（应用化学专业论文）侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成.pdf

摘要 本文首先利用阴离子开环聚合的方法合成了一系列双疏水性聚烯丙基缩水甘油醚 k 聚丙交酯的共聚物 以此共聚物为母体聚合物 采用化学改性的方法在聚合物侧链上引 入羟基功能性基团 得到了新型的两亲性嵌段的羟基功能性聚合物 其次利用阳离子开环 聚合的方法合成了一系列不同链段长度的聚环氧氯丙烷和聚3 3 一双 叠氮甲基 氧杂环 丁烷 并以这些聚合物为母体聚合物 采用化学改性的方法在聚合物侧链上引入氨基功能 性基团 得到了新型的氨基功能性聚合物 所做的工作主要有以下两大部分 1 以乙醇钠为引发剂 以烯丙基缩水甘油醚为单体 通过阴离子开环聚合的方法合成 一系列分子量可控 分布窄的聚合物 再以此聚合物为大分子引发剂 以辛酸亚锡为催化 剂催化丙交酯开环聚合 得到了聚烯丙基缩水甘油醚 b 聚丙交酯的嵌段共聚物 最后以 聚烯丙基缩水甘油醚 b 聚丙交酯为母体聚合物 利用催化量的钯 碳脱除烯丙基 制得了 侧链带有羟基的功能性两亲性嵌段聚合物 2 以乙醇为引发剂 以无水四氯化锡和三氟乙酸为共催化剂引发环氧氯丙烷进行阳 离子开环聚合 通过控制乙醇和环氧氯丙烷的投料比可以制备不同分子量的聚合物 再 对聚合物进行叠氮化 还原而成新的氨基功能性聚合物 以1 2 一乙二醇为引发 剂 b f a e t 2 0 为催化剂引发3 3 一双 叠氮甲基 氧杂环丁烷 b a m 0 进行阳离子开环聚 合 通过控制1 2 一乙二醇和3 3 一双 叠氮甲基 氧杂环丁烷 b a m o 的投料比可以制备 不同分子量的聚合物 再对聚合物进行还原而成新的另一类侧链含有氨基功能性聚合 物 利用1 h n m r i r g p c 对所合成的聚合物进行了初步表征分析 结果证明钯 碳脱 除烯丙基和三苯基磷还原叠氮成氨基等化学改性方法简便 高效 是合成功能性聚合物的 一种很有发展潜力的方法 关键词 两亲性嵌段共聚物 阴离子开环聚合 阳离子开环聚合 化学改性 侧链带有羟基的功能性聚合物 侧链含有氨基功能性聚合物 a bs t r a c t i nt h i sp a p e r as e r i e so fh y d r o p h o h i cb l o c kc o p o l y m e r sp o l y a l l y lg l y c i d y le t h e r 一b p o l y 1 a c t i d e p a g e b p l a w e l es y n t h e s i z e db ya n i o n i cr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fl a c t i d e w i t hp o l y a l l y l g l y c i d y le t h e r a sm a c r o i n i t i a t o ra n ds t a n n o u so c t o a t ea sc a t a l y s t h y d r o x yf u n c t i o n a lg r o u p sw e r e i n t r o d u c e di n t ot h es i d ec h a i no ft h eb l o c ke o p o l y m e rt h r o u g hc h e m i c a lm e d i f i c a t i o nt oa b t a i nn o v e l f u n c t i o n a lb l o c kc o p o l y m e r s i na d d i t i o n as e r i e so fp e c ha n dp b a m ow i t hd i f f e r e n tc h a i nl e n g t hw e l e s y n t h e s i z e dt h r o u g h c a t i o n i c r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n b a s e d o nt h ep o l y m e r s p e c ha n d p b a m o n o v e lf u n c t i o n a lp o l y m e r sw e r eo b t a i n e db yi n t r o d u c i n gt h ea m i n ef u n c t i o n a lg r o u p si n t ot h e s i d ec h a i n st h r o u g hc h e m i c a lm o d i f i c a t i o n t h i sp a p e rw a sm a i n l yc o m p o s e do f t w op a r t sa sf o l l o w s 1 as e r i e so fp o l y a l l y lg l y c i d y le t h e r p a g e w i t hc o n t r o l l e dm o l e c u l a ra n dn a r r o wm o l e c u l a rw e i g h t d