基础兽医学通论论文-张霞.doc

二十一世纪的兽医药理学及毒理学摘 要兽医药理学是研究药物与动物机体之间相互作用规律的一门科学，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医基础科学。毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。随着我国现代畜牧业的快速发展，在二十一世纪的今天，兽医药理学与毒理学在畜牧业中发挥着越来越重要的作用。本文将从兽医药理学与毒理学的发展历史、发展现状及发展前景几个方向讲述重点讲述二十一世纪的兽医药理学与毒理学。关键词：药理学；毒理学；发展历史；发展现状；发展前景1.前言 兽医药理学与毒理学是兼具基础和应用的学科。近年来，国内外在兽药代谢动力、基础药理学、兽医临床药理学与治疗学、兽医毒物学、兽药残留与食品安全、抗菌药和抗寄生虫药耐药性、兽药管理、新兽药及兽药新制剂研发等领域展开系统，深入研究，取得了丰硕的成果，开辟了许多新的研究方向。兽医药理学是研究药物与动物机体之间相互作用规律的一门科学，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医基础科学。药理学运用生理学、生物化学、病理学、微生物学和免疫学等基础理论和知识，阐明药物的作用原理、主要适应症和禁忌症，为临床合理用药提供理论基础。所以，药理学是一门桥梁学科，既是药学和医学的桥梁，也是基础医学和临床医学的桥梁。药理学的学科任务主要是培养未来的兽医师学会正确选药、合理用药、提高药效、减少不良反应；并为进行临床前药理实验研究、开发新药及新制剂创造条件。兽医毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制危险度评价和危险度管理的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。1 2.兽医药理学与毒理学的发展历史兽医药理学是药理学的组成部分，也可以说是以动物为研究对象的药理学范畴的扩大和发展，许多现代药理学的研究大多以动物实验为基础，药理学作为一门独立的现代学科建立于19世纪中期，从古代本草学和药物学发展成为现代的药理学经历了漫长的岁月，是前人药物知识和经验的总结。其中，我国的本草学发展很早，文献极为丰富，对世界药物学的发展曾作出重要的贡献。神农本草经是我国最早的一部本草书，大概是公元前后一、二世纪汉代学者托名神农的著作，此书收集了365种药物。公元659年唐朝政府命大臣修订本草，收载药物增至844种，称为新修本草，这是我国由国家颁定的第一部药典，也是世界的第一部药典。但最重要的本草书要数明朝李时珍的本草纲目，他编写此书历时30年，收载药物1892种，图1160幅，药方11000余条。此书不仅内容丰富，收罗广泛，并且全书贯穿实事求是的精神，批判迷信谬说，在当时的历史条件下有相当高地科学性。本草纲目是我国本草学中最伟大的巨著，促进了我国医药的发展，并受到国际医药界的推崇，译成日、法、德、英等7种文字，流传很广，对推动世界医药学的发展起了重大的作用。古代无兽医专用本草书，但历代的本草书中都包含兽用本草的内容，明代愈本元和愈本哼的元亨疗马集是我国最早的兽医著作，收载药物400多种，药方400余条。科学的发展和生产力有密切的关系，16-18世纪，欧洲经过资产阶级革命，生产力得到迅速提高，促进了自然科学的迅速发展，化学和生理学等学科的发展，给药理学的发展打下了科学基础。18世纪以前，凡研究药物知识的科学总称为“药物学”，19世纪初期，由于化学的发展，许多植物药的化学成分被提纯，如吗啡（1807）、士的宁（1818）、咖啡因（1819）、阿托品（1831）先后被提纯，1828年成功合成尿素，为人工合成有机化合物开辟了道路。另外，实验生理学的方法被引入药理学观察化学物质对动物生理功能的影响。21846年，德国的R.Ruchheim被Dorpat大学任命为第一位药理学教授，于是药理学便从药物学分析出来，首次成为大学独立的学科。在此前后药物学还分化出生药学、药物化学、药剂学、毒物学等学科。兽医毒理学起源于5000年前，有文字记载约3500年的历史。在古代与中世纪的毒理学，毒理学一词源于希腊文字“toxikon”，在公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍，在公元前2650年，黄帝撰写了内经，在古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒的知识。在启蒙时代，意大利内科医生进一步发展了靶器官毒性概念。西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和血液中鉴定毒物的化学分析方法。19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。