（有机化学专业论文）2脱氧氨基糖及分枝糖苷的立体选择性合成研究.pdf

摘要 摘要 本文通过研究2 一位氧化 甲基d 葡萄糖苷在合成方法学中的应用 丌发出 了合成2 脱氧氨基糖苷和分枝糖苷的新方法 其中在2 位氧化i f 甲基d 葡萄糖 猢0 片收亲核加成反应巾发现了 j 个新的氮基糖合成方涅 并利用其t 的两个合 波 一一不o t j j l 种新型晌2 魄j j2 芳胺举3 一他氧化n q 基d 葡萄糖苷类和 岔船 小办炎 打生物 进而对其中的一 一种3 位氧化糖类衍 土物进行苞体专一性还 嗫合成了 系列阿洛糖胺类 i j 生物 以硝基甲烷与2 位氧化 甲基d 葡萄糖苷 的立体选择性h e n r y 反应为基础 合成了重要的2 一脱氧2 硝甲基d 甲基d 一葡萄 糖苷分枝糖 f 取得的主要成果如下 i 一 发现了2 位氧化a 甲基d 一葡萄糖苷的芳胺亲核加成引起羰基转位的新 方法 利用核磁共振氢谱及碳谱对邻苯二胺与2 位氧化值 甲基d 葡萄糖苷加成 生成的稳定中间体半缩酮化合物在氘代丙酮中的的变化进行跟踪 结合对转化产 物的氢氢相关谱和h m q c 结构确证 提出了该反应中2 一位羰基通过烯醇化互变 而转至3 位的机理并得到了验证 选择不同类型的芳胺利用该反应合成了一系列 共十三种2 脱氧2 一芳胺基3 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷 如1 7 该类化合物为重要 的手性合成子 并利用利用两种邻苯二胺与2 位氧化a 甲基d 一葡萄糖苷反应合 成了两种含糖吡嗪衍生物 p 飞 o0 a 瞄 占c h p h 一 1 p o k 2p d c t l 3 5 h 6 o c h z 7 r f l c h 3 8 p c t l 3 9 k2 4 d i m c t h y 1 0 2 5 d i m e t h y l 1 1 p o h 1 2 o c i 1 3 p c l 1 4 p f 1 5 p b r0 6 p c o o e t 1 7 二 在2 位氧化f t 甲基d 葡萄糖苷与芳胺的亲核加成反应中发现了另外两 个新方法 1 芳胺亲核加成引起羰基转位伴随脱除1 位甲氧基的反应 利用该反 应合成了两种不饱和氧化糖类衍生物 2 双分子强亲核性芳胺与2 位氧化q 甲基 d 一葡萄糖苷加成生成含糖吲哚类衍生物的反应 提出了首先单分子芳胺加成引起 一 塑茎 一一 羰基转位伴随甲氧基脱除 然后第二分子芳胺加成伴随分子内亲电取代的反应机 理 并利用该反应合成了一系列共四种含糖吲哚类新结构化合物 2 0 砣3 从而将 2 位氧化旺 甲基d 葡萄糖苷应用于生物碱类化合物的合成之中 r 2 3 叱 r r 3 e t o h 6 hr e f l u x k c o m p o u n d2 0 r i o c h 3 r 2 r 3 h c o m p o u n d2 1 r t c h 3 r 2 r 3 h c o m p o u n d2 2 a l n 2 c h 3 r 3 h c o m p o u n d2 3 r i h r 2 二r 3 c 啦 三 利用2 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷加成合成出的2 脱氧2 芳胺基3 位氧 化旺 甲基d 一葡萄糖苷类化合物中的3 位羰基所处的强烈手性环境 对其进行了 立体专一性的n a b h 4 还原 进而合成了一系列共十一种新型阿洛糖胺衍生物 f 3 6 4 6 并对反应的立体化学问题进行了讨论 认为该反应的立体专一性是由于 向下直立键上的1 位 甲氧基和2 位向下平伏键上芳胺基大基团的共同影响 造 成内侧进攻受阻 而使得氢负离子只能从外侧进攻的结果 所得2 脱氧2 一芳胺基 c 甲基d 5 可洛糖苷化合物构型经x 射线单晶衍射图证实确为3 位羟基处于向下 直立键 该反应为合成稀有的阿洛糖胺类化合物提供了新的途径 该方法以资源 丰富的d 一葡萄糖为原料 选择性高 较之已有报道的合成方法更为经济有效 所 合成的阿洛糖胺类衍生物由于氨基取代基富于变化 丽可用于新型几丁酶抑制剂 的筛选 p h 一一弋 o i n a b h 4 h o 一 2 4 0 a c o h rr r h 3 6 p o c h 3 3 7 o c h 3 3 8 m c h 3 3 9 p c h 3 4 0 2 4 d i m e t h y i 2 5 d i m e t h y l 4 2 o c i 4 3 p c i 4 4 p f 4 5 p b e 4 6 四 采用y o s h i k a w a 的方法 以2 位氧化n 甲基d 一葡萄糖苷为原料 立体选 择性地合成了2 一脱氧一2 一硝甲基分枝糖 s o 对于其中涉及到的两个立体化学问题 大叫艮 蹬 一 k 卅 巳 摘要 选择性地合成了2 一脱氧一2 硝甲基分枝糖 5 0 对于其中涉及到的两个立体化学 问题进行了分析 通过h e n r y 反应产物的x 一射线单晶衍射图证实了其构型 澄 清了该反应在常温下以热力学控制产物为主 硝甲基从2 一位羰基内侧进攻而处 于向下平伏键 通过n a b h 4 脱乙酰氧基反应产物 5 0 的核磁共振氢谱分析 认 定其2 位硝甲基处于向下平伏键 与氢负离子的s n 2 反应取代乙酰氧基产物正 好相反 