i s t r i b u t i o nw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ht h e l i v i n g a n i o n i cp o l y m e r i z a t i o no fa l l y lg l y c i d y le t h e r a g e w i t h s o d i u ma l c o h o l a t ea st h ei n i t i a t o r t h eb l o c kc o p o l y m c rp o l y a l l y lg l y c i d y le t h e r b p o l y 1 a c t i d e p a g e b p l a w a ss y n t h e s i z e db ya n i o n i cr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fl a c t i d e l a w i t hp o l y a l l y l g l y c i d y le t h e r p a g e a sm a c r o i n i t i a t o ra n d t a n n o u go c t o a t e 弱c a t a l y s t f r o mt h eb l o c kc o p o l y m e r p a g e b p l a a m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sb e a r i n gp e n d a n dh y d r o x y lf u n c t i o n a lg r o u p sw e r eo b t a i n e d b yr e m o v i n gt h ea l l y lg r o u po fp a g e b p l au s i n gp a l l a d i u mo nc h a r c o a l p 们5 4 0m gp e rlm m o lo f a l l y lg r o u p 2 as e r i e so fp o l y e p i c h l o r o h y d r i n p e c h w e r es y n t h e s i z e db yt h ec a t i o n i c r i n g o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o no f t h em o n o m e r e c h w i t hs t a n n i cc h l o r i d e s n c h a n dt r i f l u o r o a c e t i ca c i d c f 3 c o o h a s c o c a t a l y s m a l c o h o la si n i t i a t o r w i t ht h ep r e p o l y m e rp o l y e p i c h l o r o h y d r i n p e c h r e a c t i n go nn a n 3i n o r g a n i cs o l v e n td m f ah i g hq u a l i t y g l y c i d y la z i d ep o l y m e r g a p i so b t a i n e d b a s e do nt h eg l y c i d y l a z i d ep o l y m e r g a p n o v e lf u n c t i o n a lp o l y m e rw a so b t a i n e db yr e d u c i n ga z i d og r o u p st ot h ea m i n e f u n t i o n a lg r o u p s as e r i e so fp o l y 3 3 b i s a z i d o m e t h y l o x e t a n e p b a m o w e r es y n t h e s i z e db yt h e c a t i o n i cr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no ft h em o n o m e r3 3 一b i s a z i d o m e t h y l o x e t a n e b a m o w i t hb o r o n t r i f l u o r i d ee t h e r a t ea sc a t a l y s t g l y c o la si n i t i a t o r b a s e do np o l y 3 3 b i s a z i d o m e t h y l o x e t a n e p b a m o n o v e lf u n c t i o n a lp o l y m e r sw a so b t a i n e db yr e d u c i n ga z i d og r o u p st ot h ea m i n