细胞信号的传递PPT课件.ppt

细胞的信号系统 1 胞内信号发起和细胞对信号反应的类型 2 细胞的信号系统 一细胞通讯与细胞识别二通过细胞内受体介导的信号传递三通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递四由细胞表面整联蛋白介导的信号传递五细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息 3 一细胞通讯与细胞识别 一 细胞通讯 二 细胞识别与信号通路 三 细胞的信号分子与受体 4 细胞通讯 细胞通讯 cellcommunication 是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程 5 种类 分泌化学信号的通讯 接触性依赖的通讯 contact dependentsignaling 通过间隙连接的通信 6 1分泌化学信号的通讯 内分泌 endocrine 内分泌细胞分泌信号分子到血液中 由血液循环运送并作用于体内各部位靶细胞 旁分泌 paracrine 细胞分泌局部化学介质到细胞外液中 局部扩散作用于邻近靶细胞 7 自分泌 autocrine 细胞对自身分泌的物质产生反应 通过化学突触传递神经信号 8 2 细胞接触性依赖的通讯 信号细胞通过质膜上结合的信号分子和接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合 从而影响靶细胞 9 3 间隙连接依赖的通讯 细胞间通过间隙连接交换小分子来实现代谢 电偶联 10 细胞识别与信号通路 细胞识别 cellrecognition 细胞通过其表面受体与胞外信号物质分子 配体 选择性地相互作用 从而导致胞内一系列生理生化变化 最终表现为细胞整体的生物学效应的过程 细胞信号通路 signalingpathway 细胞接受外界信号 通过一套特定的机制 将胞外信号转导为胞内信号 最终调节特定基因的表达 引起细胞的应答反应 这种反应系列称之为细胞信号通路 细胞识别通过各种细胞信号通路实现 是细胞通讯的重要环节 11 细胞的信号分子与受体 1 信号分子 signalmolecule 第一信使2 受体 receptor 3 信号分子与受体的对应关系4 第二信使与分子开关 12 1 信号分子 signalmolecule 第一信使 亲脂性信号分子 分子小 疏水性强 可跨膜入胞内 结合胞质或核中受体形成激素 受体复合物 调节基因表达 甾类激素和甲状腺素 亲水性信号分子 不能过质膜 结合靶细胞表面受体后在胞内产生第二信使或激活蛋白激酶 磷酸酶的活性 引起细胞应答 神经递质 生长因子 局部化学递质和大多数激素 气体性信号分子 NO 13 2 受体 receptor 受体 一种能够识别和选择性结合某种配体 信号分子 的大分子 结合配体后 通过信号转导 signaltransduction 作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号 启动一系列过程 最终表现为生物学效应 特征 多为糖蛋白 至少包括两个功能区域 受体结合区 效应区 分类 细胞内受体 intracellularreceptor 细胞表面受体 cell surfacereceptor 14 3受体与信号分子的对应关系 同种信号 不同细胞的不同受体 反应不同 同种信号 不同细胞的相同受体 反应不同 不同信号 同一细胞不同受体 反应相同 15 一种细胞具有一套多种类型的受体 应答多种不同的胞外信号 产生不同效应 受体和配体结合的特异性及细胞固有的特性决定细胞对外界的反应 避免信号分子过于繁多 16 4 第二信使与分子开关 第二信使 secondmessenger 