推测该反应产物是由于热力学因素而达到了构型保持的结果 1 一 q c i i o j 蝌 o o ic t l 1 c i l 3 n 0 2 k f 黝涨 釜熬o a c 佣 面1 童褐 综上所述 本研究开发出了2 一位氧化g 甲基d 葡萄糖苷在立体选择性合成 氨基糖苷类衍生物 分枝糖苷类衍生物及杂环化合物合成中的新用途 本研究 共合成出了五个系列共五十种新型的糖类衍生物 所有化合物结构均经元素分 析 红外光谱及核磁共振波谱鉴定 其中有两个氨基糖和分枝糖的绝对构型经 x 一射线单晶衍射所证实 了一 垒堕堡生 一 a b s t r a c t i n t h i s t h e s i s u s i n g o f m e t h y l 2 k e t o 一d g l u c o p y r a n o s i d e i n s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y w a sd i s c u s s e d t h r o u g hs t u d y i n g o nt h e n u c l e o p h i l c a d d i t i o no f a n i l i n e st om e t h y l2 k e t o 一d g l u c o p y r a n o s i d ea n dt h eh e n r y r e a c t i o n s o m e n e n l c t h o d s h a v eb e e n d e v e l o p e d t o p r e p a r e 2 d e o x y a m i n o g l y c o s i d e s a n d b r a n c h e d c h a i nm o n o s a c c h a r i d e s a m o n gt h e t h r e en o v e lr e a c t i o n sf o u n di nt h e r e s e a r c ho na n i l i n e s a d d i t i o nt om e t h y l2 k e t og d g l u c o p y r a n o s i d e t w oo n e sw e r e u s e df o rs y n t h e s i so ft w ok i n d so ft o t a l l ys e v e n t e e nn e wc o m p o u n d s i n c l u d i n g 2 a r y l a m i n o 2 d e o x y3 k e t og l u c o p y r a n o s i d e sa n d i n d o l ed e r i v a t i v e sw i t hs u g a ru n i t t h e ne l e v e nd a l l o s a m i n ed e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e db ys t e r e o s p e c i f i cr e d u c t i o no f t h e3 k e t og l y c o s i d e s f u r t h e r m o r e b a s e do nt h es t e r e o s e l e c t i v eh e n r yr e a c t i o no f m e t h y l 2 k e t o a d g l u c o p y r a n o s i d e m e t h y l2 n i t r o m e t h y l 2 一d e o x y a d g l u c o p y r a n o s i d ew h i c h i sa ni m p o r t a n tb r a n c h e ds u g a rw a sp r e p a r e d t h em a i l r e s u l t so b t a i n e da r ea sf o l l o w s 1 an o v e lc a r b o n y lt r a n s p o s i t i o nl e db ya n i l i n e s n u c l e o p h i l i ca d d i t i o nt o m e t h y l2 k e t oa d g l u c o p y r a n o s i d e w a sd i s c o v e r e d a n dt h em e c h a n i s mo ft h e r e a c t i o nc o n c e r n e dt oa ne n o lr e a r r a n g m e n tw a s p r o v i d e dt h r o u g ht r a c i n gt h ec h a n g e o f1 h n m ra n db c n m ro fah e m i a c e t a li n t e r m e d i a t ew h i c hw a so b t a i n e di nt h e r