ef u n t i o n a l i i i g r o u p s t h ep o l y m e r ss y n t h e s i z e dh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db y1 h n m r i ra n dg p c t h er e s u l t ss h o w e dt h a t t h ec h e m i c a lm o d i f i c a t i o nm e t h o d s s u c ha sr e m o v i n gt h ea l l y lg r o u pu s i n gp a l l a d i u mo nc h a r c o a l p d c a n dc o n v e r t i n gt h ea z i d o g r o u pt oa m i n eg r o u pu s i n gt r i p h e n y l p h o s p h i n e w g r ee a s ya n de f f i c i e n t a n dw e r e r o u t e sh o l d i n gg r e a tp o t e n t i a lt of u n c t i o n a lc o p o l y m e r s k e yw o r d s a m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r a n i o n i cr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n c a t i o n i cr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n c h e m i c a lm o d i f i c a t i o n f u n c t i o n a lc o p o l y m e r sb e a r i n gp e n d a n ta m i n e g r o u p s f u n c t i o n a lc o p o l y m e r sb e a r i n gp e n d a n th y d r o x y lg r o u p s i v 独创性声明与论文使用授权的说明 独创性声明 本人郑重声明 所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果 尽我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他人已经 发表或撰写的研究成果 也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书所 使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示了谢意 签名 日期 关于论文使用授权的说明 本人完全了解河南师范大学有关保留 使用学位论文的规定 即 有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘 允许论文被查阅和借阅 本人授权河南师 范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索 可以采用影印 缩 印或扫描等复制手段保存 汇编学位论文 保密的学位论文在解密后适用本授权书 签名 导师签名 j 衄日期 一 5 9 第一章绪论 第一章绪论 1 1 两亲性嵌段共聚物简介 两亲性嵌段共聚物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相结构 如水相 与油相 两种油相 两种不相容的固相等 具有亲合性的嵌段共聚物 两亲嵌段共聚物 在同一高分子链中同时含有亲水和亲油两种不同链段结构的聚合物 1 1 所以表现出许多 与一般嵌段共聚物不同的化学和物理性质 尤其是在溶液性质方面有不同寻常的表现 正 是由于其具有特殊的性质以及广泛的用途而备受科学界和工业界所关注 并成为当前高 分子学科领域研究的热点之一 2 4 由于具有两亲的特性 因此两亲嵌段聚合物能在水分散介质中自发定向排列 亲水嵌 段向分散介质中伸展 而疏水嵌段排斥分散介质而向内相互聚集以减小表面张力 刚性强 的疏水嵌段内聚可形成固态内核 高柔性的亲水嵌段在内核表面形成水合性外壳 这样就 自发地形成纳米级大小的核一壳结构的聚合物纳米粒 该系统又称为自组装纳米粒 这些 纳米粒子大小分布很窄 这种纳米粒的高效药物给药系统引起科学工作者的广泛关注网 两亲嵌段共聚物上的亲水性基团如羧基 羟基 氨基等还可以进一步与其它物质反 应形成新的聚合物 使之在分子识别 药物和其它物质的输送 分离 表面改性 基因疗 法 水系涂料 污染物的除去 纳米复合材料的制备 催化剂及传感器等方面展示着潜 在的应用前景 1 2 嵌段共聚物种类 1 2 1 聚酯类嵌段共聚物 以聚乳酸 p l a 聚 乙交酯 p g a 聚 己内酯 p c l 为代表的脂肪族聚酯类共聚 物具有良好的生物相容性 无毒性及生物降解性 在生物医学及药物控制释放等方面得到 广泛应用和研究 删 聚乳酸既可以由乳酸直接缩聚得到 又可以由乳酸的二聚体 丙交酯开环聚合制得 