（有机化学专业论文）具有螺四氢萘骨架的手性单磷配体的合成及应用研究.pdf

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s 的证实 s b l t o l h h p n r 2 我们将具有螺四氢萘骨架的手性单齿亚磷酰胺配体应用于两类不对称催化 反应中 该类配体在铑催化的仅 脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应中给出了非 常好的手性诱导效果 反应的对映选择性最高可以达到9 9 6 e e 表现出比 s i p h o s 配体更好的手性诱导能力 在铜催化的不对称烯丙基烷基化反应中 发 现具有螺四氢萘骨架的手性螺环单齿亚磷酰胺配体均比其相应的具有螺二氢茚 骨架的亚磷酰胺配体给出更高的区域选择性和对映选择性 产物的区域选择性 最高达9 7 3 对映选择性最高达8 6 e e 摘要 关键词 螺四氢萘 手性螺环单磷配体 不对称氢化 不对称烯丙基烷基化 a b s t r a c t t r a n s i t i o nm e t a lc a t a l y z e da s y m m e t r i cs y n t h e s i sp l a y s a i li m p o r t a n tr o l ei nt h e p r e p a r a t i n fc h i r a lc o m p o u n d s w i t ht h ed e s i g na n ds y n t h e s i s f n e wc h i r a ll i g a n d s 觞i t sm a i nf o c u s r e c e n t l y s t u d i e si n d i c a t e dt h a tt h ec h i r a lm o n o d e n t a t ep h o s p h o r u s l i g a n d sh a dh i g he n a n t i o s e l e c t i v i t i e si nm a n yt r a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e da s r i r n e t r i c r e a c t i o n s t h u s a f t e rm a n yy e a r s s i l e n c e t h er e n a i s s a n c eo ft h e m o n o d e n t a t e p h o s p h o r o u sl i g a n d i sc o m i n g i nt h i sd i s s e r t a t i o n ar a c e m i e1 1 s p i r o b i t e t r a l i n 8 8 一d i o l s b i t o l w a s c o n v e m e n t l vs y n t h e s i z e df r o m3 m e t h o x y b e n z a l d e h y d ei n2 5 y i e l do v e r 10s t e p s a n dr e s o i v e dv i ai t sb i s c a m p h o r s u l f o n y l c a r b o x y l a t e t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t l o n o ft h ed i 0 1 研 s b i t o lw a sd e t e r m i n e db yt h ex r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i so f as i n g l e c r v 洲o fi t sl m e n t h o x y c a r b o x y l a t e t h ec o r r e s p o n d i n g c h i r a ls p i r o b i t e t r a l i n e m o n o p h o s p h o r a m i d i t el i g a n d sh a v eb e e ns y n t h e s i z e dc o n v e n i e n t l y t h e i r s 仃u c t u r e s w e r ei d e n t i f i e db yn m r m s h r m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s s b i t o l h h p n r 2 n o v e lm o n o d e n t a t ec h i r a ls p i r op h o s p h o r a m i d i t el