（有机化学专业论文）微波促进及水相wittig反应研究、头孢布烯母核环合成的改进优化.pdf

镪l 新 工大学赜士学睦l 电芟 7 摘要 本论文内容共分四章：l 、文献综述；2 、微波促进的w i “g 反应研究：3 、 水相中的w i t t i g 反应研究；4 、头孢布烯母核合成中的改进反应以及钯催化的亚 甲基环丙烷型化合物的合成、反应研究。 第一章，文献综述部分介绍了各种不同叶立德的结构及反应性质并对以往的 w i u i g 反应方法和机理作了概括。 第二章，通过微波的作用，实现了酮与稳定膦叶立德的反应且得到较好的收 率，找到了一条这类反应的新方法。与此同时，发现了除大量o b 一不饱和酯外， 反应得到了少量的b ，y 不饱和酯的重排产物。对此现象进行了机理的研究并取 得了合理的解释。 第三章通过醛与不同的稳定膦叶立德在水相反应中的实验，打破了这类 w i t t i g 反应有机相中无水无氧条件的限制。实验证明，水相体系中的反应时间、 收率及选择性方面都不逊色于无水无氧的有机相反应。此外，从环保和操作过程 来看更显示出水相反应的优点。这些实验为进一步建立w i t t i g 反应的新方法学提 供了一定的基础。 第四章，合成了头孢布烯的几个中间体，并对合成路线进行了改进优化，改 善了工艺流程。另外，合成了乙氧羰基亚甲基环丙烷并通过钯催化进行了这一化 台物的成环反应研究，试图寻找一条通过分子间成环及分子内关环合成五元环化 合物的新方法。 本论文中的大多反应的反应条件部较温和。操作简便，产率也较好，拓展了 w i t t i g 反应的方法学。同时三元环方面的少量尝试性工作为后面的工作者起到介 绍性的作用。 固嘶t 走学碛士擎位跨文 a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o ni sc o n s i s t e do ff o u rc h a p t e r s t h ef i r s t c h a p t e rr e v i e w st h e w i u i g r e a c t i o n si no r g a n i cp h a s ei nt h ep 馨t1 0 0 y e a r s a st ot h es e c o n dc h a p t e r , i ti s a b o u tt h er e s e a r c ho fw i t t i gr e a c t i o nb ym i c r o w a v ei r r a d i a t i o n t h et h i r d c h a p t e r f o c u s e so nt h ew i u i gr e a c t i o ni nw a t e r i nt h ef o u r t hc h a p t e r , t h es y n t h e t i cr o u t eo f c e f l i b u t e ni s o p t i m i z e d a n ds o m er e s e a r c ho nt h e c o m p o u n d t h a t c o n t a i n i n g t h r e e - m e m b e r e dc a r b o c y c l ei sc a r r i e do u t i nc h a p t e ro n e ，w ei n t r o d u c e dt h es t r u c t u r e sa n dc h a r a c t e r so fd i f f e r e n ty l i d e sa n d r e v i e w e dt h em e t h o d sa n dm e c h a n i s m so f t h ew i r i gr e a c t i o ni nt h ep a s t1 0 0y e a r s i nc h a p t e rt w o ，t h ew i t t i gr e a c t i o no fk e t o n e sw i t hs t a b i l i z e dp h o s p h i n ey l i d e c a m et r u eb ym i c r o w a v ei r r a d i a t i o n a tt h es a m et i m e ，b e s i d e st h em a i np r o d u c t so f b u n s a t u r a t e de s t e r s ，w eg o tal i u ! eo f r e a r r a n g i n gp r o d u c to fb ，y u n s a t u r a t e d e s t e r s ，r e s e a r c ha b o u tt h e i rm e c h a n i s m sg a v eh sr e a s o n a b l ee x p l a i n i n go nt h e s e p h e n o m e