（有机化学专业论文）功能性β环糊精衍生物的合成及应用.pdf

附件一： 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明g l m 的l a w 4 f ，本论文不包含任何 ， 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：垄! 璺! ! 1日期： 力弦严吖 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅 和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本 学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：矮豳丛l 导师签名：墨 盘垒日期：2 丝丝笙 ! 堕奎兰堡主兰竺望些堕塞 一 摘要 最近2 0 多年来，外形似“锥筒”，腔内疏水、腔外亲水的环糊精 ( c y c l o d e x t r i n ，c d ) 包括a ，1 3 ，y 等，以其特有的结构在模拟酶、分子识别，以及食 品、日用品、医药、化学工业和农业等众多领域深受广大科学工作者的重视。p 一环糊精分子本身作为主体模型在具体应用中还有定的局限性。比如，b 环糊 精在紫外、荧光等光谱中则是惰性的，缺少显示电子转移、光致变色等功能性基 团。无法借助各种必要的光学仪器，研究其与客体分子相互作用：再比如，b 一 环糊精缺少酶体上的有效功能点，为增加其分子模拟识别( p a t t e mr e c o g n i z a t i o n ， p r ) 能力，使之具有酶功能，还需要在环糊精分子上引入一定功能基团修饰成b 环糊精的衍生物。此外，b 环糊精分子在水中的溶解度较小，也使其应用性受 到一定的限制。综上所述，为了获得更好的b 环糊精功能主体模型，对b 环糊 精进行适当的选择性化学修饰是很有必要的。 论文的具体内容如下： 1 功能性b ，环糊精衍生物的合成 b 一环糊精衍生物主要可分为三类：离子型、亲水型和疏水型。我们主要合 成了5 个功能性口环糊精衍生物，包括6 - o 磺丁基b 环糊精( s b e - 口c d ) 、阳 离子型p 一环糊精( g t a p c d ) 、2 - o ( 2 ，3 ，4 ，6 四一o 一乙酰基一b d 一吡哺葡萄糖一1 一 基) 0 环糊精( a g b c d ) 、2 - o ( 2 羟丁基) b 环糊精( h b 一1 3 一c d ) 和6 - o 一( 3 ，5 一 二甲基苯甲酰基) 口环糊精( d m b b c d ) 。离子型8 环糊精衍生物包括s b e - 1 3 c d ( 阴离子型磺酸盐类) 和g t a - 母c d ( 阳离子型季铵盐类) 。亲水型0 - 环糊 精衍生物包括2 - o ( 2 ，3 ，4 ，6 四o 乙酰基。b d 一吡喃葡萄糖一1 基) - 1 3 一环糊精 ( a g 一1 3 c d ) 和2 - o ( 2 羟丁基) 1 3 一环糊精( h b 一1 3 ，c d ) 。上述四种1 3 一环糊精衍生物 作为新的功能主体模型，在水中的溶解度均很好，可与药物分子进行复合，将会 成为新的药物载体。疏水型1 3 环糊精衍生物包括6 - o ( 3 ，5 二甲基苯甲酰基) 一 8 环糊精( d m b 6 c d ) 。芳环、染料分子等含发色团的分子，本身具有各种特 殊的物理性质，携带这些基匿的修饰c d s 与它们单独存在时相比常常表现出许 多新的性能。我们引入3 , 5 一二甲基苯甲酰基为光增感剂来修饰9 一环糊精，同样 d m b b c d 可作为新的光增感剂，成为一类新型的功能模型。 山东大学硕 一学位毕业论文 2 功能性0 一环糊精( b c d ) 衍生物与药物分子复合物紫外光谱学行为 环糊精是一类具有腔外亲水、腔内疏水的大环分子，通过和药物分子的复合， 可以增强药物的稳定性、提高其溶解行性、生物利用度，并改善其控缓释性等。 基于1 3 c d 独特的超分子化学特性，我们首次探讨了6 c d 、2 - o h e b c d 、 2 一o h p 0 c d 、2 - o h b 1 3 一c d 、2 - o a g b c d 、2 - o m e 1 3 c d 和p l a h p b c d 等环糊精衍生物与药物分子复合后溶液的紫外吸收光谱行为。研究发现各p 一环糊精衍生物不同程度延缓奥扎格雷酸和利拉萘酯光解的作用，其中2 - o - h b - b c d 和2 - o a g b c d 作用较为明显。此外我们还研究了2 - o h p - 1 3 一c d 、 2 一o a g 1 3 c d 和p l a h p b c d 对奥扎格雷酸的分子识别，并计算了各自的包 结常数k n 。同时，我们还探讨了6 0 磺丁基一1 3 环糊精( s b e b c d ) 对水杨酸、 苯甲酸、1 萘酚、2 一萘酚的分子识别，并计算了各自的包结常数k n 。这将为奥 扎格雷酸、利拉萘酯与1 3 一c d 衍生物的复合物在医药和生物等领域的应用提供一 些有价值的信息。 