第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分子称为第二信使 包括cAMP cGMP 三磷酸肌醇 IP3 二酰基甘油 DG 第二信使学说 secondmessengertheory 不能进入细胞的信号分子作用于细胞表面受体 导致胞内产生第二信使 激发一系列生化反应 产生一定生理效应 其信号作用随其降解而终止 Sutherland因cAMP的研究工作 提出第二信使学说而获得1971年诺贝尔医学和生理学奖 17 分子开关蛋白 switchprotein 磷酸化控制 由蛋白激酶使之磷酸化而开启 由蛋白磷酸酯酶去磷酸化而关闭 多为蛋白激酶 GTP结合控制 结合GTP活化 结合GDP失活 Ras G蛋白 在胞内信号传递的过程中 对信号的启动和终止具重要作用的一类蛋白 18 二通过细胞内受体介导的信号传递 1胞内受体特性2甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程3 NO 明星信号分子 19 1胞内受体特性 激素激活的基因调控蛋白 结合亲脂性小信号分子 如激素 非活化状态 结合胞内抑制性蛋白 如Hsp90 形成的复合物 活化态 结合信号分子后 抑制性蛋白解离 暴露出DNA结合位点 20 结构 C端 激素结合位点 中部 DNA Hsp90结合位点 富含Cys 具锌指结构N端 转录激活结构域 21 经简单扩散跨膜进入胞内 结合受体 形成激素 受体复合物 受体构象改变 结合DNA能力增强 穿过核孔进入核内 活化受体结合特异的DNA序列 受体依赖的转录增强子 调节基因表达 2甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程 22 甾类激素作为信号诱导基因活化的两个阶段 初级反应阶段 直接活化少数特殊基因的转录 发生迅速 次级反应阶段 由初级反应的产物再活化其他基因产生 以放大初级反应 较缓慢 23 3 NO 明星信号分子 体内NO的特性 一种自由基性质的气体 具脂溶性 可快速扩散过质膜 到达邻近靶细胞发挥作用 局部介质 NO生成部位 血管内皮细胞和神经细胞 NO的生理功效 快速导致血管平滑肌舒张 从而使血管扩张 血流通畅 硝酸甘油 参与大脑的学习记忆生理过程 24 NO的作用机理 血管内皮细胞 神经细胞接受刺激 乙酰胆碱 Ca2 内流 激活NO合成酶 内源性合成NO NO扩散到邻近细胞 结合鸟苷酸环化酶 GC 活性中心的Fe2 增强其活性 cGMP合成增多 cGMP作为第二信使介导蛋白质磷酸化等过程 发挥多种生物学作用 R Furchgott等三位美国科学家因此获得1998年诺贝尔医学和生理学奖 25 乙酰胆碱 26 三通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 离子通道偶联的受体ion channellinkedreceptorG 蛋白偶联的受体G proteinlinkedreceptor酶偶联的受体enzyme linkedreceptor 27 离子通道偶联的受体 受体 离子通道复合体 由多个亚基组成 既有信号结合位点 又是离子通道 其跨膜信号转导无需中间步骤 又称配体 递质门离子通道 28 G蛋白偶联的受体 配体 受体复合物与靶蛋白 酶或离子通道 的作用要通过与G蛋白偶联 调节相关酶活性 在胞内产生第二信使 将胞外信号跨膜传递到胞内 多种神经递质 肽类激素和趋化因子的受体 信号分子结合区 G蛋白偶联区 G蛋白偶联的受体 29 1 G蛋白结构 由 三个亚基组成 与 形成二聚体 结合于膜上 固定 亚基 具GTP GDP结合位点和GTP酶活性 GDP 关闭态 GTP 开启态 1 G蛋白 30 2 G蛋白的活化 受体结合配体后露出结合G蛋白的位点 