n a i nc h a p t e rt h r e e ，s t u d i e dt h ew i t t i gr e a c t i o no fa l d e h y d e sw i t hd i f f e r e n ts t a b l e p h o s p h j n ey l i d e si n w a t e ra n db r o k et h et r a d i t i o n a lc o n d i t i o n a ll i m i t so fw a t e ra n d o x y g e ne x c l u d e d b yt h er e s u l t so f o u r e x p e r i m e n t s ，t h et i m e ，y i e l da n ds e l e c t i v i t yo f a q u a t i cr e a c t i o nw e r ee q u a l t oo rb e y o n dt h er e a c t i o ni no r g a n i cs o l v e n t s i na d d i t i o n ， a q u e o u s m e d i ah a do t h e rm e r i t ss u c ha se n v i r o n m e n tp r o t e c t i n g ，s i m p l eo p e r a t i o na n d s oo n t h ew o r k i n gp r o v i d e dt h eb a s i so f b u i l d i n gn e w m e t h o do f w i t t i g r e a c t i o n i nc h a p t e rf o u r , s e v e r a li n t e r m e d i a t e 。) fc e f l i b m e nw a ss y n t h e s i z e da n d t h ew h o l e s y n t h e t i cr o u t ew a so p t i m i z e d 。t h et e c h n i c a lf l o ww a si m p r o v e d w h a t sm o r e ，w e s y n t h e s i z e dt h e ( c a r b e t h o x y m e t h y l e n e ) c y c l o p r o p a n e a n dd i ds o m ep dc a t a l y z e d c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n i no r d e rt og e tf i v e - m e m b e r e d c a r b o c y c l e sc o m p o u n d s t h er e m a r k a b l ea d v a n t a g e so f m o s tr e a c t i o n sm e n t i o n e da b o v ea r em i l d ，s i m p l e o p e r a t i o n ，w i t hg o o dy i e l d s t h u s ，e x p a n d s t h em e t h o do f w i t t i g r e a c t i o n n i q 嘶江走学硪t 挚皱论堇 第一章文献综述 叶立德。y 。；d 。，或称内销盐，是指含有结为殳弋的一类化台物， 杂原子x - 可以是n 、p 、a s 、b i 、s 、s e 、t e 等。其中以膦叶立德研究得最多， 其它如硫叶立德与胂叶立德也有较广泛的研究，尤其近年来发展很快。早在1 8 9 4 年m i c h a e l i s 和g i m b o r n j l 就制得了第一个叶立德p h 3 p = c h c o o c 2 h 5 ，但是叶立德 化学的深入研究和广泛的应用于有机合成还是在这6 0 年以后即1 9 5 3 年才开始 的，w i r i g 和g e i s s l e r l 2 1 f f jp h 3 p = c h 2 与二苯甲酮反应生成1 ，l 一二苯乙烯的事实 标志着w i u i g 反应的诞生。自此以后叶立德化学才真正成为被人们重视的一个 领域。 叶立德能有效地提供在有机合成中常常需要的亲核中心，即亲核碳原子。 由于p 、s 、a s 等杂原予的3 d 轨道能稳定相邻的碳负离子，并且这些杂原子的 电负性都比碳低，它们和电负性较大的氧、卤素结合时，键能较大，而与电负性 较小的碳元素结合时键能较小：因而，碳一磷、碳一硫、碳一砷等键容易被氧一 磷、氧一硫、氧一砷键所取代，这就是叶立德在有机合成中应用很广的重要理论 依据。各类叶立德不仅在合成有机化学中占有很重要的地位，在理论上也提出了 许多有意义的课题。 