其中丙交酯的制备是先缩聚乳酸得到低分子量的聚乳酸 然后在高温 减压条件下解聚 生成丙交酯 再经蒸馏和重结晶提纯 乳酸是最小的手性分子之一 可以分为l 和d 一 侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成 两种旋光异构体 相应地 丙交酯也有l l 丙交酯 d d 丙交酯 d l 丙交酯 内消旋 以 及前两个异构体的等量混合物 夕f 消旋丙交酯 聚乳酸的旋光度对聚合物的力学 物理 和降解性能也有很大的影响 如 左旋p l l a 是结晶性聚合物 而消旋的p d l l a 则是完 全非晶聚合物 p l l a 结晶度为3 7 熔点1 7 5 1 7 8 c 玻璃化温度6 0 6 5 c 降解速率较慢 在体内完全吸收需要两年以上 p d l l a 由于光学活性异构体的无规分布 不可能形成有 序的结晶构造排列 所以p d l l a 力学强度低 拉伸率高 因其生物降解速率高 而被广泛用 作药物控制释放的载体 聚乙交酯 p g a 从结构上来说 是最简单的线型脂肪族聚酯 聚乙丙交酯纤维作为 手术缝合线已商品化 在临床中得到广泛的应用 郯志清等 1 0 发明了用于可吸收医用缝 合线p g a p l l a 共聚物的制备方法 重复单元比例为 0 5 0 9 5 0 5 0 0 5 纤维 线密度为1 5 8d t e x 断裂强度达4 0 6 5n d t e x 断裂延伸率为2 5 4 0 这种 医用缝合线具有良好的生物降解性 强度较高 柔韧性好 伸长适中 无毒性 生物相容性 好 吸收周期为6 0 7 5 天 通过调节组成和分子量等方法 该共聚物可用作生物体吸收性 缝合材料 骨科固定材料 组织修复材料及药物控制释放载体等 邓联东等 l l 合成了可生物降解的p l g a b p e g 共聚物 通过改变共聚物组成大幅度调 节材料的亲疏水性能和降解溶蚀速率 为生物医药和组织工程领域的研究提供了一种有 意义的新载体材料 p l g a 共聚物兼有两种聚酯材料的优势 可用于生物吸收缝合线 1 2 1 缝合补强材料 1 3 组织工程和药物控制释放系统 聚 己内酯 p c l 是一种半结晶性聚合物 熔点为5 9 6 4 c 玻璃化温度为 6 0 2 其 结构重复单元上有五个非极性亚甲基一c h 2 和一个极性酯基 c o o 这样的结构使得p c l 具有很好的柔韧性和加工性 其力学性能与聚烯烃相似 这种材料具有很好的生物相容性 已在欧洲被应用于可生物降解的手术缝合线 由于其均聚物的降解时间在两年左右 因此 需要通过共聚物改性而加快其生物吸收速率 例如 己内酯同d l l a 的共聚加快材料的 生物降解速率 己内酯和乙交酯的共聚物降低 j p g a 的硬度 被e t h i c o n 公司开发成为单 丝手术缝合线 已在市场出售 商品名为m o m a c r y l a 1 2 2 聚酸酐类嵌段共聚物 研究表明 聚酸酐的降解机理接近于表面降解 相对于聚乳酸等聚酯类材料来讲 具有 这种降解机理的材料降解速率更容易控制 结合聚酸酐的其他一些优点 有望制备出具有 溶解性能好 降解速率可控 机械加工性能优良 降解速率在降解过程中基本保持不变的高 2 第一章绪论 性能生物材料 聚酸酐的这些特性 使得它在药物控释领域获得了更多的应用 c h e r y l 用水杨酸代替对羧基苯甲酸合成了新型的芳香族聚酸酐 此类聚酸酐具有较低的熔点 较好的溶解性能和加工性能 同时又有较快的降解速率 是一种很有前途的药物控释和组 织工程学材料 蔡启祥等 1 舢1 5 1 合成聚 二 邻 羧苯基 己二酸酯 扣聚乙二醇 酸酐 p b o c a b p e g 高分子药物 该共聚物可以实现水杨酸的结肠靶向定位和生物黏附释 放 聚酸酐作为一种相当有前途的新型药物控释材料 在多种疾病的治疗上有潜在的应 用前景 随着研究的深入 聚酸酐在组织疾病的局部给药治疗 立体定向给药 细胞工程等 领域的应用也在逐步深入和完善 面对现在迅猛发展的生物材料领域 聚酸酐开环聚合也 面临着较好的发展前景 1 2 3 聚烯烃类嵌段共聚物 聚乙二醇 b 聚烯烃嵌段共聚物类化合物主要有 聚乙二醇 b 聚苯乙烯 p e o b p s 聚7 醇 b 聚丙烯酸酯 p e g b p a 聚乙二醇 b 聚甲基丙烯酸酯 p e g b p m a 聚乙二 醇 b 聚乙烯 p e g b p e 聚乙二醇 b 聚 1 丁烯 p e g b p e e 1 6 1 聚7 醇 b 聚丁二烯 p e g b p b 1 7 1 8 聚乙二醇 b 聚异戊二烯 p e g b p o t l 蛇o l 1 2 4 聚氨基酸类嵌段共聚物 聚氨基酸是氨基酸的环内酸酐c n c a 开环聚合的产物 聚氨基酸材料在降解过程中 能够释放出天然的小分子氨基酸 因此材料无毒 具有良好的生物相容性 容易被机体吸收 和代谢 是一类生物降解高分子f 2 1 1 在药物控释瞄捌 组织工程 2 4 2 5 1 等方面具有广泛的应 用 目前研究较多的是含有亲水性的聚乙二醇嵌段的共聚物 合成这类共聚物首先是将 聚乙二醇 p e g 的端羟基通过一定的化学方法转化成具有较高活性的端氨基 即将聚乙 二醇转变成氨基聚乙二醇 p e g n h 2 然后以p e g 二n h 2 作为大分子引发剂引发氨基酸环 内酸酐开环聚合得到嵌段共聚物 如图1 1 k a n g 2 6 等将亲水性的聚乙二醇 p e g 引入聚谷氨酸链段中 