3 本论文的主要创新点 ( 1 1 首次合成了2 - o ( 2 ，3 ，4 ，6 四o 乙酰基一1 3 d 吡喃葡萄糖- 1 - 基) 一b 环糊 精( a g 1 3 c d ) 、2 - 0 一( 2 一羟丁基) 一1 3 一环糊精( h b b c d ) t l6 - o 一( 3 ，5 - 二甲基苯甲酰 基) p 环糊精( d m b b c d ) 等3 种新型的功能性b 环糊精衍生物。 ( 2 ) 首次探讨了各功能性b 环糊精衍生物对药物分子( 奥扎格雷酸、利拉萘 酯) 的稳定性研究和分子识别作用。其中2 - o h b 一0 一c d 和2 - 0 一a g - 1 3 - c d 对奥 扎格雷酸延缓光解的作用较为明显。并考察了2 - o h p - b c d 、2 - o a g - 1 3 一c d 和p l a p b c d 对奥扎格雷酸的分子识别，并计算了各自的包结常数k n 。 关键词：环糊精衍生物 a g b ，c d h b b c dd m b - b - c d药物复合 紫外光谱 一生堡查堂堡主堂焦望些堡兰 a b s t r a c t i nt h ep a s t2 0y e a r s ，i th a sa t t r a c t e ds i g n i f i c a n ti n t e r e s to f r e s e a r c ht oc o n s t r u c t a r t i f i c i a le n z y m e s ，m o l e c u l e r e c o g n i t i o ns e n s o r sa n do t h e rf u n c t i o n a lm o d e l su t i l i z i n g t h ec o n e s h a p e dc y c l o d e x t r i n s ( c d s ，i n c l u d i n g o ，t 3 ，y c de t c ) ，w h i c hp r o c e s sa h y d r o p h o b i cc a v i t ya n d a h y d r o p h i l i co u t s i d e a sam u l t i f u n c t i o n a lm o l e c u l e ，b c d i sp r o v e dt ob eau s e f u la u x i l i a r yi na g r i c u l m r 弓：i n d u s t r ya n d p h a r m a c yh o w e v e l t h e i n h e r e n td e f e c t so fn a t u r a l1 3 一c dr e s t r i c ti t sp r a c t i c a la p p l i c a t i o n s f o ri n s t a n c e ，t h e l a c ko f c h r o m o p h o r e so ra u x o c h r o m e sp o s e su v - i n e r t n e s so n1 3 - c d ，w h i c hl i m i t s t h e a p p l i c a t i o n o fu v f l u o r e s c e n c e a n a l y s i s t oi t s s u p r a m o l e c u l a r a c t i v i t i e s ( h o s t g u e s ti n t e r a c t i o n ) m o r e o v e r , p o o rw a t e r - s o l u b i l i t ya n dd e f i c i e n c yo fa c t i v e f u n c t i o n a lg r o u p sr e s t r i c ti t sb i o a v a i l a b i l i t ya n dm o l e c u l a rr e c o g n i t i o na b i l i t y d u et o t h ea b o v em e n t i o n e dd e f e c t so f s c d ，t h ef o c u so f o u rr e s e a r c hw a sd i r e c t e dt ot h e c h e m i c a l s e l e c t i v em o d i f i c a t i o no f b c d a i m i n gt op r o d u c en o v e le n z y m e - l i k e f u n c t i o n a lm o l e c u l e sw i t he n h a n c e d p r o p e r i e s t h ec o n t e n to f t h ep a p e ri ss h o w e da sf o l l o w s ： 1 s y n t h e s i so f f u n c t i o n a l1 3 一c dd e r i v a t i v e s 且c dd e r i v a t i v e sa r e d i v i d e di n t ot h r e e t y p e s ：i o n i c ，h y d r o p h o b i c a