叶立德的命名：文献上曾有过不同的命名法，例如：p h s p = c h 2 就有三个不 同的名称，t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m m e t h y l i d e 三苯膦甲基叶立德： t r i p h e n y l p h o s p h i n e m e t h y l e n e 亚甲基三苯瞵；m e t h y l e n e t f i p h e n y lp h o s p h o r a n e 亚甲 基三苯膦( 烷) 。近年来，文献上多采用最后一种方法，即把膦叶立德看作正膦 p h 5 的衍生物来命名p ，4 1 。胂叶立德的命名亦可按此原则。其它类推。 1 1 膦叶立德 1 1 。1 膦叶立德的历史 1 8 9 4 年，m i c h a e l i s 与g i m b o m 将季鳞盐，氯代三苯基乙氧羰基甲基鳞 ( p h 3 p + c h 2 c o o c 2 h 5 c l _ ) ，与冷的氢氧化钾水溶液反应，制得了第一个叶立德， 但是当时对叶立德的化学一无所知，他们制得的叶立德的结构直到1 9 6 1 年才被 a k s n e s 5 1 所证实。1 8 9 9 年m i e h a e l i s 与k o h l e r 6 1 制得的两个鳞内鲐盐。 p h 3 p = c h c o r ( r = c h 3 , p h ) 也是到1 9 5 7 年才被( r a m i r c z 与d e r s h o w t z ) 证实其结 q 钎匹k 学峨! 学睦睦迂 构的”1 。很明显，m i c h a e l i s 之所以能制得叶立德，是因为他偶然地选择了恰当的 季鳞盐作原料以致使生成的叶立德能够被分离出来。 1 9 1 9 年s t a u d i n g e r t t i 将化合物( 1 ) 的热解产物分别与二苯基烯酮以及h x 反 应，得到的产物证实了他所得到的对空气敏感的红色结晶就是膦叶立德，并且说 明了其重要的化学性质，因此，可以说s t a u d i n g e r 是第一个研究叶立德反应的人， 他的工作为叶立德化学奠定了很好的基础。在这以后的3 0 年里w o r r a l l l 8 1 ， s c h o n b e r 9 1 9 1 以及p i n c k t l 0 1 等人做了些零星的研究工作，但值得指出的是，p i n c k 首次使用了现在称作的“盐法”来完成膦叶立德的合成。 ( 红 真正认识到膦叶立德化学领域的是w i t t i g 及其合作者，他们认为第v 族元 素的氮、磷、砷有可能形成五价有机化合物，方法是将亲核的金属有面试剂与相 应的季磷盐反应，他们确实获得了除氮以外的v 族元素的五苯基衍生物。但当 他们用苯基锂处理四甲基氯化铵时，预期能得到四甲基苯基氮，但事与愿违，生 o e 成的不是加成产物而是去质子化产物( c h 3 ) 3 n c h 2 ，此物由二苯酮捕获生成一稳 0 0 定的b 羟基铵盐( c h 3 ) 3 n c h 2 c h p h 2 0 h 这意外的结果启发了他们把这类反应扩 展到季鳞盐，使得膦叶立德化学开始了一个飞跃：1 9 4 9 年他们将四甲基氯化鳞 与苯基锂的反应产物与二苯酮反应生成了稳定的加成物l ，1 9 5 3 年，w i t t i g 与 g e i s s e l e r 用苯基锂处理甲基三苯基溴化鳞，所提到的产物与二苯酮反应得到了收 率为8 4 的l ，l 一二苯乙烯。 p h 盎h 3 b r e 扣p h 乒一宅h ：卫p h ：c - c h ：+ p h 3 p _ 自此以后，又有许多烷基三苯基鳞盐在上述同样条件下发生同样的反应 【1 2 - l5 l ，这一系列的实验现象使膦叶立德化学的深入研究迅速发展并广泛应用于有 固辑| 王k 学嚷j i 学过鬯筻 机合成。 1 1 2 膦叶立德的合成 制备膦叶立德的方法很多其中最通用的是所谓“盐法”，即由鳞盐制取的 方法。其它方法对于制备一些指定结构的叶立德也很有价值。 a 、盐法 盐法是利用相应的季鳞盐与碱反应制得叶立德的方法。“盐法”的关键是要 制得相应的季鳞盐。 r 。b ： r 1 。b i 。、 夕一限3 夕一隙3 rr ( 1 ) 季鳞盐的合成 绝大多数的季鳞盐都是用叔膦与亲电试剂反应而得，如果此盐最终要转 化为膦叶立德，则与磷相连的烃基上至少要有一个n 一氢。使用最多的叔膦是三 苯膦。 1 季鳞化一膦与卤代物反应 r 3 p + r 1 x _ r 3 。r l x 。 r 1 为烷基、芳基、烷氧基、烯基、炔基、脂环基、甲硅烷基、羰基烷氧基、羰 基和氰基等，膦除常用三苯膦外，也常有用三烷基膦、杂环基、环烷基、取代芳 基以及混合芳烷基膦的例子。若是叔膦与简单的卤烃反应，只需将试剂在惰性溶 剂中混合并回流一定时间，由于鳞盐在惰性溶剂中溶解度低，故易得到纯度高的 鳞盐。叔膦易氧化，反应宜在无氧条件下进行。仲和叔卤代烃在反应过程中易发 生消去反应，要制得这类鳞盐需在特定的条件下进行。 2 环状鳞盐的生成 环内含磷的鳞盐除上述方法外可以通过其它方法得到，例如三配位磷化合物 与二烯的反应生成磷杂五元环鳞盐【1 6 1 。 