i g a n d s w h i c hb a s e do nr i g i d s p i r o b i t e t r a l i n e b a c k b o n e h a v e b e e n u s e di nt w oa s y m m e t r i cr e a c t i o n s i n r h c a c a l v 扯da s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fo r d e h y d r o a m i n oe s t e r su p t o9 9 6 e eo f e n a n t i o s e l e c t i c i e sw e r ea c h i e v e d w h i c h w a sb e t t e rt h a nt h o s eo b t a i n e db y c o r r e s p o n d i n gc h i r a ls p i r o b i i n d a n em o n o p h o s p h o r a m i d i t el i g a n d s g o o dr e s u i t sw e r eo b t a i n e di nt h ec o p p e r c a t a l y z e da s y m m e t r i ca l l y l i ca l k y l a t i o n u s i n go r g a n i cz i n c sr e a g e n t s u s i n g c h i r a l s p i r o b i t e t r a l i n em o n o p h o s p h o r a m i d i t e a b s t r a c t l i g a n d t h ea l k y l a t i o np r o d u c t sw e r ea f f o r d e di n9 7 r e g i o s e l e c t i v i t ya n d8 6 e e w h i c hw e r eb e t t e rt h a nw e r eo b t a i n e d b yc o r r e s p o n d i n g c h i r a l s p i r o b i i n d a n e m o n o p h o s p h o r a m i d i t el i g a n d s k e yw o r d s s p i r o b i t e t r a l i n e c h i r a ls p i r om o n o p h o s p h o r a m i d i t el i g a n d a s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o n a s y m m e t r i ca l l y l i ca l k y l a t i o n i v 目录 目录 第一章前言 1 1 1 不对称催化合成 1 1 2 手性单磷配体的研究进展 4 1 2 1 具有联芳环骨架的手性单磷配体 6 1 2 2 具有t a d d o l 骨架的手性单磷配体 1 2 1 2 3 具有平面手性骨架的手性单磷配体 1 3 1 2 4 具有螺环骨架的手性单磷配体 1 4 1 2 5 其它类型的手性单磷配体 1 6 1 3 立题思想 18 参考文献 19 第二章具有螺四氢萘骨架的手性螺环单磷配体的合成 2 7 2 1 1 1 螺四氢萘一8 8 7 二酚 s b i t o l 的合成及拆分 2 7 2 1 1 l 1 一螺四氢萘 8 8 二酚 s b i t o l 的合成路线设计 2 7 2 1 2 l 1 螺四氢萘 8 8 二酚 s b i t o l 的合成与讨论 3 4 2 1 3 l l 一螺四氢萘 8 8 二酚 s b i t o l 的拆分 4 0 2 1 4 光学1 1 螺四氢萘 8 8 二酚 s b i t o l 绝对构型的确定 4 2 2 2 手性螺四氢萘单齿亚磷酰胺配体的合成 4 4 2 3 本章小结 4 8 参考文献 4 9 第三章手性螺四氢萘单齿磷配体在铑催化o t 脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中 的应用 51 3 1 铑催化o c 脱氢氨基酸酯的不对称氢化 5 l 3 2 手性螺四氢萘单齿磷配体在铑催化仪 脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中 的应用 5 6 3 2 1 仅 脱氢氨基酸酯原料的合成 5 6 3 2 2 氢化反应条件的优化 5 7 3 2 3 反应底物实验 5 9 v 目录 3 3 本章小结 6 2 参考文献 6 3 第四章手性螺四氢萘单齿磷配体在铜催化烯丙基烷基化反应中的应用 6 7 4 1 