n d h y d r o p h i l i c i no u rw o r k ，f i v ef u n c t i o n a l 1 3 一c dd e r i v a t i v e so ft h et h r e et y p e sw e r e s y n t h e s i z e d i n c l u d i n g6 - 0 一s u l f o b u t y le t h e r - 1 3 一c d ( s b e b c d ，i o n i c ) ，c a t i o n i c b c d ( g t a 1 3 c d ，i o n i c ) ，2 - 0 一( 2 ，3 ，4 ，6 一t e t r a a c e t y l - 1 3 - d p y r a n o g l u c o s y l ) 一b - c d ( a g - 1 3 c d ，h y d r o p h i l i c ) ，2 - 0 - ( 2 - h y d r o x y b u t y l ) 一b c d ( h b 1 3 - c d ，h y d r o p h i l i c ) a n d 6 - 0 ( 3 ，5 d i m e t h y l - b e n z y l ) 一1 3 c d ( d m b 一1 3 c d ，h y d r o p h o b i c ) i n s u b s e q u e n t r e s e a r c h ，t h ei o n i ca n dh y d r o p h i l i c b c dd e r i v a t i v e se x h i b i t e df i n ew a t e rs o l u b i l i t y a n di n c l u s i o na b i l i t yw i t hd r u gm o l e c u l e s ，i n d i c a t i n gt h e i rp o t e n t i a lv a l u ea sd r u g c a r r i e r s a n dt h eh y d r o p h o b i c6 - 0 一( 3 ，5 一d i m e t h y l b e n z y l ) - 1 3 - c d ，b e a r i n ga b r a n c h e d a r o m a t i cr i n ga sc h r o m o p h o r e ，s h o w e ds p e c i a lp r o p e r t i e si nu vs p e c t r o s c o p yw h i c h i n d i c a t e di t sp o s s i b l ea p p l i c a t i o na sn o v e lp h o t o s e n s i t i z e r 2 s t u d vo f t h ei n c l u s i o nb e h a v i o ro f f u n c t i o n a l1 3 c d d e r i v a t i v e s b c dd e r i v a t i v e sa r ec a p a b l eo fi n c l u d i n g b i n d i n gd r u gm o l e c u l e sw i t ht h e i r 3 生堡奎兰堡圭兰垡生些丝兰 h y d r o p h o b i cc a v i t y a n di n t r o d u c e d b r a n c h e s ，t h e r e f o r e ，t h e s t a b i l i t y , s o l u b i l i t y , b i o a v a i l a b i l i t ya n dc o n t r o l l e dr e l e a s i n go f t h ed r u g sc o u l db ei m p r o v e d t oi n v e s t i g a t e t h e p o s s i b l ep h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n o ff u n c t i o n a l1 5 c d d e r i v a t i v e s ，t h e i n c l u s i o nb e h a v i o ro fv a r i o u sf u n c t i o n a l1 3 一c d d e r i v a t i v e s ，i n c l u d i n g1 3 一c d ， 2 - o - h e b c d ，2 - o h p 一1 5 一c d ，2 - o h b b c d ，2 一o a g 一1 3 c d ，2 - o - m e b c d a n dp l a - h p - 1 3 - c d ，w e r es t u d i e dw i t h o z a g r e l a c i da n dl i r a n a f t a t e b y u v s p e c t r o s c o p ya n