m m e 2 p c m 囝蓊誓笋峨f i 学生鬯t 这是指在分子中有两个鳞离子的盐。这类季鳞盐大多数可以用膦与卤代物的 季鳞化得到例如f j 7 】： 2 e t 3 p + b r ( c h 2 ) n b r e t 3 p ( c h 2 ) n p e t 3 2 b 尸 r 江心一r 净。x 。 基三苯基鳞盐生成亚甲基三苯膦烷需用有机锂作碱，甲氧基羰基甲基三苯基鳞盐 在氢氧化钾作用下可转化为相应的叶立德，而9 一芴基三苯基鳞能只需在氨水溶 液中即可生成叶立德，由此可知，叶立德中的碳负离子越是被碳上的取代基r 常用的碱有丁基锂、苯基锂、甲基亚磺酰碳负离子、氨基钠、二异丙氨基锂、 哌啶锂、碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠等。 2 配体交换用有机锂处理鳞盐还可以引起配体的交换。w i t t i g 和r i e b e r y s l 用 四苯基鳞盐与苯基锂制得了五苯膦烷。s e y f e r t h 1 9 1 等人发现当甲基三苯溴化鳞与 甲基锂反应时生成少于等摩尔的甲烷，但却有2 1 - - 2 6 的苯生成，在溶液中的 是亚甲基三苯膦烷，它与环己酮反应后得亚甲基环己烷，他们认为反应过程是通 过五价中间体进行的。甲基锂进攻磷原子形成五价中间体，然后释放出苯基负离 子，此现象与早年f e n t o n 与i n g o l d 2 0 l 等人观察的是一致的，苯的生成被认为是 由苯负离予转化而来的，与此同时苯负离子将鳞盐转化为相应的叶立德。 p h 罗一c h 3 b r 。+ c h 3 l i 一 4 ：h 3 卧3 p e l l 3 镪断壤_ i = = 学峨| 。学啦i 电 m 卧2 p c h 3 3 “速成”叶立德s c h l o s s e r 等人1 2 1 1 巧妙地用烷基三苯溴化鳞与粉末状氨基钠 混合在一起制得了所谓的“速成”叶立德( i n s t a n ty l i d e ) ，当这种叶立德加入醚 溶液时，立即释放出叶立德并能与醛或酮反应，“速成”叶立德较通常采用的 w i u i g 反应在操作上有明显的优点：操作简便，反应时间短，应用范围广，顺、 反比例大，但是此方便的“速成”叶立德至多能用于带有中度极性功能团的盐， 因为在放置过程中若遇有高度酸性质子则会引起剧烈反应。 b 、烯类、炔类与膦的加成 c 、叶立德交换反应 带。一氢的叶立德通过烃基化，酰基化和卤化可以生成另一个叶立德。过程是首 先生成鳞能再与起始的叶立德进行交换生成新的叶立德这就是叶立德交换反 应，如下式所示： r 1 3 p - - - - c h r 2 “x 心c ( n j r r i 。 吼r 爱 r 3 ：r 一也，烷基， ! 。r ，或卤素 1 2 胂叶立德 相对于膦叶立德而言，胂叶立德属于后起之秀，近2 0 年来，由于其化学性 质活泼及其在有机合成中的应用，发展很快。我国杰出的有机化学家黄耀曾及其 合作者在这个领域中作出了卓越的贡献【2 2 l 。 和膦叶立德一样，胂叶立德依其在a 碳上所连的基团可分为稳定的、不稳 定的和半稳定的三类。 1 2 1 胂叶立德的合成 3 e 2 c弋c 一 i 虢江凡学峨l 学位论定 a 、盐法 最早的胂叶立德是由m i c h a e l i s a 1 2 3 】等人制得的，他们所用的方法就是盐法： 0 两 n a o h p h 3 a s + p h c o c h 2 b r - - p h 3 a s c h 2 c o p h b 尸+ p h 3 a s = c h c o p h 绝大多数的胂叶立德都是由盐法制得。它包括胂与卤代物的季绅化，然后钟 盐与碱作用脱去h x 碱依据所要制得的胂叶立德而定，所用的碱大多比制膦叶 立德所用的碱要强一些。 b 、由叔胂二卤化物制备 这是用来制备稳定叶立德的有效方法，很多具有活泼亚甲基的化合物能与二 卤化叔胂在叔胺存在下生成胂叶立德。 p h 3 a s c l 2 + h 2 c x y 当型壁0p h 3 a s _ c x y x = c n ，s 0 2 p h ，c o o c h 3 ，n 0 2 ；y = c n ，s 0 2 p h ，p h c 、由叔胂与重氮化合物制各 1 2 2 胂叶立德的稳定性 大多数稳定的胂叶立德为固体结晶，在空气中不分解在室温下是稳定的， 较活泼的胂叶立德需在反应过程中制备。某些胂叶立德如苄基三苯胂在溶液中加 热分解。稳定的叶立德如苯甲酰亚甲三苯胂在沸腾的苯中长时间加热不发生变 化，但在沸腾的甲苯中则分解。稳定的叶立德需在氢氧化钠溶液中回流才能水解。 1 3 硫叶立德 虽然早在3 0 年代，硫叶立德就已经为人所知【2 4 1 ，但它在有机合成上的应用 只是在6 0 年代才开始【2 5 ，2 6 ，”1 。由于它们是亲核性的亚烷基转移试剂，能与很多 缺电子试剂反应生成环氧化物或环丙烷衍生物，此外还能异构化生成新的碳碳键 等，使得硫叶立德成为有机合成中的重要中间体【2 4 】。 从结构上看，硫叶立德可分为下列四类：硫叶立德i ，氧代硫叶立德i i ，磺 酰叶立德i i i ，亚磺酰叶立德。 