为 1 63 4 15 h 与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同 这一差别可 能是由于病人用药剂量高的结果 在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时 可 导致排泄减少 在健康受试者 观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期 t1 2 0 22 0 27hrs 12 16min 可以作为 rPA 的有效半衰期 相当于总 AUC 的 80 以 上 能够更好地反映全部 rPA 的分布 在健康志愿者 尽管抗原及生化活性的减少速率都较低 但是 rPA 的抗原活性较 生化活性持续时间更长 在第二项研究中 给予 rPA 10MU 或 15MU 静注 平均血浆浓度和 药代动力学参数在15MU组与第一项试验结果相同 且血浆浓度Cmax和AUC在10MU组与15MU 组相同 排泄半衰期 0 20h 12min 与第一项试验中观察到的一致 健康志愿者和病人的比较 尽管给予病人的剂量为健康志愿者的 3 倍 但观察到 AUC 及 Cmax 与剂量间有一样的相关性 总之 rPA 的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关 适应症 适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法 能够改善心肌梗塞后的心室功 能 本药应在症状发生后 尽可能早期使用 用法用量 rPA 只能静脉使用 rPA 应该 10MU 10MU 分两次静脉注射 每次缓慢推注 2 分钟以上 两次间隔为 30 分钟 注 射时应该使用单独的静脉通路 不能与其它药物混合后给药 也不能与其它药物使用共同的 静脉通路 没有多于两次给药的重复用药的经验 尽管没有足够的资料表明 在用药中或用 药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利 但 99 的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素 用 药期间或用肝素后 可合并使用阿斯匹林 关于不合并使用肝素或阿斯匹林对于 rPA 的安全性及效果的影响的研究还未进行 当配制溶液时 肝素和 rPA 是有配伍禁忌的 不能在同一静脉通路给药 如需共用一条静 脉通路先后注射时 使用二种药之间 应该用生理盐水或 5 葡萄糖溶液冲洗管道 不良反应 出血 最常见的不良反应用是出血 与溶栓治疗有关的出血可分为 2 个主要类型 1 内脏出血 包括颅内 腹膜后或消化道 泌尿道 呼吸道 2 浅表或体表出血 主要有穿刺或破损部位 如静脉切开插管部位 动脉穿刺部位 新近外 科手术部位 根据国外临床研究结果报道 在 INJECT 临床试验中接受瑞替普酶的住院病人颅内出血的发 生率为 0 8 与其他溶栓药一样 颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加 除 颅内出血外 其它各种类型的出血的总的发生率约为 21 1 各次试验中 出血的范围不同 并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关 一旦关键部位发生严重出血 颅内 消化道 呼吸道 心包 立即停用肝素 抗凝或抗栓 治疗 如第二次静注 rPA 还未进行 应立即停用 发生中风 包括颅内出血 和其它严重 出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾 在 rPA 治疗期间 由于注射部位形成血栓的 纤维蛋白被溶解 所以必须仔细观察潜在出血部位 动脉穿刺 导管插入等 过敏反应 过敏反应 在 INJECT 试验中 接受 rPA 治疗的 3 例病人 出现严重过敏反应 其中一例出现呼吸困难 和低血压 在早期临床试验的 3856 例病人中 无过敏反应发生 GUSTO 的先期结果表明 在 10000 例接受 rPA 治疗的病人中 有 3 例发生过敏反应 其它不良反应 其它不良反应 心肌梗塞病人在使用 rPA 治疗时也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状 无法分清是 否由 rPA 引起 这些事件包括 心源性休克 心律失常 窦性心动过缓 室上性心动过速 加速性室性心律 早期复极综合症 