并同其结合 G蛋白同GDP结合减弱 GDP解离 G蛋白结合GTP 并解离成 复合物及 被激活 31 3 G蛋白的失活 通过 亚基水解GTP而实现 32 4 G蛋白功能 A 调节离子通道 B 激活腺苷酸环化酶产生cAMP C 激活磷脂酶c PLC 产生IP3和DAG 33 调节离子通道 G蛋白调节心肌细胞中K 通道的开放 通过 复合物实现 34 2cAMP信号通路胞外信号与受体结合 导致细胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路 此信号通路的第一个效应酶是腺苷酸环化酶 A cyclase AC 35 神经细胞对神经递质快速响应引起cAMP增加 36 1 cAMP信号通路组分 受体 激活型激素受体 Rs 与Gs相互作用 激活AC活性 肾上腺素 受体 抑制型激素受体 Ri 与Gi相互作用 抑制AC活性 如肾上腺素 受体 受体胞外结构域识别并结合胞外信号分子 胞内结构域与G蛋白偶联 结合 已鉴定有几十种Rs和Ri 37 G蛋白 激活型调节G蛋白 Gs 偶联Rs和A cyclase 抑制型调节G蛋白 Gi 偶联Ri和A cyclase 38 腺苷酸环化酶和环腺苷酸磷酸二酯酶 腺苷酸环化酶 A cyclase 一种糖蛋白 被Gs 活化 为cAMP信号通路的催化单位 150KD 跨膜12次 在Mg2 Mn2 存在下 催化ATP生成cAMP 39 降解cAMP生成5 AMP 终止信号 胞内cAMP的快速合成与降解使细胞能快速应答胞外信号 茶碱 咖啡碱可抑制其活性 环腺苷酸磷酸二酯酶Phosphodiesterase 40 活化型G蛋白 Gs 活化腺苷酸环化酶 AC 的模型 41 A cyclase活化 42 抑制型G蛋白 Gi 抑制腺苷酸环化酶AC活性的模型两条途径 Gi解离的 亚基结合AC 抑制其活性 Gi解离的 复合物结合Gs游离的 亚基 阻止Gs 和AC的结合 43 蛋白激酶A PKA cAMP依赖性蛋白激酶 由两个催化亚基 C 和两个调节亚基 R 组成 cAMP 钝化复合体 cAMP 解离出活化的催化亚基 44 cAMP通过蛋白激酶对各代谢过程的影响 PKA功能 磷酸化某些蛋白特定的Ser和Thr 调节物质代谢和基因表达 ATP依赖 a 磷酸化胞浆内的核蛋白体蛋白 膜蛋白 微管蛋白及受体蛋白等 45 b 调节基因表达 PKA催化亚单位进入核 将组蛋白 酸性蛋白 CREB磷酸化 调节相关基因的表达 CRE cAMPresponseelement 是DNA上的调节区域 CREB CRE结合蛋白 46 cAMP充当第二信使促细胞基因表达的过程 cAMP结合PKA调节亚单位PKA构象改变组蛋白H1 H2A H3DNA解螺旋催化亚单位磷酸化CREB与DNA上CRE区结合 暴露核定位信号 进入核内 启动特异基因表达合成特异蛋白 抑增殖促分化 肾上腺素引起的葡萄糖异生作用 激活 47 cAMP激活的PKA在不同细胞中可引起不同靶蛋白磷酸化 从而引起不同效应 可分为快速和慢速效应 48 肾上腺素 通过cAMP实现信号的放大 49 cAMP信号途径的调控 激素与受体分离 大量活化的PKA可使受体敏感性降低 G蛋白 亚基上GTP GDP的交替 磷酸二酯酶水解cAMP为5 AMP 磷酸酶将被磷酸化的蛋白去磷酸化而失活 50 2020 1 8 51 3磷脂酰肌醇信号通路 信号分子 受体激活磷脂酶C PLC 4 5 二磷酸磷脂酰肌醇 PIP2 1 4 5 三磷酸肌醇 IP3 二酰基甘油 DG 类酯二酰甘油DAG 两个第二信使DG和IP3生成后 胞外信号转为胞内信号 特点 同时产生两个胞内信使 激活两个信号途径 IP3 Ca2 和DG PKC途径 跨膜信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的 