铜催化的不对称烯丙基烷基化反应 6 7 4 1 1 亲核试剂为格氏试剂的铜催化烯丙基烷基化反应 6 7 4 1 2 亲核试剂为有机锌试剂的铜催化烯丙基烷基化反应 6 9 4 2 具有螺四氢萘骨架的手性单齿亚磷酰胺配体在铜催化的不对称烯丙基烷 基化反应中的应用 7 2 4 2 1 反应条件的优化 7 2 4 2 2 反应底物的适用范围 7 6 4 3 本章小结 7 8 参考文献 7 9 第五章实验部分 81 5 1 仪器与试剂 8 1 5 2 l l7 一螺四氢萘 8 8 二酚 s b i t o l 的合成 8 1 5 3 1 1 一螺四氢萘 8 8 二酚 s b i t o l 的拆分及构型确定 9 0 5 4 手性螺四氢萘单齿亚磷酰胺配体的合成 9 6 5 5 铑催化仅一脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应 1 0 1 5 6 铜催化不对称烯丙基烷基化反应 11 2 第六章结论 1 2 4 致谢 12 5 个人简历在学期间发表的学术论文与研究成果 1 2 6 v i 第一章前言 第一章前言 手性是自然界的普遍特征 手性活性分子虽然从原子组成来看是一模一样 但其空间结构完全不同 它们构成了实物和镜像的关系 和人照镜子一样 也 可以比作左右手的关系 所以叫手性分子 在生命的产生和演变过程中 自然 界往往对一种手性有所偏爱 如自然界存在的糖为d 构型 氨基酸为 构型 d n a 的螺旋构象又都是右旋的 此外 与我们日常生活密切相关的许多药物 香料和食品添加剂等也都是手性化合物 不同构型的手性化合物处于非手性环境中时 它们表现的性质完全相同 当手性药物 农药等化合物作用于不对称的生物界时 两个异构体表现出来的 生物活性和药理作用往往是不同的 甚至是截然相反的 如非甾体类消炎镇痛 药萘普生 对映异构体的药效为 r 对映异构体的2 8 倍 又如二十世纪五十 年代末欧洲发生的 反应停 悲剧 作为镇静剂的反应停 其外消旋体被孕妇 服用后产生了多起畸胎事件 后来研究发现其 r 对映异构体有镇静作用 而 回 对映异构体则对胎儿有致畸作用 这是由于生物体内的酶和细胞表面的受体都 是手性的 不同构型的手性分子在生物体内的作用就必然存在着一定的差异 正因如此 人们在生产医药 香料 食品添加剂等时 逐渐地向合成光学纯的 单一异构体的方向发展 在过去很长一段时间内 人们只能靠生物催化或拆分的方法来获得光学纯 物质 近年来 随着手性合成技术的发展 人们可以通过不对称合成反应等 直接合成具有特定构型的光学纯物质 许多国家的药政部门也作出规定 鼓励 单一异构体药物的开发 世界范围内手性化合物的销售额从1 9 9 3 年的3 5 6 亿美 元增至2 0 0 5 年的1 7 0 0 亿美元 并且仍将以每年近8 的速度递增 所以 无论 从生产还是理论研究方面来看 人们对手性化合物的需求量将越来越大 对其 种类的需求也将越来越多元化 如何合成单一光学异构体手性分子就成为化学 家所面临的巨大机遇和挑战 1 1 不对称催化合成 获得光学纯手性分子的方法大致有三种1 1 外消旋化合物拆分法 即在拆 第一章前言 分试剂的作用下 将外消旋体拆分成光学纯的对映异构体 2 手性源合成法 以天然手性物质为原料通过系列化学转化合成其它手性物质 3 不对称催化合 成法 即用少量的手性催化剂将潜手性底物转化为具有特定构型的手性化合物 从而实现手性增殖 在这三种合成方法中 不对称催化合成本质上符合 绿色 化学 的宗旨 因此受到了有机合成化学家的普遍关注 不对称催化合成可分 为酶催化 有机小分子催化和过渡金属配合物催化三种形式 其中 手性过渡 金属配合物催化的不对称合成方法是近三十多年来有机合成化学中最重要的突 破之一 自1 9 6 8 年k n o w l e s 和h o m e r 实现第一例不对称催化氢化反应以来 这一研 究领域已取得了巨大的进展 并在手性药物等方面得到成功应用 1 9 7 2 年 k n o w l e s 等人2 开发出不对称催化氢化合成治疗帕金森综合症特效药上 多巴的工 艺 这一工艺采用r h d i p a m p 体系催化氢化仅 脱氢氨基酸合成三 多巴 是最早 实现工业化的不对称催化工艺 见图1 1 卫悯 n h a c c o h h s 悯气n 旦h o p 篇0 0 hyh 2 f j h h 2 r h d i p a m p 叽p 厂 p p h m e 面向洲e r 尺 d i p a m p 图1 1 孟山都公司三一多巴生产过稗 a p 饼0 0 h n o y o f i 等人3 开发的双膦配体b i n a p 是迄今最为成功的手性配体之一 日本 t a k a s a g o 公司将其成功应用予薄荷醇的工业生产中 目前每年的生产规模超过 了1 5 0 0 吨 占世界薄荷醇市场的三分之一 见图1 2 2 第一章前言 i f 八夕 月桂烯 r h s b i n a p l i c 2 h s 2 n h j 入久n c 2 h 5 n n 乙基橙花胺 人义姒 厂h 3 0 c h 9 6 9 9 e e 白 h 