e a c t i o no fo p h e n y l e n ed i a m i n ew i t h2 k e t og l y c o s i d e b o t ht h ei n t e r m e d i a t ea n d t h ec o n v e r t i n gp r o d u c tw e r ei d e n t i f i e db y h n m r 1 3 c n m r 1 h 1 hc o s ya n d h m q c m a k i n gu s eo ft h i sr e a c t i o n t h i r t e e nm e t h y l2 a r y l a m i n o 一2 d e o x y3 k e t o g l u c o p y r a n o s i d e s 5 1 7 w i t h d i f f e r e n ts u b s t i t u t e d a r y l a m i n og r o u p s a n dt w o 4 帅鹞 由一 占c h p h 一一1 p o r p o c h 3 5 h 6 o c h 3 7 m c h a 8 p c t l a 9 2 4 d i m e t h y l 1 0 2 5 d i m e t h y l i i p o h 1 2 o c i i n p c i 1 4 p f i s p b r 1 6 p c o o e r 1 7 a b s t r a c t p y r a z i n e d e r i v a t i v e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e d a n dt h e3 k e t o g l y c o s i d e s c a nb e e m p l o y e d t oa s y m m e t r i cs y n t h e s i s 2t w oo t h e rn e wr e a c t i o n sw e r ef o u n di ns t u d y i n gt h ea n i l i n e s n u c l e o p h i l i c a d d i t i o nt om e t h y l2 k e t oc 一d g l u c o p y r a n o s i d e o n ew a st h ec a r b o n y lt r a n s p o s t i o n a l r e a c t i o na c c o m p a n i e dw i t ht h ed e m e t h o x y lp r o c e s sw h i c hh a p p e n e dw h e n2 k e t o g l u c o s i d ei n t e r a c t e dw i t hb e n z o c a i n ea n d2 4 一d i c h l o ra n i l i n e t w oo x og l u c a l sw e r e o b t a i n e db y t h i sm e t h o d t h eo t h e rha st h eo n e s t e pr e a c t i o nf o rt h e s 3n t h e s i so l i n d o l ed e r i v a t i xe sc o n t a i n i n gs u g a ru n i tw a sa c h i e e db yt w oe q u i x a l e n t so fs t r o n g n u c l e o p h i c a n i l i n e s j a d d i t i o nt o2 k e t o g l u c o s i d e t h ep o s s i b l e m e c h a n i s m a s p r o v i d e da sf o l l o w i n g a tf i r s t o n em o l e c u l a ra n i l i n ea t t a c k e dt ot h e2 k e t og r o u p l e a d i n gt ot h et r a n s p o s i t i o no fc a r b o n y la s s o c i a t e dw i t hd e m e t h o x y lr e a c t i o n t h e n t h es e c o n dm o l e c u l a ro fa n i l i n ea t t a c k e dt h e3 k e t o g r o u pa c c o m p a n i e d w i t h i n t r a m o l e c u l a re l e c t r o p h i l i cs u b s t i t u t i o n u s i n gt h i sr e a c t i o n f o u ri n d o l ed e r i v a t i v e s 2 0 2 3 h a v eb e e