得到聚谷氨酸一b 聚乙二 醇三嵌段共聚物 k a t a o k a 2 7 和l b o g d a n o v 2 8 1 等合成了聚赖氨酸 b 聚乙二醇嵌段共聚物 并 研究了材料的细胞毒性和在溶液中的性质 结果表明该材料在水中能够形成胶束 可望作 为药物缓释的载体 l e e 2 9 1 和c a m m a s 3 0 1 等合成了聚天冬氨酸 b 聚乙烯醇嵌段共聚物 并 3 侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成 研究了其溶液性质 1 冰a 0 3 l j 等人合成了聚天冬氨酸 k 聚7 醇嵌段共聚物 并研究了该 材料作为释放载体对肽类药物的释放 结果表明具有一定的缓释作用 由于聚谷氨酸 b 聚乙二醇 聚天冬氨酸 b 聚乙二醇材料具有良好的生物降解性和生物相容性 因此被广 泛用于药物控制释放研究中 3 2 3 5 张国林等利用与聚乙二醇 p e g 具有相似性质的聚乙 二醇单甲醚 m p e g 为聚醚链段 通过对其氨基化 得到大分子引发剂m p e g n h 2 进而引 发不同氨基酸 n c a 合成了不同聚氨基酸 b 聚乙二醇两嵌段共聚物 3 6 3 9 叫 踟w 宫擎 m p e g 一 j 也 彳h n h 二 二二一m p e 了一n 卜 亡一亡h n h c o o h 一 2 f a s t m p e g n h 上一 l 上l m p e g 州 斗墓一童卜n h 嘞h 1 2 5 聚醚类嵌段共聚物 p e o b p p o b p e o 商品名p l u r o n i c 1 4 0 4 1 1 聚环氧丙烯 b 聚环氧乙烯 b 聚环氧丙烯 p p o b p e o b p p o 聚环氧乙烯 b 聚环氧丙烯 p e 0 b p p o 4 2 1 m h n l b y 等 4 3 1 最近用阴 离子聚合的方法合成一类新的分子量分布很窄的聚醚类两亲嵌段共聚物 聚环氧乙烯 b 聚烯丙基缩水甘油醚 p e o b p a g e 研究表明此聚合物可以通过简单的水中溶解制得大 1 3 两亲嵌段共聚物的合成方法 两亲嵌段共聚物可经多种方法制得 如活性阴离子聚合 基团转移聚合 开环歧化聚 4 第一章绪论 1 3 1 活性阴离子聚合 阴离子聚合是最早被人们发现和实现工业应用的一种活性聚合方法 早在1 9 5 6 年 s z w a r c 根据苯乙烯的聚合实验结果 首先证实和明确指出阴离子型聚合是无链终止和 无链转移的反应 即活性聚合的概念 所谓 活性 就是指不存在任何使聚合物链增长反 应停止的副反应 活性阴离子聚合是合成p s b p v p p m m a b p a m b p e o 等嵌段共聚物的经典方法 其中许多嵌段共聚物已经商业化 如p s b p b b p s k r a t o n 和 p e o b p p o b p e o p l u r o n i c s 由于聚醚与水分子之间可形成氢键 所以p e o 在水中具有 较好的溶解性 可作为亲水性嵌段与疏水性嵌段聚合 得到两亲性嵌段共聚物 如聚苯乙烯 b 聚氧化乙烯 p s b p e o 聚苯乙烯 b 聚 2 乙烯基吡啶 b 聚氧化乙烯 p s b p v p b p e o 和聚乙烯基丙烯 b 聚氧化乙烯 p e p b p e o 4 4 1 如图1 2 翼 以 卜 t o 冀甘 b e 钟灌缸 图l 2p e p b p e o 化学结构式 1 3 2 基团转移聚合 基团转移聚合 g x p 是合成 甲基 丙烯酸酯类两亲性嵌段共聚物的有效方法 b i l l i n g h a m 等用疏水性的丙烯酸酯类单体合成聚 甲基丙烯酸 2 二甲基胺乙酯 b 聚甲基 丙烯酸甲酯 4 5 1 聚 甲基丙烯酸 2 二甲基胺乙酯 b 聚甲基丙烯酸正丁酯晰 和其它甲基丙 烯酸酯类共聚物 g t p 不仅可以合成能形成稳定的亲水 b 疏水界面的嵌段共聚物 还可 以合成用于生物界面的嵌段共聚物 o k a n o 等合成聚苯乙烯 b 聚 2 甲基丙烯酸羟乙 酯 p s b p h e m a 如图1 3 并进一步利用该共聚物制备了血液相容性界面材料 图1 3p s b p 脏m a 化学结构式 侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成 1 3 3 开环歧化聚合 开环歧化聚合 r o m p 是合成降冰片烯类嵌段共聚物的方法 c o h e n 等用r o m p 技术 合成了聚 2 一降冰片烯 5 6 一二羧酸 b 聚甲基环碳烯嵌段共聚物 n o r c o o h 3 0 b m t d 3 0 0 如图1 4 该共聚物可与多种金属络合形成稳定的络合物 可用于金属纳米簇的 制备 图1 4n o r c o o h 妒b m t d 姗化学结构式 1 3 4 活性阳离子聚合 可经活性阳离子聚合得到聚合物的单体主要有两类 异丁烯类和乙烯基醚类 4 7 1 其 4 引 聚苯乙烯 b 聚羟乙基乙烯醚 4 9 1 等 a r m e s 等t 5 0 5 1 1 合成了聚 甲基三乙二醇 乙烯醚 6 聚异丁基乙烯醚两亲嵌段共聚物 p m t e g v e b p i b v e 如图i 一5 并研究了不同嵌段比时 一瞄j l c h 2 i 图1 5p m t e g v e b p i b v e 化学结构式 1 3 5 活性 可控自由基聚合 