一文h 尺 香茅醛 一 薄荷醇 s 一b i n a p 图1 2t a k a s a g o 公司薄荷醇生产工艺 p p h 2 p p h 2 美国化学家s h a r p l c s s 等人4 开发的酒石酸和t i 的配合物催化烯丙醇的不对 称环氧化反应在手性药物 i s 心得安的不对称合成中得到成功应用 见图1 3 一 h 竺h 币一肛l o 币 o n a s 心得安 二 o h 图1 3 研 心得安的不对称合成 o h 0 y 人 0o h 人 正是这些不对称催化工艺有力地推动了手性合成化学迅速发展 由于上述 三位化学家在不对称方面的卓越贡献 他们共同分享了2 0 0 1 年诺贝尔化学奖这 3 第一章前言 一殊荣 虽然人们已经建立了一些成功的不对称催化工艺 但是和人们对手性药物 和手性材料的实际需求量相比 目前能提供的产品无论是种类还是数量都十分 有限 因此 发展更多高效的 适合工业生产的不对称催化反应及其手性催化 剂仍然是不对称催化反应研究领域的热点和挑战 1 2 手性单磷配体的研究进展 不对称催化合成的关键在于设计和合成具有高对映选择性和催化活性的手 性催化剂 而对于手性过渡金属配合物催化剂 手性诱导的源泉在于手性配体 在一般情况下 不对称诱导效果较好的手性配体 一定具备合适的配体骨架 并能与中心金属形成良好的配位 从而在催化活性中心周围构造一个有效的手 性空间环境 以控制反应物分子以特定的反应通道进行反应 从而实现高对映 选择性 因此 手性配体的设计与合成便成为解决不对称催化反应的关键所在 迄今为止 已经出现了数量众多的手性配体 其中发展最早 研究最广泛 的手性配体是磷手性配体 1 9 6 8 年 k n o w l e s 和h o m e r 分别将手性单膦配体引 入w i l k i n s o n 催化剂中 实现了首例不对称催化氢化反应 虽然他们仅获得了不 超过1 5 e e 的对映选择性 但这一开拓性的工作开启了不对称催化氢化反应的 大门 同时也促进了手性膦配体的发展5 随后 k n o w l e s 合成了新的磷手性单 齿配体p a m p 和c a m p2 可是这些手性单膦配体在不对称催化氢化反应中表现 出来的对映选择性依然不够理想 o c h 3 d 卧飞 囝 p a m p o m e 9 弋由 c a m p x 黧 d i o p 1 9 7 1 年m o r r i s o n 提出 作为手性配体 磷原子上的手性不是必需的 配体 碳骨架上的手性也能有效地进行手性传递6 这一论断很快被k a g a n 的研究所证 实 他从天然酒石酸出发 制得了碳手性的双膦配体d i o p 该配体在 刁 2 乙酰 氨基肉桂酸的不对称催化氢化反应中给出了8 8 e e 的对映选择性7 由于碳手 4 第一章前言 性配体比磷手性配体更容易合成 且变化更具多样性 因而含有碳手性的双膦 配体随后得到了快速的发展 从八十年代n o y o r i 等人开发的b i n a p 到九十年 代初d u p o n t 公司的b u r k 等人8 开发的具有c 2 对称轴的中心手性的双膦配体 d u p h o s 及b p e 等 这些配体都表现出优秀的手性诱导能力9 见图1 4 m m 船r q r 4 孑 j 审p s m e o b i p h e p 尺 s j o s i p h o s t r o s tl i g a n d 图1 4 部分手性双膦配体 手性双膦配体的迅速发展及其在不对称催化反应中的突出表现 使得早期 人们认为双齿配体与金属形成稳定的 构型单一的螯合型催化剂 能够更有效 地控制反应的对映选择性 而单齿配体与金属络合时 会产生c i s 和t r a n s 两种 构型的催化剂 从而降低反应的对映选择性1 0 如图1 5 这使单齿膦配体的设 计与合成在很长一段时间内几乎处于停滞阶段 一 p m 双齿 p m c t s 殳m 菩 t r a n s 图1 5 双磷配体与单磷配体所形成的催化剂 5 嚣 第一章前言 1 9 9 1 年 h a y a s h i 等 成功地将单齿膦配体m o p 应用于钯催化硅氢化反应 这使人们对单磷配体的研究又开始逐渐重视起来 后来的很多实验结果都证明 构象适合的手性单齿磷配体在不对称催化反应中确实可以取得与双膦配体相 当 甚至优于双膦配体的结果 究其原因是因为单齿磷配体能够以一配位 两 配位或者多配位的形式与中心金属离子配位并催化反应 当中心金属离子只能 提供一个配位轨道时 单磷配体就能够以一个配体同中心金属离子配位 进而 催化不对称反应 在这种情况下 双齿磷配体往往对反应没有催化活性 在多 配位的金属络合物催化的反应中 单齿磷配体同样能够以多个配体同时与中心 金属离子络合 由于配体没有螯合作用 催化剂的柔性较大 在催化反应时能 够通过构型的微调以适应不同底物的要求 获得更好的结果 另外 与手性双 膦配体相比 手性单磷配体具有易于合成和修饰的特点 正是由于这些原因 单磷配体重新成为不对称催化领域中的研究热点 最近几年已经涌现出一大批手性单磷配体 这些配体不但易于合成 价格 便宜 