np r e p a r e d t h i sr e a c t i o np r o v i d e sam e t h o dt os y n t h e s i so f a l k a l o i d f r o m2 k e t og l y c o s i d e 卧雠 r 2 o 占c h 3 e t o h 6 hr e f l u x r c o m p o u n d2 0 r i o c h 3 r z r 3 h c o m p o u n d2 1 r i c h 3 r z r 3 h c o m p o u n d2 2 r l r 2 c h 3 r f h c o m p o u n d2 3 r l h r 2 r a c h 3 3 t h e s t e r e o s p e c i f i c r e d u c t i o no f m e t h y l2 a r y l a m i n o 一2 一d e o x y 3 k e t o g l u c o p y r a n o s i d eh a sb e e na l s os t u d i e d w h e nt h e3 k e t og l y c o s i d e sw a sr e d u c e db y s o d i u mb o r o h y d r i d e t h ed a l l o c o n f i g u r a t i o nw a sc o n s i d e r e dt h em o s tp r o b a b l e s i n c ei th a sa ne q u a t o r i a la r y l a m i n og r o u pa tc 2p o s i t i o na n dr e d u c t i o no ft h ek e t o g r o u pw a sc o n s i d e r a b l yl e s sh i n d e r e dt oe q u a t o r i a la t t a c kb yb o r o h y d r i d ei o nt og i v e a na x i a lh y d r o x y l t h a na x i a la t t a c kb y b o r o h y d r i d et og i v ea ne q u a t o r i a lh y d r o x y l e l e v e nm e t h y l2 a r y l a m i n o 一2 一d e o x ya d a l l o p y r a n s i d e s 3 6 4 6 w e r eo b t a i n e d a s e x p e c t e d a n dt h e c o n f i g u r a t i o n o ft h e p r o d u c t w a se l u c i d a t e d b y t h e x r a y d i f f r a c t i o na n a l y s i s t h i sr e a c t i o np r o v i d e san e w w a y t os y n t h e s i so fd a l l o s a m i n e 大v 镰州 一 k 旷 艮 垒 一一 d e r i v a t i v e sw h i c hi st h ec a n d i d a t eo f n e w t y p eo f c h i t i n a s ei n h i b i t o r i nc o n s i d e r a t i o n o ft h a tt h es u b s t r a t ew eu s e dw a st h em o s ta b u n d a n th e x o s e d g l u c o s e t h i s s y n t h e s i sw a s m o r ec o n v e n i e n tt ot h eo t h e r sr e p o r t e d p h 一一 o 1 n a b h j h o 一 2 4 0 a c o p h 一一 o h 1 c h 3 n 0 2 k f 2 4 0 a c o h 3 a t 2 0 p t s a a 笼a c 镐o j h c 地面1 釜羯曲 i ns u m m a r y i nt h i ss t u d ys o m em e t h o d sw e r e d e v e l o p e d f o rs y n t h e s i so fa m i n o g l y c o s i d e s b r a n c h e d c h a i n m o n o s a c c h a r i d e sa n d h e t e r o c y c l ec o m p o u n d sf r o m 2 k e t o d g l u c o p y r a n o s i d e f i f t yn o v e lc o m p o u n d sw e r ep r e p a r e di nt h ew o r k