r 1r 2 k ee s c r 3 、r 4 l o0 r 2 s o c h 2 1 i 6 9 f r s 。一c l 国浙| 工凡学峨| 7 学啦沧避 1 3 1 硫叶立德的合成 a 、盐法 绝大多数硫叶立德是由锍盐的去质子化而生成的，尤其是不稳定的i ：1 f 立德更 是如此，不同的锍盐决定了硫叶立德的性质和用途。用的盐可以是事先制备的， 也可以是在反应过程中生成的。 制各稳定的硫叶立德和氧化硫叶立德常用的碱为n a o h 或k o h 的醇溶液以 及n a i l m e 2 s o ；不稳定的叶立德需要烷基锂，二烷基氨锂或甲基亚磺酰基甲基 钠作碱。 b 、直接合成法 制备硫叶立德可用卡宾与硫醚直接加成m 1 或用亲核试剂与乙烯基锍盐加成。 1 3 2 硫叶立德的稳定性 含有烷基、乙烯基或芳基的硫叶立德都不是很稳定，与之相反，带有羰基氰 基、磺酰基以及硝基的叶立德都很稳定，可分离出来并可贮存。一般来讲，稳定 的叶立德都是有明显熔点的结晶，而不稳定的硫叶立德在室温下会慢慢分解。 1 4w i t t i g 反应简介 w i t t i g 反应是指膦叶立德与醛或酮生成烯和氧化膦的反应a r ，p = c r l r 2 + r 3 r 4 c = o - - r r 2 c = c r 3 r 4 + r 3 p = o 其中r 为芳基、烷基、环烷基、杂坏基但以r 为苯基的研究最普遍：此外三 个r 也可以不相同；r 1 ，r 2 ，一，r 4 可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基，以 及带有各种官能团的烃基和芳基。1 9 5 3 年w i t t i g 和g e i s s i e r l 2 8 1 将溴化甲基三苯鳞 在碱( 苯基锂) 的作用下与二苯酮生成l ，l 一二苯乙烯的反应标志着w i t t i g 反应 的诞生。 p h e 毋幽，p h 3 p _ c h 2 旦丝lp h 2 c ；c h 2 + p h 3 p = o 。 e t 2 0 8 4 w i t t i z 反应的特点是反应产物烯的双键位置就是羰基化合物中羰基所在的部 位，即使在能量不利的情况下也是如此，因而在生成物里无其它位置异构体，产 物纯净。正是由于这种不同于其他制备烯类方法( 如卤烷去氢卤，醇脱水以及醋 酸酯或季铵碱的热解) 的显著优点，该反应被广泛地应用于有机合成，可以毫不 夸张地说几乎所有重要的含双键的化合物都曾用此反应合成过，尤其是某些天 囝强互k 学顿 。擎立论茁 然产物如不饱和脂肪酸、前列腺素、维生素以及昆虫信息素等，其中维生素a 的w i t t i g 反应合成法已应用于工业生产【2 9 j 。 由于w i t t i g 卓越的贡献，在他8 2 岁高龄之际于1 9 7 9 年与硼化学家布朗 ( h c b r o w n ) 分享了诺贝尔化学奖。 1 4 1w i t t i g 反应的几个重要组成部分 一、膦叶立德( r 3 p = c r l r 2 ) 膦叶立德的性质关系到整个w i a i g 反应的速度，产物的结构以及立体化学性 质，是该反应中最重要的组成部分。根据过去研究的对象，一般按叶立德的性质 分类。研究最多的是r = 苯基，r 1 = h ，r 2 为多种不同的基团。即三苯基型叶立 德p h 3 p = c h r 2 。若r 2 是酯基、羧基、氰基等吸电子基，这类叶立德由于吸电子 基的离域作用而稳定，因而称之为稳定的叶立德，该叶立德由于太稳定而在有机 合成中的应用受到定的限制：若r 2 为烷基或环烷基等推电子基，则称为活泼 的叶立德，它们一般都不能被分离出来。在反应过程中，生成后立即用于下一步 反应：若r 2 为烯基，芳基，炔基，则称为半稳定叶立德( 或中度活泼叶立德) 。 近年来对于r 不是苯基的叶立德，不断有新的报道，环状时立德和双叶立 德的研究也在逐渐展开。 二、碱 用来制备叶立德的方法是通过季鳞盐与碱的作用。选择什么碱取决于鳞盐a 一碳上氢的酸性，制备稳定的叶立德可用乙醇钠、碳酸钠或其它无机碱的稀的水 溶液。若要制得活泼的叶立德，则需用丁基锂、苯基锂、氨基钠等强碱。显而易 o 见，在p h 3 p c h 2 一f u 一中，q h 的酸性小，只有强碱才能夺去质子。而在 o p h 3 p c h 2 c o o r x 。中，吸电子基使d h 活化，使用一般的无机碱就可以。不须 注意鳞盐中是否有易被还原的官能团。 三、反应介质 w i u i g 反应的立体化学性质与反应体系中是否含盐( 锂盐) 以及溶剂的极性 相关。有盐或无盐条件实际上是与用什么碱有联系。若反应需在无盐条件下进行 常用下列几种方法：一是在干燥的液氨中制各氨基钠，与鳞盐生成叶立德后，用 8 固嘶征七学碘| i 学位埝 苯萃取出n - 。立德【3 0 , 3 1 】；或是在t h f 中用氨基钠作碱制得叶立德，然后滤出不溶 解的无机盐，所得的滤液即是不含任何盐的叶立德【3 2 j ：还有一利一简便的方法是用 叔丁基醇钾【3 3 j 或是六甲基二硅氨基钠f 3 4 l 的t h f 溶液，这种方法可省去过滤这一 操作。若反应需在有盐体系中进行，可用正丁基锂的乙醚或正己烷溶液。