3现代，1930年实验毒理学的第一本杂志创刊，同年在美国成立了NIH。1955年，Lehman和他的同事共同出版了食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价，通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965）。283.兽医药理学与毒理学的发展现状 进入二十一世纪以来，由于兽医药理学的发展迅速，新兽药的内容不断增加，尤其是作用于外周神经系统的药物、中枢神经系统药物、自体活性物质与解热镇痛抗炎药和化学治疗药物等药物的增加，同时也增加了不少分子生物学的内容，并以分子水平的理论来阐明药物作用的机理。随着生物化学、有机化学、生理学、分子生物学等学科的发展，药理学得到了充分的发展，先后形成了许多药理学的分支学科，如实验药理学、生化药理学、分子药理学等。4近几十年来，科学发展的新特点是学科的互相交叉和互相渗透，促进了学科的新发展，又出现了一些新的分支学科如免疫药理学、药物动力学、遗传药理学、量子药理学等。随着医学基础理论和电子技术、检测技术的迅猛发展，药理学研究的深度和广度也再飞速发展，受体的纯化、三维结构的确定及其在细胞内信号转导系统中得作用，得到了前所未有的深入研究，这不仅对阐明药物作用的机理和本质有重要作用，而且有助于进一步弄清楚生命过程的细节，药理学必将药学、基础医学与临床医学中更好地发挥桥梁作用。本世纪后叶，生物科学突飞猛进，生物化学、生物物理学和生理学的发展，同位素、电镜等新技术及精密检测仪器的出现，使得对药物作用机理的探讨进入细胞乃至分子水平。此时，我国兽医药理学界在研究药物的作用、疗效及进行麻醉药、镇静药的药理试验基础上，开展了二甲基苯胺对大鼠皮层受体的作用、寄生蠕虫的神经递质等地研究，对药物作用机理的探讨起了带动作用。5同时我国在1979年提出了兽医药物动力学这一药理学的新分支。这门新学科是研究药物在体内浓度时间变化规律的，它使药理学研究得以完整地反映药物的时、量、效关系。80年代以来，首先有组织地对近20种抗菌药、抗寄生虫药在马、黄牛、水牛、猪和奶山羊等五种家畜体内的药物动力学作了比较；同类研究还分别在牦牛、绵羊、鸡、鸭、鹅等动物体内进行。药物种类也扩大到镇静药（保安定、静松灵）、解热镇痛药（扑热息痛、阿司匹林）、促生长药（喹乙醇）、抗梨形虫药（青蒿琥酯）、硫酸亚铁等方面。药物检测手段包括微生物学法、高效液相色谱法、气象色谱法、同位素和薄层扫描等。通过10多年兽医药物动力学实践，从药理学研究的一些结果中获得了重要的启示。6（1）同一药物在不同动物体内得到的药物动力学特征不同，说明动物的代谢类型与强度各异，这种差异从药物代谢角度丰富了比较生物学内容，而其实际意义却在于纠正了过去临床剂量按大、中、小动物个体或体重划分的做法。（2）杜冷丁在山羊体内的药物动力学及药动-药效学同步模型研究表明，今后兽医药理学研究应该并完全可以综合进行。（3）人工诱发的动物疾病模型表明，机体的生理及代谢功能改变，必然影响药物动力学特征，向临床药物动力学发展应是今后的主要方向。各项成就表明，正是由于生物科学、医药科学、检验技术等基础和有关临近学科取得的进展而使兽医药理学受益，同时也看到兽医药理学本身对畜牧业的生产、疾病防治的重要性。畜牧业的蓬勃发展、兽药工业的兴起、社会对兽药需求的增加以及加强药品管理的迫切需要，都是兽医药理学发展的内在因素。国外兽医药理学在近十几年有很大的进展。首先是新药上市促进了临床药理学的研究。新药中特别是对合成抗菌药（Florfenicol,Thiamphenicol,Norfloxacin,Ciprofloxacin,Enrofloxacin,Danofloxacin）、抗原虫药(Ronidazole,Tinidazole)、抗球虫药(Clazuril,Diclazuril)、驱虫药(Netobimin,Ivermectin,Triclabendazole)、及抗炎药(Eltenac,Flunixin,Carprofen)，进行药物动力学或药效学试验和评价，有的还同时进行药动和药效试验(如Morantel,Febantel)。722其次是药物动力学的研究方法普遍采用，并开始在疾病动物体内进行。在研究方法上也运用关节炎、软组织感染、组织笼模型等来测定抗炎药、镇静药的作用。在生长激素方面，详细研究了牛、猪等生长激素的药理、药效、代谢、残留和对动物与人的安全性。另外，在药剂方面，主要对大丸剂如四环素作了药物动力学研究。对于一个药物的认识，是在反复的实践中才能对其疗效、副作用以及适应症逐渐获得深入而全面的了解，并且随着药理学的进展，发现某些常用药物具有完全新的用途。如：安定（Diazepam,Valum），新用途在于用在癫痫、惊厥、室性心律不齐。消炎痛（Indomethacin）也可以用于解热，是一种非甾体关节炎治疗剂，对解除关节炎疼痛及炎症有良好效果，本品尚具有显著的解热作用。胰高血糖素（Glueagon）可用于心力衰竭，心脏病休克，是由胰腺细胞分泌的多肽类激素。