稳定性高 而且在许多不对称催化反应中表现出非常好的手性诱导效果 和催化活性坦 目前已经有一些关于手性单磷配体的文献综述报道 在这些文献 综述中 有的是依据与磷原子相连的原子类型来分类的 我们知道 无论是手 性双膦配体还是手性单磷配体 配体的骨架结构对配体本身的手性诱导效果起 着决定性的作用 我们将按配体的骨架类型对手性单磷配体的研究进展作简要 的回顾 1 2 1 具有联芳环骨架的手性单磷配体 具有联芳环骨架的手性双磷配体在不对称催化反应中表现出优异的手性诱 导性能 而具有联芳环骨架的手性单磷配体也具有同样的表现 1 9 9 1 年 h a y a s h i 等人1 2 以联萘为配体骨架设计合成了一系列具有轴手性的手性单膦配体m o p s 并将其应用于钯催化烯烃的不对称硅氢化反应1 3 烯丙基取代反应1 4 以及镍催 化的烯氢化1 5 等反应中 均得到较好的手性诱导效果 例如 在钯催化苯乙烯的 不对称硅氢化反应中 h m o p 配体可以给出9 3 e e 的对映选择性 然而当烯 烃底物为脂肪族直链烯烃时 m e o m o p 配体给出的对映选择性较高 达9 3 e e 随后 h a y a s h i 又合成了具有联菲骨架的m o p 类手性单膦配体m o p p h e n1 6 m o p p h e n 与f u j i 设计合成的具有联萘骨架的手性单膦配体l 在钯催化的不对称 6 第一章前言 烯丙基还原反应中分别获得高达8 5 e e 和8 6 e e 的对映选择性 r p p h 2 m o p s m o p p h e n r o m e h e ta 1 1 9 9 6 年 f e d n g a 以联萘酚为起始原料设计合成了具有联萘骨架的手性单齿 亚磷酰胺配体21 7 该类配体首先被应用到铜催化的o 1 3 不饱和酮的共轭加成反 应中 虽然表现出较好的化学选择性 但是对映选择性相对较差 一年后 f e r i n g a 等设计合成了带有手性胺的单齿亚磷酰胺配体31 3 并将该配体应用到相同反应 中 最高得到了9 8 c c 值 w a l d m a n n 等憎设计合成了手性单磷配体4 将该配体 应用于二丁基锌对查尔酮的共轭加成反应中 获得了8 2 e c 的对映选择性 2 0 0 4 年 a l e x a k i s 对手性单齿亚磷酰胺酯类配体3 进行了改造 在n 原子所连基团的苯 环上引入具有弱配位作用的甲氧基 合成了相应的手性单磷配体5 该配体应用 于铜催化的格氏试剂对苯丙烯基溴的烯丙基取代反应中 对映选择性可以达到 9 6 e e2 0 最近 f i u i o n 列等又将该体系扩展到季碳手性中心的合成 他们使 用3 为手性配体 在铜催化二乙基锌对双键四取代烯酮的共轭加成反应中获得了 高达9 8 c e 的对映选择性 挣 23 r m e m o n o p h o s r e t p r 孕 p 器 4 5 具有联萘骨架的手性单齿亚磷酰胺配体在铑催化的不对称催化氢化反应中 表现出非常优秀的手性诱导效果 例如 f e r i n g a 报道m o n o p h o s 在仅 脱氢氨基酸 7 第一章前言 酯的不对称催化氢化中表现出与双膦配体相当或更优秀的手性诱导结果2 2 这掀 起了人们对手性单齿亚磷酰胺配体的修饰和改造的热潮 2 0 0 2 年 f e f i n g a 合成出n 原子上含有一个h 原子的手性单磷配体6 该配体 在1 3 脱氢氨基酸酯的氢化中给出高达9 9 e e 的对映选择性2 3 而i 由d o h e r t y 等人z 4 合成的n 原子上同样含有h 原子 另一取代基为芳基的手性单磷配体7 虽然在脱 氢氨基酸衍生物的催化氢化反应中表现出优秀的手性诱导效果 但在衣康酸甲 酯的氢化反应中只获得了9 1 e e 的对映选择性 远低于m o n o p h o s 配体的对映选 择性 9 7 e e 最近 f e f i n g a 等人设计合成了胺基部分为六氢吡啶和吗啡啉 的单齿磷配体p i p p h o s 矛d m o r f p h o s2 5 它们在铑催化的仅 脱氢氨基酸酯 衣康酸 酯 烯酰胺 环状烯酰胺的不对称催化氢化反应中均能给出较为优秀的对映选 择性 是底物适用性较广的手性单齿亚磷酰胺配体 p i p p h o s 暑卜r 吕 p o 一0 暑二p o m 0 r f p h o s 2 0 0 2 年 蒋耀忠等人以h 8 b i n o l 为配体骨架设计合成了包括h 8 m o n o p h o s 在内的一系列手性单齿亚磷酰胺配体 并在0 脱氢氨基酸酯 烯酰胺等底物的不 对称催化氢化反应中取得了很好的不对称诱导效果2 6 如在不对称催化氢化脱氢 苯丙氨酸甲酯的氢化反应中给出了高达9 9 9 e e 的对映选择性 o j i m a 等人将 手性配体8 和9 分别应用于铑催化的烯丙基腈的不对称氢甲酰化反应和铜催化 的不对称共轭加成反应中 也获得了很好的结果 c e 值分别是8 0 和9 9 2 7 8 嚣7 嚣器6 嚣 第一章前言 2 0 0 5 年 a l e x a k i