此外还 需注意溶剂的极性以及是否是质子溶剂或非质子溶剂。 1 4 2w i t t i g 反应的立体化学 w i t t i g 反应之所以在有机合成中占有很重要的地位，除能准确地引入双键 外，立体化学性质是很重要的原因，愈来愈多的事实说明，不同结构的叶立德在 不同的反应条件下可以选择性地生成以某一种几何异构体为主的产物。由于多数 天然产物的生理活性与其几何构型密切相关，用合成的方法得到天然产物比其他 方法更为优越，因而该反应在天然产物合成中的重要作用就更加一目了然。 5 0 年代仞w i t t i g 等人由于某些半稳定膦叶立德的w i t t i g 反应产生顺、反式 异构体各半的混合物”1 而认为该反应缺乏立体选择性。后来一系列的研究发现某 些叶立德在一定条件下有很好的选择性。b e r g e l s o n 和s h e m y a k i n 报道了顺式选 择性的合成【3 6 l ，s c h l o s s e r 3 7 1 等作了很多立体化学方面的工作，揭示了在不同条件 下的高度立体选择性的w i t t i g 反应。7 0 年代后期至今，许多化学家对研究立体 化学与该反应机理的关系有浓厚兴趣其中以v e d e j s ，b e s t m a n n ，s c h l o s s e r ， m a r y a n o f f 等人最为突出。 下面以三类不同的叶立德分别介绍其产体化学的一般规律。 一、稳定的叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学 稳定的叶立德的w i t t i g 反应具有e 选择性，即产物烯类反式异构体占优势。 反式选择性的大小又与下列因素有关： a 、结构因素 三烷基叶立德比三苯基叶立德在反应中的e 选择性大。不仅如此，烷基取 代了磷原子上的苯基还会使反应物产率增加1 3 8 l 。磷原子的n 一位有取代基者，e 一 选择性降低。此外，芳环邻位上有取代基的叶立德较无取代基的e - 选择性大p ， 这种影响对苯甲醛参加的反应尤为明显。 b 、介质的影响 在稳定的叶立德的w i t t i g 反应中，质子溶剂以及锂盐的存在都有利于z 式 9 鱼监型竺型塑缝竺一 异构体的生成。稳定的叶立德虽然反应性差，但在加压情况下反应可顺利进行， 甚至与酮也能发生反应【加1 。 二、活泼的时立德在w i t t i g 反应中的立体化学 活泼的叶立德的w i t t i g 反应具有z 选择性。其选择性与溶剂的性质以及锂 盐等因素有关，在某些特殊情况下，也具有e 一选择性。 a 、介质的影坷旬 在极性大的非质子溶剂中，不管有无锂盐，产物中的顺式异构体占绝对优势。 在非极性溶剂中，虽然仍是以z 式为主，但锂盐的存在使得e 式的比例明显增 大。因此。在用菲极性溶剂作介质制备贩式烯烃时。一定要使得溶剂中尽可能没 有锂盐。 b 、结构因素的影响 羰基组分和叶立德的结构在一定条件下对产物的立体化学性质也存明显的 影响。在下式反应中，当r 为甲基、乙基或丙基，r 1 为直链烷基时，反应在无 p h ，p = c h r + r l c h o + r c h = c h r + p h 3 p = o 盐溶液中。产物的z 式超过9 0 ，然而当醛中的a 碳上有支链时，即使是盔有 盐条件下，产物中的z 式也占绝对优势。若为o ，b 不饱和醛或芳醛，则z - 选 择性明显下降， 在与酮的反应中，若为烷芳酮，z 。式仍为主要产物1 ，若为不对称脂肪酮， 则z 一式下降【4 2 】。 c 、具有e 选择性的活泼叶立德的反应条件 1 w i t t i g s c h l o s s e r 反应 用烃基锂作碱，辚盐和羰基化合物反应后，再加一摩尔烃基锂，这样得到的 烯烃以e - 式为主，此即w i t t i g s c h l o s s e r 反应。 2 若将三苯基叶立德换为三乙基叶立德，则产物以反式为主4 叫。 3 带氧的叶立德与苯甲醛在有盐条件下的反应产物，e 式占优势。其e 一式 的含量与磷氧之间的距离有关【4 4 】。 三、半稳定的叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学 半稳定的叶立德。若为三苯基型者，在一般情况下，立体选择性都不好。根 据结构的不同又可分为三类。 1 0 鱼堑型：型邀丝 a 、烯丙基型叶立德( p h 3 p = c h c r = c r r 2 ) 烯丙基型叶立德的w i t t i g 反应，不管有无锂盐存在，产物的z e 比都在1 1 到1 ：2 之间，即使用w i t t i g s c h l o s s e r 法亦如此。 b 、苄基型叶立德( p h 3 p = c h a r ) 这类叶立德的立体化学性质主要取决于叶立德分子中的两个部分溶剂和羰 基组分影响不明显。 i 苄基芳环上的取代基 吸电子取代基降低叶立德的亲核性，反式产物为主：推电子取代基则相反， 顺式产物成分增加。 2 磷原子所连基团的性质 磷原子上的基团若为邻位取代苯基，产物中以z 一式为主，且其含量随邻位 取代基的个数增多而增加。当苯基逐渐被烷基所取代，e 一式比例亦逐渐增大，全 部被取代，e 式占9 0 以上。