a n d t h es t r u c t u r e sw e r ea l lc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a l a n a l y s i s i ra n d1 h n m rs p e c t r a 6 第一章前言 第一章前言 糖类作为生命体四大基本物质之 是自然界存在最为广泛的有机化合物 k 期以来 糖化学备受关注 是 研究非常活跃的领域 国际上权威的专业杂志 c a r b o h y d r a t er e s e a r c h 每两剧都百大 吐的文献报导糖化学的最新进展 j u 糖化 学的研究热点集中在多糖 脂多糖及糖蛋白的工作上 而有关单糖的研究相对较 少 这与单糖的研究丌展较早有直接原因 早在1 9 0 7 年 f i s c h e r 就因为对单糖 主要是六碳糖和五碳糖 的结构及立体构型分析而获得了诺贝尔化学奖 正是 由于单糖的研究历史悠久 导致当代的许多化学工作者认为有关单糖的化学问题 已非常清楚 单糖化学已没有了前途 实际情况并非如此 由于糖类是一多羟基 化合物 其反应选择性差 操作困难等原因大大限制了单糖化学的发展 使其至 今仍有很多基础问题特别是反应性质有待进一步研究 在单糖化学的研究中 d 葡萄糖又有着不同寻常的意义 d 型葡萄糖是天然 分布最广的己醛糖 它不仅具有资源丰富 廉价易得的优点 而且由于其具有多 个手性中心 常常作为复杂天然生理活性物质的合成素材 美国的密歇根周立大 学的h o l l i n g s w o r t h 教授在最近的一篇综述中甚至将d 葡萄糖与合成化学工业的 基本原料石油相比 1 认为其在两个重要的方面占有绝对优势 1 资源丰富 廉 价 当今世界市场石油价格在每公斤2 0 美分以上 而作为葡萄糖来源的废新闻 纸 主要成分为纤维素 由葡萄糖1 4 p 连接而成 则要便宜得多 2 化学可操作 性强 石油裂解产物只能是一些饱和和不饱和的烃类 更无手性可言 而葡萄糖 则可提供多活性官能团 多种特定的手性中心 由此看来对于单糖化学的研究从 长远的角度讲具有战略意义 以糖为原料进行手性合成的工作包括两个大的方面 1 利用糖裂解衍生出来的光学纯的手性合成子出发进行不对称合成 这方面 有许多成功的例子 如由甘露糖醇过氧化得到的光活甘油醛或甘油酸 2 1 1 由抗 坏血酸过氧化得到的光活的y 苏糖酸内酯和赤糖酸内酯 6 l 由纤维二糖得到的光 活的3 羟基y 丁内酯 7 4 j 这些由糖衍生出的手性合成子在合成实践中都得到了 广泛应用 1 0 2 3 1 2 在不破坏糖环基本骨架的前提下以糖为手性源进行不对称合成 这方面的 工作丌展历史悠久 2 4 2 以单糖为原料进行环烷烃和氮杂环类化合物的手性合成 郑州大学博士论文 多有报道 2 7 0 1 而近年来以单糖为原料合成氨基糖类糖苷酶抑制剂的工作则成为 热f i t 3 1 3 9 o 而合理利用d 葡萄糖最为直接的方式就是将其糖环上的羟基转换成为其它 基团 从而合成具有生物活性的其它糖类衍生物 如脱氧氨基糖和分枝糖类 作 者研究小组的特色就是以氧化糖为原料进行方法学研究 而本人又是围绕2 位氧 化c c 甲基d 葡萄糖苷展丌工作的 下面就简单介绍一下它的研究现状 1 12 位氧化 甲基d 葡萄糖苷的制备及化学性质研究 所峭氧化糖 是指醛糖或酮糖上的羟基中的一个被氧化成为羰基后的化合物 的总称 而2 位氧化甲基d 一葡萄糖苷即为糖的2 位氧化衍生物 它不仅是生物体 内代谢的重要中闯体 而且是具有抗癌 抗菌等生理活性的化合物 4 4 此外 由于其高活性羰基的存在 使之成为一种有机合成的重要素材 而2 位氧化甲基 d 葡萄糖苷可由0 甲基 d 葡萄糖苷氧化制得 后者便宜易得 更使得2 一位氧化甲 基d 葡萄糖苷的研究不仅具有重要的科学意义 而且还有良好的应用开发前景 但是 2 位氧化甲基d 葡萄糖苷的研究从五十年代开展以来 一直进展较为 缓慢 这是由于两方面的原因造成的 首先 2 一位氧化甲基d 葡萄糖苷的制备长 期以来是一个难题 直到近期才发展起了具有应用意义的合成方法 其次 2 位 氧化甲基d 葡萄糖苷的羰基活性高 存在形式多变 且较不稳定 这两方面因素 均制约了氧化糖化学的研究 1 1 12 位氧化q 甲基d 葡萄糖苷的制备 由于糖类化合物是一多羟基化合物 单糖的氧化不同于普通的有机化学氧化 方法 常用的无机氧化剂 如高锰酸钾和重铬酸钾等氧化能力过强 不但选择性 差 且由于反应需在酸性或碱性条件下进行 将会破坏整个糖的结构 因此在糖 化学的发展中丌发了一些较为温和的氧化剂 现有的单糖氧化方法大致有以下几 种 1 二甲亚砜 醋酐法 4 5 6 1 这类氧化剂可以将糖环上的任何一个羟基氧化成羰基 因此需要将不希望氧 化的羟基选择性保护 其它种类的酸酐 如五氧化二磷 也可以代替醋酐进行此 类氧化 2 二甲亚砜 草酰氯法f 4 7 叫8 该法同样没有选择性 需在低温 一6 0 一l o c 下进行 优点是反应速度 第一章前言 较快 3 1p d c 法 4 9 5 0 三氧化铬邝比啶作氧化剂的好处是反应条件温和 经改进后反应时间也较短 氧化剂用量也不大 但同样缺乏选择性 4 碘及碘化物法1 5 1 1 i 同的碘化物氧化作用小同 常用的是碘的氢氧化钠溶液及高碘酸钠 前者 j 膨m 一 羟基氧化成羰基 后者则可将邻二羟基氧化成两个羰基 