最近发展起来的可控自由基聚合方法 如原子转移自由基聚合 a t i 冲 5 2 氮氧稳定 自由基引发聚合 5 3 1 可逆加成 裂解链转移 r a f t 聚合 5 4 等 开辟了合成嵌段共聚物的新 途径 甲基 丙烯酸酯 甲基 丙烯腈 二烯和苯乙烯等均可采用可控自由基聚合方法 6 第一章绪论 在温和的条件下合成嵌段共聚物 如聚苯乙烯 b 聚丙烯酸 p s b p a a 如图1 6 1 3 6 活性中心转变法 图l 6p s b p a a 化学结构式 某些特殊体系无法进行阴离子 阳离子和自由基聚合 因而可通过活性中心转变的方 法来合成嵌段共聚物 如聚苯乙烯和聚异戊二烯经过氧化二苯甲酰氧化可生成环氧化物 环氧化物再经热分解或者氧化还原分解后 与第二单体马来酸酐反应 生成聚异戊二烯 b 聚 苯乙烯一a l t 马来酸酐 p i b p s m a 如图1 7 寸叶 f 鞭 f 铂苓热 鼬 譬翰一 1 3 7 嵌段共聚物化学改性法 对已合成的嵌段共聚物的嵌段进行化学改性也可获得新的嵌段共聚物 如对聚 甲 基 丙烯酸叔丁酯进行水解可生成聚 甲基 丙烯酸嗍 对p v p 嵌段进行质子化可生成聚阳 离子嵌段 5 q 对醇类嵌段进行酯化可生成酯类嵌段 5 刀 对p s 嵌段的苯环进行磺酸化可生 成聚磺化苯乙烯嵌段冈 如图1 8 等 十 h 士旦划c h 甲士 0臼 7 侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成 1 4 两亲嵌段共聚物的分子设计及应用 1 4 1 两亲嵌段共聚物的分子设计 不同的大分子链用化学键头尾连接便形成了嵌段共聚物 嵌段共聚物的研究起始于 无终止阴离子活性聚合的发现 适当的a b 单体顺次阴离子聚合便制备出最简单的a b 嵌段共聚物 丰富的合成技术及方法使得嵌段共聚物在单体的选择性 嵌段的功能性 嵌段设计等方面都取得了相当大的自由度 图1 9 给出了典型的嵌段共聚物的分子设计 由图可见 分子设计的范围相当广泛 关键是要有可靠的聚合反应及相关的化学技术来实 现这些目标聚合物 使其产物纯净 结构明确 薹叁萎耄瓣 叁叁气 翟 l n o 圣 暴 荽舻 毒 1 4 2 两亲嵌段共聚物的应用 a 2 b j 一 棼乙 f 一 莎 t a b 卜h 一8 两亲嵌段聚合物具有较低的扩散效应 临界胶束浓度 c m c 又比较低 因而比起传统 的低分子量的表面活性剂具有更高的表面活性 由于两亲嵌段聚合物这些独特的功能 引起了高分子界广泛的关注 各种类型的两亲聚合物己经合成 并且被应用到许多领域 两亲性嵌段聚合物己经成为化学 化工 石油 医学 材料 物理学 电子学 生命科 学等诸多学科相互交叉研究的对象 已有许多课题组都在致力于通过各种活性聚合方法 来合成各种结构和功能的两亲性嵌段共聚物 1 光 电学方面应用 j e n e k h e 5 9 6 1 1 先后研究了聚苯基喹啉与苯乙烯的二嵌段和三嵌段棒状一螺旋 一棒状 8 第一章绪论 共聚物在水溶液中的自组装 发现形成的囊泡比螺旋 螺旋嵌段共聚物形成的囊泡要大两 个数量级并且聚集数大于1 0 8 且其中有较大的空穴 这种体系由于可调控的两亲性 刚性 链段的n 共扼赋予电活性和光活性 提供了光学和光电子技术探测两亲物自组装 分子折 叠 形状和动力学的新方法 在光电方面很有应用前景 2 基因工程方面的应用 1 9 9 5 年l 缸a 0 1 a 6 2 6 3 1 在水介质中用含p e g 的带相反电荷的嵌段共聚物p e g 聚 l y s 和 p e g 聚 a s p 合成了球形且分布窄的聚离子复合物胶束 一些带电荷的物质如蛋白质和 核酸都能通过静电作用选择性的结合到聚离子复合物胶束中 到目前为止 k a t a o k a 删已 经将聚离子复合物胶束用于d n a 的载体 研究发现 d n a 的活性没有变化 而且 胶束的大 小与天然载体如病毒和脂质体蛋白相当 因此这种聚离子复合物有望在作为基因工程载 体方面得到应用如图 1 1 0 痧之氏久一班鑫 奴 之 图1 1 0 带相反电荷的嵌段共聚物在水中形成胶束 3 在药物载体中的应用 亲水段为聚7 醇 p e g 的聚合物被广泛地用于各种研究 特别是生物医用 如药物 载体 蛋白修饰等 6 5 6 8 两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂 对一嵌段为良溶剂同时对另 一嵌段为劣溶剂 中 能够发生缔合形成胶束 溶解性差的嵌段形成胶束的核 溶解性好的 嵌段形成溶剂化壳层 如图1 1 1 由于溶剂化壳层的存在 两亲性嵌段共聚物形成的胶 束在一定浓度范围内可以长时间稳定存在 嵌段共聚物胶束的核可以为药物提供栖息场 所 而被溶剂化了的壳提供保护层和起稳定作用 如果在嵌段共聚物分子链上连有靶向基 团 则具有靶向作用 控制胶束动力学平衡则有望获得可控释放 嵌段类共聚物胶束的药物装载方式般有两类 一类是将药物增溶在胶束中 随着药物 共聚物比例的增大 载药量增大 当达到一个最佳值时得到最大的载药量 共聚的分子量 9 侧基音有羟基或氰基的功能性聚台钧的台虚 对载药量也有影响 随着分子量的增大 药物的包封率提高 载药量增加 这可能是疏水性 药物与胶束的疏水段闻的相互作用增强而引起的 另一类药物的装载方法是利用嵌段其 聚物的活性基团通过化学的方法把药物连接在嵌段共聚物的胶柬上 这种方法的优点是 包封率高 相应的戴药量也较大 厂 阿帝性蠹 姨 御 田1 1 