期前收缩 室性心动过速 心室纤颤 房室传导阻滞 肺水肿 心衰 心脏停搏 再发性心绞痛 再梗塞 心脏穿孔 二尖瓣返流 心包渗出 心 包炎 急性心脏填塞 静脉血栓形成及栓塞和电机械分离 有些并发症十分凶险 可以导致 死亡 其它不良反应也有报导 如恶心 呕吐 发热及低血压 禁忌 以下患者禁用 1 活动性内出血 2 脑血管意外史 3 新近 2 个月内 颅脑或脊柱的手术及外伤史 4 颅内肿瘤 动静脉畸型或动脉瘤 5 已知的出血体质 6 严重的未控制的高血压 注意事项 由于纤维蛋白被溶解 可能引起新近的注射部位出血 所以溶栓治疗期间 必须仔细观察所 有潜在出血点 包括导管插入部位 穿刺点 切开点及肌注部位 如有大血管不可压迫的 穿刺应尽量避免 如颈静脉或锁骨下静脉 在用药期间 如果必须进行动脉穿刺 最好采用上肢末端的血管 容易压迫止血 穿刺后 至少压迫 30 分钟 用敷料加压包扎 反复观察有无渗血 用药期间 病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免 静脉穿刺在必须进行时 操作应特别仔细 一旦发生严重出血 局部无法加压止血 必须立即停用肝素 抗凝药及抗栓治疗 另外 如果出血发生在第一次静注后 第二次静注应该停用 需用该药治疗的所有病人 用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性 在下列情况 用药 的危险性可能增加 应该慎用 1 最近 10 天内 大的外科手术 冠脉搭桥 产科分娩 器官移植 组织活检及不可压迫血 管的穿刺 2 脑血管疾病 3 新近的消化道或泌尿道出血 10 天内 4 新近的外伤 10 天内 5 高血压 收缩压 BP 180mmHg 及 或舒张压 110mmHg 6 高度怀疑存在左心栓子 二尖瓣狭窄伴心房纤颤 7 急性心包炎 8 亚急性细菌性心内膜炎 9 止血功能障碍 包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍 10 严重的肝肾功能衰竭 11 妊娠 12 糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病 13 败血症性栓塞性静脉炎 或在严重感染部位存在动静脉瘘 14 高龄 70 岁 15 病人长期使用口服抗凝剂 华法林等 16 其它 如潜在的难以止血的出血部位 或可能明显增加出血机会的各种情况 胆固醇栓塞形成 用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导 确切的发生率不清楚 最严重的情况可以是致死 的 也可发生于侵入性检查及治疗过程中 心脏导管插入术 造影 血管外科等 和 或抗 凝治疗 胆固醇栓塞可能的临床表现为 网状 青 斑块 紫色趾 综合症 高血压 急 性肾功衰竭 坏疽性指 趾 心肌梗塞 胰腺炎 脑梗塞 脊髓梗塞 肾动脉栓塞 肠动 脉栓塞和横纹肌溶解 心律失常 溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常 这种心律失常 如窦性心动过缓 室上性心动过速 室性早搏 室性心动过速 与心肌梗塞本身并发的心律失常无任何不同 应该采用常规的抗 心律失常药治疗 建议在给药时合并使用抗心动过缓和 或室性心律紊乱的药物 孕妇及哺乳期妇女用药 当给予人用剂量 3 倍 rPA 时对白兔有致流产作用 0 86MU kg 重复试验表明 在给予人 用剂量 15 倍 4 31MU kg 时 家兔的胎儿未发生异常 但是 给予妊娠家兔 rPA 可引起 生殖道出血 导致中孕流产 对于妊娠妇女 没有充分的良好对照的研究 最常见的溶栓治 疗的并发症是出血 在某些病人 包括妊娠可以增加出血的危险性 故在妊娠期间 rPA 必 须在权衡效果及可能引起的流产后慎用 不能确定 rPA 是否与人乳一同分泌 因为许多药物可由人乳分泌 故 rPA 用于哺乳期时 有可能随乳汁分泌 因此 在哺乳期妇女使用本品应极为慎重 儿童用药 尚无 rPA 在儿童使用时的安全性及疗效的研究资料 老年患者用药 在病人 70 岁时 尤其是收缩压 160mmHg 时 使用 rPA 应特别注意 药物相互作用 没有研究 rPA 与其它心脏活性药物的相互作用 在 rPA 治疗前及治疗后使用肝素 维生 素 K 拮抗剂及抗血小板药 阿斯匹林 潘生丁等 可能增加出血的危险 药物过量 没有 rPA 过量的经验 使用 rPA 时纤维蛋白原水平降低 可以预先监测纤维蛋白原