j 1 二苯基膦尉 氯代丁二酰亚j 1 2 甲亚砜法吲 五戚刑是新近发展起米的一种非常温和的氧化剂 但是渗法对各个位置的弪 丛也没有选择性 6 1 有机锡 溴法俐 有机锡 包括双丁基氧化锡和双三丁基氧化锡 和溴氧化单糖是一种高效 高位置选择性的氧化方法 2 一位氧化糖的合成在过去是非常困难的 经过了长期的研冗 直到近年来彳 发展起来了具有实用意义的制备方法 早在1 9 4 6 年 b o l l i n g e r 等人曾报导了制备2 一位氧化d 甲基d 一葡萄糖苷的方 法m i 他是将3 4 5 位羟基分别进行保护后 用a c 2 0 m e 2 s o 体系将2 一位羟 基氧化为羰基 得到羟基保护的2 位氧化甲基d 一葡萄糖苷 此方法后也常被人采 用 但其不仅操作麻烦 需分步保护 且副反应较多 f r i e r d e r w 就曾发现该反 应同时伴随脱苯甲醛保护 乙酰化 d 消除等副反应 使得后处理困难 产率极 低 l 且由于邻近羟基被保护 对2 位氧化甲基d 一葡萄糖苷的性质研究无法进 一步展开 在早期的氧化糖合成中 t h e a n d e r 作出了开拓性的工作 他是用无机氧化剂 三氧化铬直接氧化来合成氧化糖的 1 9 5 4 年 l i n d b e r g 和t h e a n d e r 首先报导了在 草酸的存在下用重铬酸盐氧化制备3 位和6 位氧化糖 5 6 随后 t h e a n d e r 用三苯 甲基保护6 位羟基的甲基葡萄糖苷 加三氧化铬进行氧化 然后用柱色谱分离得 到了2 位 3 位和4 一位的氧化糖 其产率分别为o 3 2 o 0 4 且难以去 除三苯甲基 5 7 1 在此基础上 t h e a n d e r 将葡萄糖的4 6 位羟基保护 然后用三 氧化铬氧化 经柱色谱分离得到了2 位氧化甲基d 葡萄糖苷 即便如此 产率仅 达1 2 1 5 8 1 此后近2 0 年内 氧化糖的合成研究工作进展缓慢 科学工作者多沿用上述 方法制备2 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷 该方法的缺点是显而易见的 l 选择性 郑卅i 大学博士论文 差 由于氧化剂对不同的羟基氧化能力差别不大 导致多种产物的出现 2 后 处理麻烦 由于产物的复杂性 使得产品必须经过严格的柱层析逐个分离 3 产率极低 这一方面是因为所使用氧化剂自身的缺陷 另一方面与后处理中的苛 刻条件导致产品破坏有关 1 9 7 9 年 d a v i d 将有机锡引入到糖的氧化中 从而为氧化糖的合成开辟了一 条崭新的道路 此前 d a v i d 曾于1 9 7 4 年采用溴将l 2 一二醇的双丁基锡络合 物 c f i 二成j j c 一羟基酮 6 受此肩发 他将4 一 6 位羟基保护后的甲基葡萄糖苷与 议j 强锡作成络合物 然后用溴对其进行氧化 选择性地得到了2 位氧化f i 丛 d 一衙萄糖f 1 其反应机理如下 h 里生 垦q g s n b u 2 b r o h h o b r 邬即2 矗斋 o h h 鬻 一 防吣p 胪 o b u 2 s n b r 2 o s n b u 3 且 b u 3 s n b r h b r n b r b c h a r t2 随后 t s u d a 等人对单糖的氧化进行了较为系统的研究 1 9 7 6 年 u e n o 曾对d a v i d 氧化1 2 二醇的方法作过改进 即用双三丁基氧化锡替代双丁基氧 化锡 取得了较好的效果 6 2 于是 t s u d a 就将双三丁基氧化锡应用于单糖的氧 化 并与双丁基氧化锡作了比较 发现前者无论在收率上还是位置选择性上均优 后者 洲叫 毫h 莅 第一章前言 t s u d a 选用未经保护的单糖 采用双三丁基氧化锡一溴氧化法 获得了较好 的位置选择性 该方法对b 构型的甲基葡萄糖菅和甲基木糖苷氧化在3 位 而对 0 一构型的甲基葡萄糖苷 甲基半乳糖苷和甲基木糖苷则氧化在4 位 由此可以看 出糖配基构型对氧化位置选择性的影响 当糖甙键为b 构型时 优先氧化在3 位 而当糖甙键为a 构型时 则主要氧化在4 位 对于具有顺式邻二醇结构的单糖 t s u d a 选择了6 一构型的甲基半乳糖苷和 陶犁的甲轼葡萄糖苷进行氧化 发现前者手要得到4 位氧化产物 而后者 要得 刘2 位氧化产物 这就体现了在氧化位置选择性上的另 个决定凶素 即当强毖 处于a 键上时 优先被氧化 而最让我们感兴趣的是该方法对于反式邻二醇体系也表现出了很好的位置 选择性 对于4 一 6 位羟基保护后的o 型甲基葡萄糖苷 氧化发生在2 位 而对 于b 型的则氧化在3 一位 对于这样的选择性我们作出以下解释 4 6 位苯甲醛 保护后的0 一甲基葡萄糖苷 氧化在2 位而非3 位 可能是由于3 位氢为0 丰勾型 受1 一位甲氧基的空间位阻作用 不利于溴的进攻 所以得到2 位氧化甲基d 葡萄 糖苷 这就为我们合成2 一位氧化甲基d 一葡萄糖苷提供了一种很好的方法 此外 该方法对于不同类型的羟基氧化选择性也很好 在一级羟基与二级羟 基并存的结构中 只氧化二级醇羟基 例如对l 2 一位羟基保护过后的o 呋哺型 葡萄糖进行氧化 只得到5 位氧化糖 该方法的收率也非常好 大多达到7 0 以上 有的甚至达到9 0 以上 从 而使得大量制备氧化糖成为了可能 1 9 9 2 年 刘宏民就在对双三丁基氧化锡一溴 