s 等将具有联苯结构的配体1 0 和1 1 应用于铜催化三甲基铝对 3 甲基2 环己烯酮的共轭加成反应中 得到带有季碳中心的共轭加成产物 对映 选择性可达9 6 e e 此外 还有许多具有联芳环骨架的手性亚磷酰胺类手性单 磷配体 它们在不对称催化反应中也均有较好的表现2 8 r l o p n j 7 r h 8 m o n o p h o s 8 r m e e t s 一p h m e c h 黔茹 p f 一n i r p n 7 r r 9 具有联芳环骨架的手性单齿亚磷酸酯配体也是一类非常重要的单磷配体 19 9 7 年 a l e x a k i s 报道 具有联萘骨架的手性单齿亚磷酸酯配体1 2 在铜催化的锌 试剂对伐 d 不饱和酮的l 4 共轭加成反应中可以给出8 7 e e 的对映选择性2 9 1 9 9 9 年 f u j i3 0 合成了手性单齿亚磷酸酯配体1 3 该配体在铱催化的烯丙基取代 反应中获得了较高的区域选择性 9 3 7 和对映选择性 9 6 e e 但这并未 引起人们的重视 直盈j 2 0 0 0 年 r e e t z 等人将这类手性单齿亚磷酸酯配体1 4 应用 到铑催化的不对称催化氢化反应中 并取得成功后 才引起人们的高度重视引 9 第一章前言 孕p g h 器暑卜b 嚣g 卜 1 2 1 31 4 r m e p r c h m e p h e ta 1 2 0 0 0 年 r e e t z 等3 2 在具有联萘骨架的手性亚磷酸酯配体中引入双脱水的甘 露糖醇 1 4 3 6 d i a n h y d r o d m a n n i t e 合成了相应的手性单磷配体1 5 该配 体在脱氢氨基酸和衣康酸甲酯的氢化中均取得较好的对映选择性 e e 值最高达 9 8 郑卓等人3 3 则在此类配体中引入呋喃糖和吡喃糖等结构 合成了一系列手 性单磷配体1 6 1 7 和1 8 这些配体在铑催化的脱氢氨基酸 衣康酸酯以及烯酰 胺的氢化反应中均取得了非常好的手性诱导结果 x i a o 等3 4 将天然薄荷醇引入该 类配体中 合成出亚磷酸酯单磷配体1 9 构型匹配的配体 s 一1 9 与 r h c o d 2 b f 4 现场生成的手性催化剂能有效地催化氢化衣康酸酯并获得9 5 e e 的对映选择性 在催化氢化脱氢氨基酸时 只能得到中等程度的对映选择性 8 5 e e b r u n e a u 等3 5 将配体1 9 用于铑催化的d 脱氢氨基酸酯的氢化时 也 获得高达9 4 e e 的对映选择性 值得一提的是 手性单磷配体1 9 在空气中比 较稳定 使用方便 1 5 o p o o 阜r 焉 占 r 1 6 r m e c h 2 s 1 0 第一章前言 囝a i 暑二p p h 1 8 r a l k y l o 卜p h o 1 9暑 一疹 l 含h s b i n o l 联萘骨架的亚磷酸酯单磷配体2 0 是非常高效的手性单磷配体 该配体应用在衣康酸酯的氢化中 催化剂用量为0 1m 0 1 时 反应在较短的时间 内便可完成 5 18 0m i n 对映选择性也可达到9 8 e e 即使在s c 底物与催 化剂用量之比 等于4 0 0 0 0 时 在2 0b a r 的氢气压力下反应2 0 分钟 也达到9 5 的 转化率 d 9 5 e e3 6 0 具有联苯骨架的手性亚磷酸酯单磷配体2 1 和2 2 在铑催化 的不对称催化氢化反应中 也表现出较好的催化活性和对映选择性 r a m p f 等人 合成的具有联苯骨架的手性单磷配体2 l 应用于铑催化的衣康酸酯和0 c 脱氢氨基 酸酯的氢化反应中 对映选择性可达9 6 e e 和9 3 e e3 7 0o j i m a 等3 s 将具有联苯 骨架的手性单磷配体2 2 应用于铑催化衣康酸酯的不对称氢化反应中 对映选择 性可达9 9 e e 酯部分为手性苯乙醇结构的手性单磷配体2 3 也是催化氢化衣康 酸酯和脱氢氨基酸酯的有效手性单磷配体 户o 铲卜努r 2 2 r h t a u r p h 2 n p 暑 p l p h 另一类具有联芳环骨架的手性单磷配体为磷原子上至少含有一个烷基或芳 基的手性单膦配体 这种类型的手性单膦配体的稳定性比上述的亚磷酰胺和亚 磷酸酯类手性单磷配体的要差 因此 这类具有联芳环骨架的手性单齿亚磷酸 酯配体的发展相对较慢 p r i n g l e 报道手性单齿亚磷酸酯配体2 4 幂1 1 2 5 在铑催化的 仅一脱氢氨基酸的氢化反应中 手性诱导效果优于双膦配体4 0 除此之外 也有少 数具有联萘骨架的手性膦杂环单齿配体被报道 张绪穆研究小组4 1 合成了磷原子 第一章前言 与两个烷基和酚羟基相连的磷杂环手性单膦配体2 6 但是 该配体应用于铑催 化的a 一脱氢氨基酸酯氢化反应时 对映选择性很低 b e l l e r d x 组合成了磷原子与 两个烷基和氮原子相连的磷杂环手性单膦配体2 74 2 在o r 脱氢氨基酸酯的催化 氢化反应中 配体2 7 的手性诱导效果明显优于配体2 6 对映选择性可达9 6 e e 而b e l i e r 