PLC 水解 52 PKC 53 1 磷脂酰肌醇信号通路的重要组分 细胞膜受体 G蛋白 磷脂酶C PLC 催化4 5 二磷酸磷脂酰肌醇 PIP2 水解成1 4 5 三磷酸肌醇 IP3 和二酰基甘油 DAG 转换胞外信号为胞内信号 PLC PIP2 DAG IP3 54 IP3 结合并打开内质网膜上的IP3配体门Ca2 通道 使胞内Ca2 浓度升高 激活各类依赖钙离子的蛋白 DAG 结合于质膜上 通过提高PKC对Ca2 的敏感性而活化PKC 三磷酸肌醇和二酰基甘油 55 Ca2 及钙调蛋白 calmodulin CaM ACa2 直接激活某些酶B借助钙调蛋白传递信息钙调蛋白 含4个Ca2 结合位点 本身无酶活性 结合Ca2 后可活化胞中多种别构激酶和蛋白质 如PKC AC 磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶 Ca2 泵等 CaM激活靶酶的过程 无活性靶酶 活性靶酶 56 钙调蛋白激活的两类激酶 多功能蛋白激酶 磷酸化多种蛋白 介导因Ca2 升高而发生的多种生理功能 基因转录 蛋白合成 细胞分泌 参与调节多种代谢途径及激活激素信号传递相关酶 AC 磷酸二酯酶等 依赖钙调蛋白的特定激酶 只作用于一种底物 酶 使其磷酸化 如肌球蛋白轻链激酶 磷酸化激酶 延长因子2激酶 可分别调节肌肉收缩 糖原分解及蛋白合成 57 58 蛋白激酶C ProteinKinaseC PKC 胞质中依赖Ca2 的蛋白激酶 Ca2 升高时 转位到质膜内表面 被DAG活化 功能 催化某些蛋白Ser或Thr磷酸化 启动由这些蛋白调节的细胞分泌 肌肉收缩等 短期生理效应 及细胞增殖 分化等 长期生理效应 59 PKC 质膜 非活化态 活化态 DG PKC信号通路调节基因转录 活化 激活蛋白激酶 磷酸化抑制蛋白 60 二磷酸磷脂酰肌醇 钙池调控钙离子通道 calcium release activatedcalcium 61 DG PKC途径与钙信号系统的相互关系 许多能使DG生成并激活PKC的激素受体往往同时促进胞浆内Ca2 升高 Ca2 能加强PKC活化 Ca2 的效应较短暂 而DG引起的PKC激活则可延长细胞的反应 62 2 磷脂酰肌醇信号通路的终止 IP3信号终止 去磷酸化形成IP2 磷酸化形成IP4 DG信号终止 被DG 激酶磷酸化成为磷脂酸 被DG酯酶水解成单酯酰甘油 Ca2 信号的终止 质膜上的Ca2 泵和Na Ca2 交换器将其抽出细胞 内质网膜上的钙泵将其抽进内质网 63 G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节 因此也就成了众多药物和毒素攻击的靶位点 市面上的很多药物 如Claritin 开瑞坦 抗过敏药 的和Prozac 百忧解fluoxetine 是一种藉由刺激单一神经传导物质血清素 来改善心理状况的药物 以及大量滥用的毒品 可卡因 海洛因 大麻等 通过与G蛋白偶联进入细胞发挥其药性 64 百日咳毒素 Pertussistoxin 催化Gi 上一个Cys的ADP核糖基化修饰 阻止Gi 上GDP被GTP取代 使其失去对AC的抑制作用 也导致cAMP的浓度增加 由于百日咳是经呼吸道感染的 被感染的细胞与呼吸系统相关 这些细胞中cAMP浓度的提高促使大量的体液分泌进入肺引起严重的咳嗽 百日咳是由百日咳杆菌引起的小儿呼吸道传染病传染性很强 临床特征为咳嗽逐渐加重 呈阵发性痉挛性咳嗽 咳末有鸡啼声 未经治疗的病人病程可延续2 3月故名 百日咳 婴儿及重症者易并发肺炎及脑病 65 霍乱毒素 Choleratoxin 催化Gs 的翻译后修饰 转移NAD的ADP核糖到Gs 蛋白GTPase活性位点的Arg ADP核糖基化阻止了Gs 