灭滴灵（Metronidazole,Flagyl）近年用于治疗肝阿米巴、阿米巴痢疾和肝阿米巴脓肿。环磷酰胺是临床应用较多的抗肿瘤药，具有免疫抑制作用。18现在，兽医毒理学研究的内容十分广泛，主要有： 化合物的结构、理化性质与其对动物毒性之间的关系。 毒物及其对动物的毒性。包括：毒物的种类、分类、一般性质、毒性作用、中毒机理。 毒物引起动物中毒的原因、对动物机体毒害的表现、发病规律等。 毒物动力学。即毒物在动物体内的吸收、分布、生物转化及排泄的规律，毒物作用的部位（靶器官、受体、酶等），毒物与动物品种的关系，毒物与剂量的关系等。 动物中毒病的诊断技术与毒物检验技术。包括：中毒的特征、临床症状、病理剖检变化、组织学变化、毒物的定性定量分析、动物组织材料及其他材料中的毒物分析等。 动物中毒病的有效防治措施。 有毒物质、药物和化学药品等在食用动物组织中的残留，确定是否禁用、使用范围和目的、允许使用的动物种类、休药期、制定允许残留量标准、提出监测与控制药物在动物组织残留的措施等。 对药物、饲料添加剂进行毒理学安全性评价。19兽医毒理学常用的研究方法有六方面： 中毒原因的分析方法。通过对中毒原因的分析，可以发现各种引起中毒的因素，为有效地预防和治疗动物毒物中毒起到指导作用。 临床病征分析方法。研究分析毒物对动物的伤害及所引起动物临床症状的变化，确定某种毒物引起动物中毒后的某种特征性临床特征，以此来帮助对可疑中毒性疾病进行初步诊断和早期防治。 病理学研究方法。通过对染毒动物的病理学剖检分析，确定某一毒物对动物某一组织器官器质性变化的影响及特征性变化与伤害，可为动物中毒机理及中毒病的诊断提供更可靠的依据。 组织学研究方法。可通过对动物组织学的观察来研究某一物质对动物组织学的影响和伤害，以便研究动物中毒机理，更有利于诊断和防治。 毒物分析方法。利用现代化学分析方法分析毒物的化学组成、结构、理化性质以及动物性食品中某种毒物的残留量等。 动物试验方法。通过毒物对试验动物生理学、生化学、病理学等方面的作用与伤害，研究毒物对动物的毒性、毒性作用、中毒机理、毒物在动物体内的代谢过程、中毒剂量、毒物残留、残留毒物对动物及人体的伤害，从而确定其安全性、安全剂量、休药期、禁用药等，并制定综合防治措施20。现在，在医学上，毒理学在重大疾病的病因和防治上发挥着重要作用。（1）所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的结果，只是两类因素在疾病发生发展中贡献率不同；（2）已知肿瘤、动脉粥样硬化等与化学物的基因突变关系密切,疾病的易感性与某些基因的突变有关；（3）由环境化学物和药物毒副作用引起的化学性疾病的比例越来越大，需要研究其诊断、治疗方法。194.兽医药理学与毒理学的发展前景回顾走过的历程，面对经济发展形势和科技的进步，深感兽医药理学界的责任重大。作为一门分支学科，兽医临床药理学的发展，不仅与畜牧业生产、兽医临床紧密结合，主要在新兽药试验和临床评价方面起着重要作用。根据畜牧业要求，推动兽药生产，从而促进本学科的发展，并为畜牧业生产与兽药生产服务，应该是这门学科发展的目的。开发新兽药、新制剂是发展临床药理学的动力。我国兽药合成和药剂研制的基础和力量薄弱，应该给予足够重视，并应制定相应的规划。多年来，随着畜牧业蓬勃发展，对兽药品种、数量的需求日益增多，医药界在兽药的研制、开发、原料供应等方面对畜牧业生产给予大力支持，今后还须继续加强。12我国开展新兽药的临床药理学研究比较晚，但在过去的药效学和药物动力学研究的基础上，按新兽药临床前的药理学评价原则要求可以达到的。在药效学研究方面，新兽药评价须完成主要药效和一般药理研究。例如，二甲基苯胺的主要药效是镇静作用。对产生药效的主要药理作用部位和作用机理能够加以阐明，则更有利于新兽药评价。在完成主要药效研究的同时，还应进行一般药理研究，即除了解其主要药效之外，还应注意新兽药的其他药理活性。对我国兽医研究较少的抗炎药、在畜牧生产起促进作用的生长激素等药效学研究也应展开。13在药物动力学研究方面，在新兽药评价中提供药物在血、体液或组织内德浓度及药物动力学参数与药效的相互关系的资料，以有助于对新兽药安全性作出正确的毒理学评价。我国在兽医药物动力学研究的内容、方法和结果方面获得了不少资料，但从药理学角度，特别是与药效学，毒理学的关系，还有待进一步研究。今后应着重研究奎若酮累抗菌药物、抗生素、抗球虫药剂抗炎药等，特别是患病动物的药动-药效研究。14兽医药理学是一门非常年轻的分支学科。在国外，如美国，1981年开始提出，1985年29所兽医学院中友19所单独设立课程，而我国则是近十几年来畜牧业发展和科学实践产生的结果。对这一门新的学科，掌握其发展动向，努力规划，毕生奋斗，将是我国兽医药理学工作者的崇高使命。朝“三效二少”方向发展，即高效、速效、长效和不良反应少，药物残留少。进一步研究药物作用的部位、机理、化学结构与生物活性的关系。药物新剂型的研究与进一步开发。