当苯基为杂环基所代替，其立体化学的性质与取代 基的位置有关【4 5 】。 3 反应介质 苄基叶立德的w i t t i g 反应产生的顺、反式比例受介质的影响不大。e 一式产 物往往占优势，在质子溶剂或极性溶剂中z 式有所增加。 c 、炔丙基型叶立德p h 3 p 2 。2 c h c 三c h 这类叶立德在w i t t i g 反应中的立体化学研究得较少，因为它本身的异构化反 应比与醛的缩合反应更容易发生些 4 6 】。 1 4 3w i t t i g 反应的机理 w i t t i g 反应的立体化学规律已在很大程度上用于有机合成，但是这些立体化 学事实的解释，则必然是要诉诸于反应本身的机理。常用来研究w i t t i g 反应机理 的实验方法有以下几种：一是利用n m r 直接测定反应过程中有哪些中间体生成， 它在什么情况下稳定等等，这是一个很直接的手段。二是利用直接加h b r 于反 应混合物或用间接的方法制得相应的1 3 羟基鳞盐然后再将此盐去质子，研究 其性质。还有一种是交叉反应法，在叶立德与第一种醛未生成烯之前，再加入第 二种醛，反应产物中若只出现第一种醛的反应产物，则说明未发生交叉反应。若 有两种醛的反应产物，则说明发生了交叉反应。动力学测定是一种重要的手段， i 国w z i z l _ 学峨 ? 学噬论| 盘： 一-一 但由于某些w i t t i g 反应太快，因而受到一定的限制。 一、w i t t i g 反应的中间体 1 ，2 一氧化磷杂环丁烷( 】，2 - o x a p h o s h e t a n e ，简称氧磷四环，和内鳞盐 ( b e t a i n e ) 都可能是w i t t i g 反应的中间体。 r 3 p = c h r i + r 2 c h o r 1 + r + h r 1 c h ：c h r r ，p = 0 i ，2 - o x a p h o s p h e t a n e 6 0 年代，大多数人认为鳞盐是中间体，这也是w i t t i g 早期提出的机理。到 7 0 年代该机理一般都以两步来表示：第一步是膦叶立德对羰基化合物的进攻生 成内鳞盐：第二步是内鳞盐的不可逆分解生成烯和氧膦。氧磷四环则被大多数人 认为是烯与内鳞盐之间的过渡态而非中间体。认为内鳞盐是中间体的实验依据 是：( 1 ) 卤化锂与内鳞盐在反应过程中生成稳定的加成物：( 2 ) 在低温“f ，内鳞 盐可用加酸的方法生成0 一羟基辨盐而被捕获：( 3 ) 锂盐效应对烯烃立体化学的 显著影响。 但是到了1 9 7 3 年e v e d e i s 首次报道了用n p n m r 测到了不稳定叶立德在低 温下的w i t t i g 反应中间体，氧磷四环 4 7 i ，并且未发现内鳞盐的任何证据，这个现 象对该反应机理的推测起到了里程碑的作用。 c h 3 c h = p p h 3 + b 一。+ 子 二、w i t l i g 反应的机理 活泼叶立德的w i t t i g 反应生成以热力学上不稳定的顺一烯烃占优势，这一事 实特别引起了人们的兴趣。近十多年来提出的各种机理的共同点是都承认在反应 2 r，j 一 镪辑- 工k 暨唾 ? 学立晓 过程中需经过氧磷四环这一步骤但是它是直接由醛和叶立德生成的还是先经过 内鳞盐或其它形式再生成的? 各家具有特色。 a 、s c h l o s s e e 的工作 s c h l o s s e 等认为w i t t i g 反应必须首先通过形成内鳞盐，后者与反应物保持着 平衡关系然后通过形成四元杂环，最后分解成不同的烯类。 毋l c 立瀑 r 舡 p h 3 p c h r 。l ( 赤式) 一州0 。k 透 b e s t m a r m 认为叶立德与醛加成首先形成四元杂环1 ，经假旋后生成2 ，p c 键经断裂生成b e t a i n e3 ，3 式中的r 1 ，r 2 决定该b e t a i n e 存在的时间与最后产物 5 与6 的立体化学。 c c 键自由旋转 。一 一c rhlll，1c_(f钏t 1 , , ；一占 王，- r 象当芦 r 搿 r 一 i o 卜 一 r f瑞 一 一 卧一 r h i o h 一 龆、 一 一 卧一 媒 c l c 1 川，。 o i p i l r ，气 r r 卜 一 良 p 讯 一圮+ 弭呲 耻扯h拉汽 | _ r 1 3 p o| _ r t 3 p o r c 兰c r 3c c r 3 o 凸l i n ( t m s ) 2 p h 3 p ( c h 2 ) 4 c o o h b p 。= p h 3 p = c h ( c h 2 ) 3 c o o l i 7 p h c h o p h c h = c h ( c h 2 ) 3 c o o h z e = 1 2 8 8 8 在合成前列腺素及有关化合物时，叶立德7 一般是用来与脂肪醛反就以便引入顺 式双键的，上述e 选择性的反应有可能是苯甲醛引起的。但是在同样的条件下， 没有羧基的叶立德p h 3 p = c h ( c h 2 ) 2 c h 3 却生成顺、反式各半的烯。这说明不正常 的e 选择性是由于羧基引起的。 