上的GTP水解 导致AC持续活化 产生大量cAMP 改变小肠上皮细胞膜蛋白构型 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔引起严重腹泻和脱水 霍乱是由霍乱弧菌所致的烈性肠道传染病 临床上以剧烈无痛性泻吐 米泔样大便 严重脱水 肌肉痛性痉挛及周围循环衰竭等为特征 66 与酶连接的受体 为跨膜蛋白 胞外段结合配体后 即激活其胞内段的酶活性 又叫催化性受体 catalyticreceptor 分类 受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸 苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶 酪氨酸蛋白激酶联系的受体 67 1 受体酪氨酸激酶 RTKs 及RTK Ras蛋白信号通路 配体结合受体后 激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性 引起一系列磷酸化级联反应 改变细胞生理或基因表达 特点 无需信号偶联蛋白参与 由受体本身酶活性的激活来完成信号跨膜传递 68 结构 胞外区 配体结合结构域 跨膜区 一个 螺旋 胞内区 酪氨酸蛋白激酶催化部位自磷酸化位点 分类 胰岛素和多种生长因子受体等6个亚族 1 受体酪氨酸激酶 RTKs 胰岛素受体 血管内皮生长因子 血小板衍生生长因子 血小板衍生生长因子 69 2 RTKs的激活配体 二聚体 结合受体受体二聚体化 形成同源或异源二聚体各受体的Tyr激酶活性被激活 并相互磷酸化胞内段的Tyr细胞内信号蛋白结合磷酸化的Tyr信号向下传递 受体相互磷酸化Tyr 70 3 结合于RTK的磷酸化的Tyr上的胞内蛋白 信号蛋白 PI3 Kinase PLC GTP酶活化蛋白 GAP 接头蛋白 adaptorproteins 本身无酶活性也不能传递信号 可联接受体和其他信号分子 形成信号转导复合物 如Grb2 二者共性 含至少2个高度保守区域 SH2域 识别并结合磷酸化的Tyr SH3域 结合富含Pro的序列 鸟苷酸释放蛋白 71 4 RTKs的作用 直接激活或磷酸化其Tyr而激活信号蛋白 将信号向下传递给 磷脂酶C PLC PI3激酶 将磷脂酰肌醇类物质磷酸化 参与磷脂酰肌醇循环 将信号传递到磷脂酰肌醇信号途径 蛋白磷酸酯酶 接头蛋白 由其介导将信号下传 Ras等低分子量G蛋白 72 GTP活化 GDP失活 鸟苷酸释放因子 GRF 使GDP解离而活化RasGRF结合被RTK激活的接头蛋白后被活化 GTP酶活化蛋白 GAP 促进GTP的水解 Ras蛋白 一种G蛋白 具GTPase活性 位于质膜胞质侧 在RTKs激活的信号传导中起分子开关作用 5 RTK Ras信号通路 73 GRF Ras蛋白的激活 74 Ras蛋白激活的激酶磷酸化级联反应Ras GTP结合Raf MAPKKK的N端Raf MAPKKK活化 磷酸化MAPKK的Ser Thr残基 MAPKK MEK活化磷酸化MAPK的Ser Thr残基MAPK ERK 有丝分裂原活化蛋白激酶 活化进入细胞核磷酸化核内底物蛋白的Ser Thr残基 修饰它们的活性 调节基因表达 MAP 有丝分裂原活化蛋白 75 蛋白激酶的磷酸化级联反应 Raf 76 RTK Ras信号通路作用模式 配体 RTK adaptor 接头蛋白 GRF Ras GDP Ras GTP Raf MAPKKK MAPKK MAPK 进入细胞核 启动其他激酶或基因调控蛋白 转录因子 的磷酸化修饰 GAP 77 2受体酪氨酸磷酸酯酶 receptortyrosinephosphatases 为单次跨膜蛋白受体 胞内区具有Tyr磷酸酯酶的活性 