中草药的开发及中、西药联合应用。生物制剂及基因药品的开发。15药物残留产生的现状及危害：兽药残留指给动物使用药物后蓄积或贮存在细胞、组织或器官内德药物原形、代谢产物和药物杂质。产生的原因（1）不合理使用药物治疗疾病和作为饲料添加剂而引起。药物性饲料添加剂：简称药物添加剂，添加到动物日粮或饮水中用于非治疗性的防病和促生长目的，使用剂量通常为治疗剂量的三分之一或更低。（2）有关部门对兽药残留的监督管理不严，检测标准不健全。药物残留的危害：危害人类健康，造成经济损失；细菌耐药性增加。兽药残留检测工作现状：在美国、欧盟，上世纪70年代建立了国家级兽药安全评价机构和兽药残留研究中心，目前已形成完善的检测体系。17在我国，上世纪80年代正式开始研究，1999年，农业部立项建立国家兽药安全评价中心。我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或试验方法。例如，1983年试行并于1994年批准的食品安全性毒理学评价程序，1987年颁布的化妆品安全性评价程序和方法，1991年颁布的农药安全性毒理学评价程序和1995年颁布的农药登记毒理学试验方法，1999年试行的药品非临床研究质量管理规范和2000年颁布的化学品毒性鉴定管理规范等。18毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用，研究外源化学物有害作用的毒理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。26毒理学的发展趋势以毒理基因组学为先导整体性地迈向分子毒理学，在基因组学方面进行毒理基因学和环境基因学的研究，在蛋白质组学进行毒理蛋白质组学，在代谢组学方面进行毒理代谢组学研究，最新的研究由生物信息学或硅上生物学发展到硅上毒理学，由被动毒理学向主动毒理学发展，毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程，包括按GLP规范和不受GLP规范的研究。27在早期，及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构，或有针对性的设计一些实验研究，解决某些重要化学物的特异性毒性问题，指导化学物合成，帮助选择先导化学物。中期的时候，根据候选产品的性质、按GLP和Guidline要求，通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价，决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验。在后期，实施某些毒理学试验和人体毒性研究，建立毒性标志物和临床毒性终点(clinical endpoint)，以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行，直至作为可否上市销售的重要依据。28目前的研究，一方面采用体外实验建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片。如英国研制的 Toxiblot芯片中专门设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白质组技术平台。毒理学面临着巨大的挑战，但毒理学也将不断地发展和创新。5.总结自从神农本草经、本草纲目、元亨疗马集等著作的出现，我国药理学，尤其是兽医药理学在我国动物医学方面做出了重大的贡献，涵盖了包括作用于外周神经系统、中枢神经系统、血液循环系统、消化、呼吸、生殖系统的药物，利尿药与脱水药、皮质激素类药、水盐代谢调节药与营养药，自体活性物质与解热镇痛抗炎药，抗微生物药，消毒防腐药，抗寄生虫药和特效解暑药等药物，并在分子水平阐明药物作用的机理。而兽医毒理学在其研究的三个主要研究领域即描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学方面也继续进行进一步的研究，进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。二十一世纪的兽医药理学与毒理学在前人的基础上将有着更广阔的发展空间和前景。参考文献1. 冯淇辉.论我国兽医药理学科的进展和今后设想.中国兽医学报， 1994（14）2. 陈杖榴主编.兽医药理学（第二版）.中国农业出版社，20013. 李端主编.药理学（第四版）.北京：人民卫生出版社，19994. 冯淇辉主编.兽医药理学.北京：农业出版社，19805. 冯淇辉主编.兽医药物代谢动力学.北京：科学出版社，19876. 周宏灏主编.分子药理学.哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，19997. 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