氧化法作了改进之后 成功地合成了十六种氧化糖 进而对它们的化学性质进行 了初步地研究 奠定了进 步展开氧化糖研究了基础 6 3 1 1 2 2 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷的化学性质研究 对于2 位氧化o 甲基d 葡萄糖苷的化学性质研究 早在1 9 5 8 年 t h e a n d e r 等人用重铬酸盐氧化得到该产品后 就发现其在碱性溶液中的不稳定性 在浓度 为01 6 的石灰水中 2 一位氧化甲基d 葡萄糖苷的半衰期为1 分钟i i 由于其制备的困难 加之在室温下放置常以二聚体形式存在 使得在t h e a n d e r 之后的很长时间内 人们对于2 一位氧化a 甲基d 葡萄糖苷的化学性质没有更为 详细的了解 直到九十年代初期 刘宏民在成功地对t s u d a 的方法进行改进合成 出多种氧化糖后 进而对它们的化学性质初步作了研究 2 一位氧化糖的羰基活泼性如何 它与其它位置氧化糖的羰基有何区别 刘 郑州大学博士论文 宏民等人利用2 位氧化葡萄糖苷在d 2 0 中的1 h n m r 变化为我们作出了回答 6 3 1 在d 2 0 中 2 一位氧化葡萄糖苷1 0 0 0 6 0 以水合形式存在 而相比之下 3 位氧化葡 萄糖苷则1 0 0 以氧化形式存在 4 位氧化葡萄糖苷则只有2 5 以水合形式存在 7 5 以氧化形式存在 这充分说明了2 位氧化甲基d 一葡萄糖苷的羰基活性远高于 3 位和4 位氧化糖 同时 还对2 位氧化葡萄糖苷在碱性环境中的变化作了研究 6 5 他跟踪2 f 一氧化蚌f 基d 一葡萄糖苷扭 氘代吡啶中的1 h n m r 发现 2 位氧化甲基d 葡萄糖 汗河先通过分子内的氢辽移重j l k q 成3 位氧化的l i 露糖形式 然后进一步通过烯 口洲e 重排生成更为稳定的3 位氧化的葡萄糖形式 这也阐明了2 位氧化n 甲基 d 一葡萄糖苷在碱性条件下并非直接以通常的烯醇化转变为3 位氧化糖的 其具体 变化过程如下 h h o o ho h f 在上述转化过程中 其烯醇化中间体亦可能脱去甲氧基而转化为d 1 3 不饱 和酮的形式 如下 露一 0o h c h a r t4 所有这些有关2 一位氧化甲基d 一葡萄糖苷的转变 对于研究其化学反应都具有 重要的指导意义 也将大大促进以2 位氧化甲基d 葡萄糖苷为原料的有机合成化 蕊 卜备 第一章前言 学的进展 1 22 位氧化 甲基d 葡萄糖苷在分枝糖和氨基糖类化合物合成 中的应用 由于2 一位氧化甲基d 葡萄糖苷的羰基具有很高的活泼性 所以化学家对其化 学反应的研究工作主要集中于羰基位置及其邻位 通过对这两个位置的化学修饰 以合成分枝糖类和氨基糖类 1 2 1 分枝糖和氨基糖简介 分枝糖和氨基糖都是具有重要生理作用的糖类衍生物 分枝糖 我们这罩所指为分枝单糖 是指在单糖糖环结构的碳上引入分枝碳 链的糖类衍生物 广泛存在于抗生素类药物中 例如大环内酯类抗生素红霉素 e r y t h r o m y c i n 和兰卡霉素 1 a n k a m y c i n 的结构中存在有分枝糖单元 c l a d i n o s e 和a r c a n o s e 另外从一些植物中也发现了分枝糖类 如欧芹 浮萍等植物中分 离出的d a p i o s e 和金缕梅中分离出的h a m a m e l o s e 2 c 甲基d 核糖 1 6 6 6 9 天 然存在的分枝糖所带分枝碳链主要为甲基 乙基 2 甲基l 丙烯基和醛基 7 0 分 枝糖的制备常通过合适的氧化糖的亲核反应制得 郑州大学博士论文 相比分枝糖类来讲 氨基糖类的存在就更为广泛 而其中最为重要的氨基糖 类就是2 氨基糖类 如资源丰富的葡萄糖胺 构成几丁的结构单元 半乳糖胺 甘露糖胺等 它们存在于动物的软骨组织中 且是许多抗生素的组成部分 7 1 7 2 1 天然存在的氨基糖类d e o x y n o j m y c i n 还具有强烈的糖苷酶抑制活性1 7 3 j 氨基糖 类化合物不但具有重要的生物活性 还被作为手性砌块用于不对称合成 7 4 分枝糖类和氨基糖类在生物化学和合成化学上都有着重要的地位 因此对于 它仃j 的合成也引起了合成化学家们的注意 而i 2 f 氧化糖出发制备分枝糖类和 缸琏撕类就足种广泛采川的力法 2 2 2 位氧化q 甲基d 葡萄糖苷在分枝糖和氨基糖类化合物合成中的应用 1 2 2 1 含碳亲核试剂与2 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷羰基加成制备分枝糖 2 位氧化甲基d 葡萄糖苷以其所具备的糖类普遍存在的不对称环境 加之其 特有的高活性羰基 长期以来吸引了许多合成化学家对其羰基加成反应进行研 究 用以合成分枝糖及高碳糖类 早在1 9 7 1 年 i n c h 等人曾对2 位氧化a 一甲基d 葡萄糖苷的l i a i h 4 还原 g r i g n a r d 反应和重氮甲烷加成反应作了报导1 7 发现2 位氧化 甲基d 葡萄糖苷 被l i a i h 4 还原得到立体专一的葡萄糖型产物 即氢负离子由位阻较小的a 键位置 进攻羰基 该反应给2 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷的羰基加成反应的立体选择性 给出了指导 