更早合成的磷原子与两个烷基以及一个芳基相连的磷杂环手性单膦配体 2 84 3 在仅 脱氢氨基酸酯的催化氢化中也可以给出9 5 e e 这说明同样具有联 萘骨架的磷杂环手性单膦配体 当磷原子与不同原子或基团相连时 对映选择 性也会有很大差别 导隙 2 4 r m e e t p h b u p r r m e p h b u q 江g 江尽g 江 p o p h l p n l 咿k咿 2 72 8 r m e e t p r e t a l 1 2 2 具有t a d d o i 骨架的手性单磷配体 t a d d o l 骨架是由天然酒石酸衍生化而来的 具有两个手性中心的优秀手性 配体骨架 以它为配体骨架合成的手性单磷配体在不对称催化反应中也表现出 比较优秀的手性诱导效果 1 9 9 3 年 s e e b a c h 以t a d d o l 为原料合成了手性单磷配体2 9 并将其应用于铑 催化的芳香酮的不对称硅氢化反应 获得t 8 7 e e 的对映选择性 1 9 9 7 年 1 2 第一章前言 a l e x a k i s 以t a d d o l 为骨架合成了手性单齿亚磷酸酯配体3 0 并将其应用于铜催化 的二甲基锌对仪 d 不饱和环烯酮的共轭加成反应 获得9 6 e e 的对映选择性4 5 随后 为了研究以t a d d o l 为骨架的亚磷酰胺酯配体中n 原子上的取代基对锌试剂 与仅 d 不饱和酮的共轭加成反应的手性传递的影响 a l e x a k i s 等设计合成了氮原 子上只含有一个甲基的亚磷酰胺酯配体3 14 6 并得到与f e r i n g a 相同的结论一氮 原子上的基团越小越有利于对映选择性的提高47 2 0 0 2 年 f e r i n g a 首次将t a d d o l 类型的手性亚磷酰胺配体3 2 应用于钯催化的分子内h e c k 反应 获得了非常好的 手性诱导效果 所得目标产物的对映选择性可达9 6 e e4 8 唯一遗憾的是催化 剂用量偏多 钯用量高达1 0m 0 1 配体用量达2 0m 0 1 但这毕竟是第一次采 用手性单磷配体 高对映选择性地实现了钯催化的h e e k 反应 除此之外 以t a d d o l 为骨架的其它配体在不对称催化反应中也有广泛的应用 4 9 x x p q h x 颡 3 0 3 1r 1 r 2 m e 3 2r 1 m e r 2 h 1 2 3 具有平面手性骨架的手性单磷配体 具有平面手性骨架的单磷配体与相应的双膦配体相比要少得多 它们主要 是具有二茂铁骨架的三芳基膦配体 1 9 8 2 年 h a y a s h i 等合成了具有二茂铁骨架的手性单膦配体3 3 该配体应用 在镍催化的乙烯基溴与苯乙基格氏试剂 p h c h m e m g c l 的k u m a d a c o r r i u 偶 联反应中 获得了6 5 e e 的对映选择性5 0 随后 该配体应用在镍催化的芳基格 氏试剂与芳基溴化物的偶联反应中 获得了更高的对映选择性 例如 在n i b r 2 与单膦配体3 3 r o m e 现场生成的活性催化剂催化下 1 溴 2 甲基萘与镁形 成的格氏试剂与1 一溴 2 甲基萘偶联可获得l 1 二甲基联萘 e e 值为9 5 5 l 1 9 9 7 年 m u r a i 等 将配体3 3 用于铑催化的分子内的c h 烯键偶联反应 也获得较好 的手性诱导结果 采用配体3 3 r o m e 时 对映选择性可达8 7 e e 当采 第一章前言 用双膦配体时 这类反应不能进行 1 9 9 7 年 k a g a n 合成了带有羟基的具有二茂 铁骨架的手性单膦配体3 4 配体3 4 虽然在铑催化的伐 脱氢氨基酸酯的催化氢化反 应中具有一定的反应活性 但对映选择性极差 当对羟基部位进行改造 引入 新的手性中心并将其变成缩醛形式的单膦配体3 5 时 便能够获得较好的对映选 择性 如在 乙酰基脱氢苯丙氨基酸的催化氢化反应中 采用单膦配体3 5 可获 得8 7 e e 其次 单膦配体3 5 在钯催化的苄胺对1 3 二苯基烯丙基醋酸酯的烯丙 基取代反应中 也可获得6 5 e e5 3 由n e l s o n 和h i f l i k e r 设计合成的具有平面手 性的单膦配体3 6 在钯催化的丙二酸二甲酯对1 3 二苯基烯丙基醋酸酯的烯丙基 取代反应中 可获得9 2 e e5 4 2 0 0 2 年 j o h a n n s e n d x 组合成了含二茂铁骨架 且二苯基膦基的邻位为芳基取代的m o p f 配体 在苯乙烯的硅氢化反应中 对位 甲氧基取代的手性单膦配体3 7 表现最为出色 可获得9 0 e e5 5 譬镰h 鲁镰o 一 m e o 3 33 43 5 r h o m e 1 2 4 具有螺环骨架的手性单磷配体 3 7 o m 8 1 9 9 7 年 陈新滋和蒋耀忠等人设计合成了具有螺 4 4 壬烷的螺环手性双膦 配体s p i r o p5 6 2 0 0 2 年 我们小组以螺二氢茚为配体骨架设计合成了螺环手性 单齿亚磷酰胺酯配体s i p h o s 该类配体在空气中的稳定性较好 