活化酶可使特异的胞内信号蛋白的磷酸Tyr残基去磷酸化 作用 持续地逆转RTKs的效应 在细胞信号系统中和细胞周期调控中发挥重要作用 78 3受体鸟苷酸环化酶 receptorguanylatecyclase 单次跨膜蛋白受体 胞外段是配体结合部位 胞内段为GC催化结构域 配体 心房排钠肽 atrialnatriureticpeptides ANPs 可促进肾细胞排水和钠 使血管平滑肌细胞松弛 降低血压 ANPs作用途径 ANPs 受体激活受体GCGTPcGMP结合激活cGMP依赖的蛋白激酶G PKG 靶蛋白Ser Thr残基磷酸化 79 4受体丝氨酸 苏氨酸激酶 receptorserine threoninekinases 为一次性跨膜蛋白受体 胞内区具有丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶活性 以异二聚体行使功能 配体 转化生长因子 s transforminggrowthfactor s TGF s 家族 它们可抑制细胞增殖 刺激胞外基质合成 刺激骨的形成 通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中诱导信号等 80 5酪氨酸蛋白激酶联系的受体 tyrosinekinase linkedreceptors 本身无酶活性 其胞内段具有酪氨酸蛋白激酶的结合位点 其活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶 nonreceptorTyrkinases 受体 调节细胞增殖与分化的局部介质 细胞因子 的受体 生长激素和催乳素的受体以及T淋巴细胞和B淋巴细胞抗原特异性受体 信号转导途径 受体与配体结合后 通过与之相联系的TK的活化 磷酸化各种靶蛋白的Tyr残基来实现信号转导 81 分类 与Src蛋白家族相联系的受体 与Janus激酶家族相联系的受体 与RTKs异同 活化过程均涉及受体二聚化 都形成功能受体复合物 不同 非受体酪氨酸蛋白激酶由另外的基因编码 并以非共价键与受体多肽结合 信号转导子 82 四由细胞表面整联蛋白介导的信号传递 整联蛋白 integrin 是细胞表面的跨膜蛋白 由 和 两个亚基组成的异二聚体 其胞外段具有纤连蛋白 胶原和蛋白聚糖的结合位点 参与形成半桥粒和粘着斑等细胞连接 介导细胞附着到胞外基质上 与胞外配体用 可产生多种信号如 Ca2 进入细胞质基质 肌醇第二信使的合成 胞内蛋白Tyr残基的磷酸化等 引起信号传导 83 一 粘着斑的功能 机械结构 通过整联蛋白连接肌动蛋白纤维和多种肌动蛋白的结合蛋白而实现 信号传递 通过酪氨酸激酶Src和粘着斑激酶 focaladhesionkinase FAK 而实现 84 通路1 1 胞外配体与整联蛋白结合 Rho GDP转换为Rho GTP导致Rho蛋白激活 和Ras蛋白类似 2 Rho GTP激活磷脂酰肌醇5 激酶PI 5 K 3 活化的PI 5 K使PI 4 P磷酸化生成PI 4 5 P2 4 PI 4 5 P2结合微丝结合蛋白gelsolin和profilin 5 gelsolin和profilin分别和F ctin G actin分离 6 肌动蛋白单体 G actin 聚合到微丝 F actin 末端 二 粘着斑装配的两条信号通路 85 profilin G actin 86 通路2 1 胞外配体与整联蛋白结合 Rho GDP转换为Rho GTP导致Rho蛋白激活 和Ras蛋白类似 2b Rho GTP与Rho激酶结合 活化其激酶活性 3b 活化的Rho激酶磷酸化并失活肌球蛋白轻链磷酸酶 myosinlightchainphosphatase MLCP 活性 4b MLCP的失活导致肌球蛋白活化 从而有利于肌动蛋白纤维