2 “立体化学偏移”现象 虽然v e d e j s 等在1 9 7 3 年用3 1 p n m r 在低温直接测定到了氧磷四环的存在， 但是一直未对顺和反式的氧磷四环作详细报道。m a r y a n o f f 等人1 5 o l 首先报道了这 方面的数据。他们在引p n m r 管中将丁基三苯溴化膦与l i h m d s 在t h f 中与苯 甲醛于7 8 c 反应，发现在6 1 4 与6 3 8 p p m 有两个单峰，其比例为7 5 ：2 5 ，它们 分别为c i s 顺与t r a n s 反氧磷四环的信号，在3 0 c 放置过程中，峰逐渐消失，温 热至2 5 c ，所得到的烯烃之z e 比为5 9 4 1 。使人感到非常惊奇的是产物的顺、 反比与两个氧磷四环异构体在7 8 c 时的顺、反比竞不一样。这种现象被m a r y a n o f f j 国辑| 工k 学嵝 学誊| 仑证 称之为“立体化学偏移”它反映了中间体与产物之间立体化学的差异。顺、反 比值为7 5 ：2 5 反映了最初形成的碳碳单键的立体化学情况。 p h l p = c h p r p h c h o + l i b r i 1 p r p h1 3 p r 坚一 忡，只p 。一卧、竹 同样的叶立德在无盐条件下( 用n a h m d s 作碱) 与苯甲醛于7 8 c 的反应显示高 的z 选择性，立体化学偏移很小( e i s t r a n s = 9 8 2 ，z e = 9 6 4 ) ，与己醛在有盐条 件下没有立体化学偏移现象，即顺、反氧磷四环之比与顺、反烯烃之比相同。 3 动力学研究 用测定w i t t i g 反应过程中氧磷四环的消失和烯烃生成的方法研究了一些不 稳定叶立德与苯甲醛及叔丁基甲醛的反应速率陋0 1 。 m a r y a n o f f 对w i t t i g 反应的研究提出了一个新的方法。过去研究该反应是基 于反应产物的立体化学数据，他首先发现了某些反应中的“立体化学偏移”现象， 用 p n m r 直接观察到了反应中间体的情况，这是更能说明反应本质的手段。但 是，引起立体化学偏移的原因是什么? 为什么有些情况下有。有些情况下无? m a r y a n o f f 认为是由于w i t t i g 反应的可逆性引起的，面v e d e j s 有不同的看法。 d 、v e d e j s 的论点 v e d e j s 等最早用3 1 p n m r 直接测定到w i t t i g 反应的中刷体，氧磷四环。近 2 0 年来他们综合运用了各种方法系统深入她研究了该反应。 v e d e j s 等人根据大量的实验事实，归纳了以下几点：( 1 ) 在无盐条件下，测定 不出内鳞盐或任何其它离子性中间体，在低温、无盐情况时，氧磷四环是最初的 中间体。( 2 ) 无盐条件下的无支链脂醛的w i t t i g 反应是不可逆的，烯烃在动力学 控制下生成。能发生可逆反应的例外情况仅限于c i s 氧磷四环。c i s 氧磷四环 比t r a n s 氧磷四环分解成烯快些【5 1 1 。( 3 ) 对于某一指定的叶立德，与叔醛生成的c i s 氧磷四环的百分含量比与仲醛或伯醛生成的氧磷四环要大5 l 。( 4 ) 二取代的 1 5 彤n 固摒| 工k 学矮t ? 壹电屯 t r a n s 一氧磷四环在催化剂存在的平衡条件下，热力学上是有利f f j l 5 1 , 5 2 1 。上述几点 1 5 改进的w i t t i g 反应 稳定的叶立德在与羰基化合物反应时，一般只能与醛反应不能与酮反应， 有的甚至不能与最活泼的醛反应，因而这就促使人们考虑进一步改进w i t t i g 反 应。1 9 5 8 年h o m e r l 1 等人首先报道了用磷酰基稳定的碳负离子以合成烯烃的这 类反应，之后e m m o n s t “1 报道了它们在有机合成中的应用前景。 r 2 p i c h ：肌裟笋啦幔 2 肌百矿孙叫确2 + r 2 弋9 这类由磷酰基活化的磷试剂与羰基化合物作用来制备烯烃的反应有各种不 同的名称，例如：h o m e r - w i t t i g 反应、w i t t i g h o m e r 反应、h o m e r e m m o n s 反应、 w a d s w o r t h e m m o n s w i t t i g 反应、w i t t i g h o m e r - e m m o n s 反应，磷酰基稳定化负 离子的反应，磷酰基活化烯烃化反应等，在此，我们统称为w i t t i g 反应，由磷酰 基，p = o ，活化的磷试剂则统称为p o 试剂。其不同于经典的w i t t i g 反应之处是， 后者所用的磷试剂为季鳞盐在碱作用下生成的膦叶立德，而前者则是由p = o ( 或 p = s ) 活化了的碳负离子( 或氮负离子) ，可用下式表示： 妣z 一 r 1 = r 2 = 烷氧基，芳氧基： r i = r 2 = 二烷氨基； x l io ( r o ) 2 p n r 。烷氧基，r 2 = 烷基或芳基 3 ：- - 0 或s 因而，在改进的w i t t i g 反应中所用的磷试剂为膦酸酯