在有机溶剂中 的溶解性能也优于具有联萘结构的m o n o p h o s 配体 s i p h o s 配体用于铑催化的烯 酰胺的不对称催化氢化反应可获得高达9 9 e e5 7 该配体对a 脱氢氨基酸酯与 衣康酸酯的催化氢化也非常有效诣 为了研究手性单磷配体中磷原子上的电子效应对催化剂的活性和选择性的 影响 我们设计合成了具有不同取代基的芳基与磷原子相连的手性螺环单磷配 体f u p5 9 f u p 配体在铑催化的0 脱氢氨基酸酯与p 脱氢氨基酸酯的不对称催化 氢化中均表现出较高的催化活性和对映选择性 产物的对映选择性分别可达9 9 e e 和9 8 e e 研究发现磷原子所连的苯环上有对甲氧基取代时 对反应活性 1 4 仲 爷雩 f 计 帛 第一章前言 和对映选择性均有促进作用 而对位为强吸电子的三氟甲基取代时 反应活性 和对映选择性均明显降低 这说明在f u p 配体中 磷原子上的电荷密度越高 配 体的手性诱导效果越好 2 0 0 4 年 张绪穆小组6 0 也合成了一类具有螺环骨架的手性螺环亚磷酰胺配体 3 8 并将它应用于铑催化仪 脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中 获得很好的结果 对映选择性最高可达9 9 9 e e 这充分说明具有螺环骨架的手性磷配体在不对 称催化氢化反应中具有非常优秀的手性诱导性能 睁 p 尺 尺 尺 s ip h o s p e 3 9 硼酸对醛和亚胺的不对称催化加成反应 直以来都没有得到很好的解决 1 5 0 第一章前言 2 0 0 6 年 我们小组将手性螺环亚磷酸酯配体应用于这一反应 取得了迄今为止 最高的对映选择性 在铑催化硼酸对芳香醛的加成反应中 用配体4 0 可以得到 最高8 7 e e 的对映选择性 而在对醛亚胺的加成中 配体4 l 更是可以给出最 高达到9 6 的e e 值6 3 o a 一儿h a r 2 b o h 2 r h 4 3 o h 一i l l t 0 1 h 2 0 a r l a r 2 u pt o8 7 e e n 爪 r h 朋 h 吖 t s 时儿h a 舟 o h z 靠甜火a r 2 o p o r 0 7 4 0r 2 n a p 4 1r p h s h i p u pt o9 6 e e 除了上述铑 铜 钯催化的反应之外 螺环手性单磷配体在镍催化的烯氢 化反应中也获得了非常好的结果 最近我们组使用单磷配体3 9 在镍催化不对 称烯氢化反应中取得突破 以o f 取代苯乙烯为底物与乙烯气反应 获得了具有手 性季碳中心的烯氢化产物 e e 值高达9 9 9 9 e e s 尺 尺 s i p h o s p e 3 9 综上所述 在不对称催化氢化和不对称碳碳键形成的反应中 具有手性螺 环骨架的单磷配体往往优于其它骨架的单磷配体 1 2 5 其它类型的手性单磷配体 除上述四种骨架类型的单磷配体以外 还有许多手性单磷配体 它们主要 是一些具有中心手性的单磷配体 手性可以在碳原子上 如手性单磷配体4 2 和 4 3 6 5 也可以在磷原子上 如手性单膦配体p a m p 和c 舢岬 或二者兼有 1 6 第一章前言 e p 日 p h 4 2 p h p p h p h 4 3 1 9 9 6 年 h a m a d a 等6 6 以1 5 二甲基 1 5 环庚二烯为起始原料合成了手性单膦 配体4 4 并将其应用在钯催化的烯丙基烷基取代反应中 研究发现在以 p d d b a 2 为催化剂前体 b s a 作碱以及添加醋酸锂的条件下 用丙二酸二甲酯亲核取代 1 3 二苯基丙烯基新戊酸酯 所得烷基化产物的对映选择性达到9 5 e e 收率达 1 0 0 2 0 0 2 年 h e l m c h e n 设计合成磷原子上含有一个氢原子的磷杂环手性单膦配 体4 5 磷原子上含有一个氢原子的配体4 5 a 比相应的磷原子与苯基相连的配体 4 5 b 在不对称催化氢化反应中具有更好的手性诱导作用 如在仅 脱氢氨基酸的氢 化反应中 前者可得9 0 e e 的对映选择性 后者仅得到4 7 e e 配体4 5 a 在衣康 酸酯的催化氢化反应中 手性诱导性能更佳 可获得高达9 6 e e 的对映选择性6 7 但是这类配体的稳定性较差 合成较难 因此研究并不多 2 0 0 4 年 r a j a n b a b u 等人在镍催化的不对称烯氢化反应中 采用带有弱配位基团的手性单齿膦配体 4 6 获得了8 8 e e 值铝 而t a m o i k a 设计合成了以手性胺为手性源的单磷配体4 7 这种类型的配体与近年来发展迅速的n 杂环卡宾类配体类似 但将它应用于铜 催化的二乙基锌对环己烯酮的共轭加成反应中 只得到中等程度的对映选择性 7 0 e e 删 2 0 0 5 年 丁奎岭7 0 等人设计合成了另一类以手性胺为手性源的单 磷配体d p e n p h o s 其在仅 脱氢氨基酸衍生物和烯酰胺的不对称催化氢化反应中 表现出极佳的手性诱导性能 产物的对映选择性均大于9 9 e e n c y 八p c y r 4 8 ar h