1 两索性嵌段共 麓在选择性藩期中形成砬窠 舯年代中期且曲倒 o f f 州实验室首先报道了嵌段共聚物胶束用做药物载体 之后有不 少研究小组介入到该颁域 矾妇 a 嘲等采用化学结合或物理包埋法哪l 制鲁阿霉素聚 合物胶束 降低了药物对骨髓抑制和心脏毒性 鼬b 白n 吖等删将胰岛囊化学绪合在聚乙二 尊 b 聚氯丙烯上形成的主动靶向胶柬包埋抗精神瘸药氟哌嚏醇 聚乙二醇扣聚门冬氨 酸口e o 占p 印消成的共聚物胶柬 粒径为2 0 6 i 胁 低于被同状内皮系统 r 鹤 所识剐的 临界粒径 1 0 0 n m 可使药物在血液中停留时间延长 其与抗癌药物多柔比星 r 结合 的p e o p a 耻a d r 在血藏循环中的半衰期为7 0 m 蚵有效到达靶位 对p 3 8 8 1 皇血病及实 体瘤有很强的活性 7 4 1 雷永等1 7 5 j 采用聚丙交酯 b 聚乙二酵嵌段共聚物为戴体 经液中千 燥法制得炔诺孕酮和雌二醇微球 s t o l n i k 等i 嘲的研究表明 经p o l o x a m c r 3 3 8 p e o b p p o b p e o 三嵌段麸聚物包衣的聚苯乙烯徽球在体内的蓄积和分布与未包 衣徽球有明显不同 包衣徽球静脉注射3 h 后 肝蓄积量与未包表的徽球相比减少2 0 王 卫华等h 1 分别咀聚乙二醇扛聚己内酯共聚物o e 0 b p c e 及p e g 和聚己内酯的共混物 b p c e 为载体 以5 氟屎嘧啶作为模型药物 以药物一载体 1 0m s 1 0 0m e 制成直径为 l o m m 的药片 l a 等删用物理包埋法将吲哚美辛载入聚乙二酵 b 聚 b 苯甲酰 天冬氨酸 酯删得聚合物胶柬 并在不同p h 值条件下进行体外释放研究 结果表明 当p h 值为12 时 第一章绪论 其吲哚美辛的释放速度为0 5 8pg l h j e o n g 等1 7 9 通过物理包埋法制成氯硝西泮载药聚 z 醇 聚 y 苄基 1 谷氨酸酯 胶束 并在p h 7 4 的磷酸盐缓冲液中进行药物释放研究 发现其胶束在7 0 d 内才释放4 0 的氯硝西泮 b e z e m e r 等 8 0 发现 以聚醚酯 酚胺为骨架制 成的蛋白溶菌酶水凝胶骨架片 在体内释药量与时间的平方根成正比 并随聚合物的溶胀 度增大而增加 马利敏等 8 l 以 己内酯 b d l 丙交酯嵌段共聚物为载体 胰岛素为模型药 物 经双乳化溶媒法制得胰岛素聚酯纳米球 k i s s e l 等 翻将聚酯 如聚丙交酯 聚已交酯或 聚己内酯 和p e o 共聚形成a b a 型三嵌段共聚物用作蛋白质多肽类药物的给药载体 董 岸杰等 8 3 采用固相分散法制备的负载紫杉醇的聚乙二醇 b 聚 d l 乳酸 两亲性嵌段共 聚物 p e d l l a 核 壳型纳米囊 p m t 呈核 壳结构球形 粒径为纳米级 p m t 随着p e d l l a 中疏水链段相对分子质量或载药量的增大而增大 h u h 等 网合成了聚2 4 苯氧乙烯 l 基烟碱 p d e n a p e g 和聚 d l 乳酸 p e g 和聚 苯丙酰胺 p e g 种嵌段聚合物 并分别 用透析法制成了胶束 对紫杉醇具有较高的包封率 k i m 等 8 5 制得紫杉醇 聚乳酸 聚乙二 醇单甲醚嵌段共聚物胶束 将该载药共聚物胶束系统与市售紫杉醇制剂t a x o l 进行比较 急性毒性试验的结果表明前者的毒性远小于后者 潘仕荣等1 8 6 合成了聚乙二醇 聚谷氨 酸苄酯 p e g p b l g 两亲嵌段共聚物 采用透析法制备了萘普9 7 p e g p b l g 载药胶束 吴 晓蓉等 8 7 1 以p l a p e g 嵌段共聚物为材料包裹乙型肝炎表面抗原 其蛋白包封率可达 3 5 甲氧基聚乙烯乙二醇 m e p e g 与d l 一乳酸形成的嵌段聚合物 懿 可生物降解且生 物相容性好 可以形成聚合物胶束来作为消炎痛的载体 具有控释并能起到靶向释药的作 用 李子臣鳓研究t p e g k 聚 l y s m l 在水溶液中的聚集行为 结果表明 在临晃聚集 浓度以上 聚合物在水中自聚集形成胶束聚集体 在临界聚集浓度以下 加入与葡萄糖基有 特殊相互作用的凝集素 也能诱导聚合物形成聚集体 此类聚集体对于开发新药载体有重 要意义 k a t a o k a t 9 0 研究了带糖基的聚乙二醇与聚乳酸嵌段共聚物的自组装 因为糖基是 一生物特异性的基团 它能够与凝集素特异性的结合 使得该体系在受体介导的基团传递 和药物靶向方面有潜在的应用 4 在分离中的应用 嵌段共聚物胶束和小分子表面活性剂一样具有增溶作 丰j t 9 1 9 2 但它对被增溶物表现 出一定的选择性1 9 3 例如 当正己烷和苯在水中同时存在时 p e o b p p o b p e o p v p 聚乙 烯吡咯烷酮 等嵌段共聚物选择性地增溶苯 嵌段共聚物的这种选择性增溶为分离科学 开启了一道大门 这在生态环境方面有着很好的应用价值 侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成 5 在新型材料的制备中的应用 嵌段共聚物可自组装形成丰富的有序微结构 这些微结构不仅具有各种不同的几何 形态 晶体 准晶结构及宽泛的尺寸选择性 而且具有良好的可调控性及相对容易的加工 方法 利用嵌段共聚物的自组装特性可制备一些利用传统技术难以获得的纳米材料 如 功能纳米材料 舛 g s 纳米结构材料 9 1 9 