与m e m g i 和p h m g i 发生g r i g n a r d 反应则得到葡糖型和甘糖型的混 合产物 而与重氮甲烷的反应则得到了具有甘糖构型的螺环产物 c h 3 m g l p h m 9 1 t d i n c h gjl e w i sa n dn ew i l l i a m s c a r b o h y d rr e s 1 9 7 1 1 9 1 1 7 c h a r t5 h o o 一 o c 星 卟 第一章前言 其后 日本的y o s h i m u r a 等人在1 9 7 6 年对2 一位氧化旺一甲基d 一葡萄糖苷的羰 基与含碳亲核试剂的加成反应作了较为系统的研究1 7 8 他是以g r i g n a r d 反应 硝 基甲烷缩合反应以及重氮甲烷加成反应作为对象进行了比较研究 结果发现 格 氏试剂是从位阻较小的位置进攻羰基得到a 键加成产物 而重氮甲烷则首先与羰 基加成生成螺环化合物 然后还原得到甲基在e 键上的产物 对此反应 y o s h i m u r a 专门作了研究 他选择了o 型2 位氧化葡萄糖苷及其d 型2 一位氧化阿洛糖与d 型2 他氧化甲基d 葡萄糖苷作了比较 发现日 两者属于e 键进攻 而后者则为a 键进 攻 针对此差别他提出了这种立体选择性是由于重氮甲烷两性q 1 问体中偶氮 i 川i 基i f 离子与处于a 键的c i 氧原子 或是c 一3 氧原子上的孤对电子 的相互作用 及电子统计效应的结果 使得其从o 一2 一位氧化甲基d 葡萄糖苷的e 键方向进攻f 7 9 i 卧飞蛸一孙嘲 占c h 占c h j y o s h i m u r a k s a t o k k o b a y a s h ia n dc s h i n b u l lc h e ms o cj p n 1 9 7 3 4 6 1 8 0 6 c h a r t6 相比较而言 硝基甲烷缩合反应的情况稍为复杂一些 对此我们也进行了研 究 现在已有了较为清楚的认识 硝基甲烷缩合反应在低温下 是受动力学控制 的 硝基甲烷从空间位阻较小的a 键方向进攻 从而生成硝基亚甲基在a 键上的 产物 而由于大基团处于a 键位置在热力学上是不稳定的 在室温下长时间反应 则得到的是硝基亚甲基处在e 键上的热力学控制产物 2 一位氧化a 甲基d 一葡萄糖苷与含碳亲核试剂加成制备分枝糖的反应不仅在 理论研究上具有重要意义 而且将其应用合成实际工作近年来也成为热门 特别 是在合成一些具有糖苷酶抑制活性的天然产物中 c y c l o p h e l l i t o l c a l d i t o l 郑州大学博士论文 c y c l o p h e l l i t o l 是新近由一种真菌中提取出来的d 一糖苷酶抑制剂 它同时具备 抗人体免疫缺陷病毒 h i v 的生理活性 在1 9 9 4 年 日本的s a t o 等人在以葡萄糖 为原料对它进行的全合成中 一个重要的中间体2 羟甲基 2 脱氧葡萄糖就是由 2 位氧化甲基d 葡萄糖苷与c h 2 c 1 2 在l d a 的存在下 用n a b h 4 还原得到的分枝 糖类 1 p k s a t o mb o k u r a h m o r i y a m aa n dt 1 孽 a s h i c h e ml e t t 1 9 9 4 1 3 7 c h a r t7 1 9 9 5 年 a j f a i r b a n k s 也报导了2 一位氧化a 甲基d 一葡萄糖苷在合成高碳糖 c a l d i t o l 中的应用 8 该化合物是由一种嗜热耐酸病毒的膜结构中提取出来的多 羟基化合物 其全合成中一个重要的中间体就是由二氧杂戊环的羰基衍生物在 l d a 的存在下 形成碳负离子 与2 位氧化甲基d 一葡萄糖苷缩合而成的 我们 可以看到 f a i r b a n k s 的工作非常有意思 他巧妙地利用2 位氧化葡萄糖苷的手性 环境诱导出了两个手性中心 且收率达到6 6 堪称成功利用2 位氧化糖手性环 境合成分枝糖的代表实例 b n p h r aj f a i r b a n k sa n dps i n a y t e t r a l e t t 1 9 9 5 6 8 9 3 心 f 嶝r 一 p h m s c h m e i c h e la n dh r e d l i c h s y n t h e s i s 1 9 9 6 8 1 0 0 2 c h a r t8 类似的含碳负离子对2 b 2 e t 4 9n 甲基d 葡萄糖苷亲核加成2 一溴乙基1 3 二 谢 蹴 第一章前言 氧戊环格氏试剂及烷基铜锂的立体选择性加成反应 对于邻位未保护的2 位氧化n 一甲基d 葡萄糖苷的含碳亲核试剂加成反应制 备分枝糖的反应到目前为至只有我们研究小组的一例报道 是关于丙二酸二乙酯 的碳负离子加成反应 其生成产物为一种新颖的2 c 分枝3 一位氧化糖 其机理比 较复杂 过程中可能涉及到自动氧化 8 从这 仅有的例子中我们可以看到邻位 羟基保护对2 氧化葡萄糖苷的反应性质研究是有妨碍的 豫一卧飞 占c h 由上述例子可见 2 位氧化a 甲基d 葡萄糖苷的羰基与含碳亲核试剂的加成 反应在合成分枝糖中具有重要意义 利用其自身的多个不对称中 t 5 3 d 之诱导的不 对称反应 对于合成复杂化合物特别是一些具有生理活性的天然产物大