2 9 9 q 0 2 模板材料 1 0 3 1 0 5 1 介孔材料 1 0 6 1 0 刀等 及微 米 亚微米微结构材料 如光子晶体1 1 0 8 等 这些材料将在信息技术 生物医学 催化等领 域取得应用 1 5 功能性嵌段共聚物的合成方法 随着对两亲嵌段共聚物的研究的深入 人们已经不再局限于合成简单的两亲嵌段共 聚物 合成带有功能性基团的两亲嵌段共聚物引起人们的极大兴趣 这些聚合物中的功能 性基团可以在聚合物中展现出自己独特的性质 从而使这些聚合物在药物的靶向输送 分 子识别得到更加广泛的应用 1 5 1 功能性单体直接聚合 对功能性单体的直接聚合是人们早期用于合成功能性聚合物的常用方法 经常用于 研究的单体主要有 甲基丙烯酸酯类 甲基丙烯酸类 苯乙烯类 丁二烯类等 1 甲基丙烯酸酯类功能性单体 甲基丙烯酸类功能性单体是合成功能性聚合物的一类非常重要的单体 因为很多具 有特殊性能的基团可以通过与甲基丙烯酰氯的酯化反应很方便的制备 对很多高分子合 成领域 将一些化合物高分子化的最直接的做法就是通过适当的步骤和甲基丙烯酰氯进 行酯化 改造成甲基丙烯酸酯类单体 a b d i a z i z 合成了侧链含有咔唑基团的甲基丙烯酸类 单体 c h a n g m i n gd o n g 合成了侧链带有乳糖单元的丙烯酸酯类弹体 j i a n q i a n gm e n g 使用a t r p 开环聚合成功合成了环氧乙烷侧链含有吡喃半乳糖的甲基丙烯酸酯类单体的 a b a 三嵌段共聚物 e r a v i 合成了侧链带偶氮苯的甲基丙烯酸酯单体 s h i j i ed i n g 合成 了侧链带有离子液体单元的甲基丙烯酸酯类单体 2 苯乙烯类单体 将一些具有特殊性能的化合物接到苯乙烯上也是常用的合成功能化单体的方法 t a n gh d 通过对氯甲基苯乙烯和n 一丁基咪唑的反应以及后续的咪唑成盐反应合成了侧 链含有离子液体单元的苯乙烯类单体 n i k o se 合成了在苯乙烯侧链带有 个和两个 1 2 第一章绪论 o x a d i a z o l e 单元的单体 人们通过直接聚合功能性单体合成了大量的功能性聚合物 但是功能性单体的种类 毕竟是有限的 而且 通过单体直接聚合的方法很难得到结构规整 分子量分布窄的共聚物 这些缺点都限制了该方法的应用 1 5 2 对母体聚合物进行化学改性 通过对母体聚合物进行化学改性合成功能性聚合物是最近被广泛用于研究的方法 该方法以分子量分布窄 嵌段长度适中 结构规整的聚合物为母体聚合物 通过化学改性 引入各种功能团 从而制得具有和母体聚合物不同性质的新型功能性聚合物 聚合物改性反应应符合两个条件 一 不发生其他副反应的情况下改变聚合物某个嵌 段的化学组成 母体聚合物的聚合度 结构和聚合多分散性应该保持不变 因此 能被 运用的改性反应必须足够的温和以避免副反应的发生 同时 还要实现对聚合物功能性基 团的定量转化 例如 一个共聚物中的某个嵌段为聚乙烯醇嵌段时 该聚合物就不能通过直接聚合的 方法得到 因为乙烯醇单体作为乙醛的不稳定的烯醇式不能聚合 但可以通过苄基保护的 聚乙烯醚来制备 同样 聚异丁烯酸可以通过对聚异丁烯酸苄酯的催化氢化来制备 也可以 通过对三甲基硅异丁烯酸酯在室温下的水解得到 对含有不饱和键聚合物的氢化是一类重要的改性反应 含有丁二烯 异丙烯的聚合 物可以用对甲苯磺酰肼n 0 9 1 r o s e d a l e 和b a t e s 1 1 川报道的非均相p d c a c 0 3 催化剂 或是 m o h a m m a d i 和r e m p e l 描述的基于w i l k i n s o n 催化剂的铹催化体系氢化 1 1 1 1 商用的热塑 性弹体k r a t o n 也是通过氢化的方法制得 1 2 0 l 带有功能性基团的硫醇和母体聚合物中的碳 碳不饱和双键通过自由基加成反应制 备一系列功能化共聚物是最近被h e l m u t 小组广泛应用的聚合物改性反应 1 1 2 硫醇在双 键上的自由基加成是有机合成中一个成熟的反应1 1 1 3 1 但还没有被广泛的应用于功能化聚 合物的合成中 关于聚合物的此类加成反应 报道最多的出现在用硫醇改性自然或人工合 成橡胶中 b o u t e v i n 等利用接入2 巯基乙醇在p b 嵌段中引入羟基 s c h a p m a 等曾用3 巯基丙基三乙氧基硅烷来改性聚丁二烯 并研究了硫醇和引发剂的浓度对反应的影响 在 改性含有丁二烯嵌段的共聚物时 巯基和双键的加成反应经常被用来在共聚物中引入羧 基和酯基等功能性基团f 1 1 4 1 有些聚合物改性反应分为两步 首先是生成一个活性中间体聚合物 然后这个中间体 1 3 侧基含有羟基或氨基的功能性聚合物的合成 聚合物和带有功能性基团的物质反应制得功能化聚合物 如图1 1 2 可以通过环氧化 或 硼氢化 氧化制得含有活性羟基 环氧基的中间体聚合物 这些中间体聚合物和带有功能 性基团的酰氯反应制得一系列的功能化聚合物 图1 1 2 两步反应 1 硼氢化 环氧化2 与酰氯的酯化 1 6 本论文的研究内容 功能性嵌段共聚物因其具有不同于一般两亲嵌段共聚物的性质而引起了人们的极 大关注 功能性聚合物中的功能性基团可以将自身独特的性质带入到嵌段共聚物中 从而 使这些聚合物在药物的靶向输送 控制释放 分子识别等许多领域得到更加广泛的应用 对功能性单体的直接聚合是人们早期用于合成功能性聚合物的常用方法 但是 能用 直接聚合的