a l y s i s i tw a sf o u n dt h a t2 - o h b 一且- c da n d2 - o a g - b c dc o u l d s i g n i f i c a n t l yr e t a r d t h e p h o t o d e c o m p o s i t i o no fo z a g r e la c i d i n a q u e o u ss o l u t i o n f u r t h e r m o r e ，t h em o l e c u l a rr e c o g n i t i o no f2 - o h b - 1 3 一c d ，2 - o a g b c da n d p l a h p 一1 3 一c dw i t h o z a g r e la c i d ；6 - o s u l f o b u t y l e t h e r b c dw i t h d r u g i n t e r m e d i a t e s ( s a l i c y l i ca c i d ，b e n z o i ca c i d ，o n a p h t h o l a n db n a p h t h 0 1 ) w e r e i n v e s t i g a t e d ，a n dt h ei n c l u s i o nc o n s t a n t sk n w e r ec a l c u l a t e dr e s p e c t i v e l y t h ep r e s e n t w o r km i g h ts u p p l yu s e f u li n f o r m a t i o nb o t hf o rt h et h e o r e t i c a ls t u d yo fb c d s 。 s u p r a m o l e c u l a r a c t i v i t i e sa n dt h e i r p r a c t i c a la p p l i c a t i o n si np h a r m a c y 3 m a i ni n n o v a t i o n so f t h ep a p e r ( 1 ) t h r e en o v e lf u n c t i o n a l 1 3 - c dd e r i v a t i v e s ，i n c l u d i n g6 - 0 一s u l f o b u t y le t h e r b c y c l o d e x t r i n ( s b e - b c d ) ，2 - 0 ( 2 一h y d r o x y b u t y l ) 1 5 一c y c l o d e x t r i n ( h b b c d ) a n d6 - 0 ( 3 ，5 一d i m e t h y l b e n z o y l ) 一b - c y c l o d e x t r i n ( d m b - b - c d ) w e r es y n t h e s i z e d ( 2 ) t h em o l e c u l a rr e c o g n i t i o no f 1 5 - c dd e r i v a t i v e sw i t hd r u g s ( o z a g r e la c i d a n dl i r a n a f t a t e ) w e r ed i s c u s s e d ，a n dt h e i n c l u s i o nc o n s t a n t sw e r ec a l c u l a t e d f u r t h e r m o r e t h ee f f i c i e n c yo f2 - 0 一h b - 1 5 一c da n d2 - o - a g b c da ss t a b i l i z e r st o o z a g r e l a c i dw a sf i r s ts t u d i e d k e y w o r d s ：c y c l o d e x t r i n d e r i v a t i v e sa g b - c dh b - 1 3 - c d d m b _ 1 3 c d d r u g i n c l u s i o n u l t r a v i o l e t s p e c t r u m 4 一坐堡查兰堡主兰竺望些丝兰 第一章前言 1 1 环糊精的结构特点 环糊精( c y c l o d e x t r i n 简称c d ) 是天然主体。早在1 8 9 1 年就由v i i i e r s 【i 】 发现，它是由6 、7 、8 或更多个d 一毗哺葡萄糖单元，通过锰一l ，4 糖昔键连接而 成的“锥简”状分子，分别称为c d ，3 - c d ，y - c d 等1 2 , 3 1 。 从环糊精的c p k 模型看，环糊精分子颓像一个内空去顶的锥形圆筒，如图 11 。 = - c d d c d 7 - c d 图1 i 环糊精分子的c p k 模型 根据x 射线分析，理一c d ，i s - c d ，7 - c d 的分子空腔内大约为4 。5a 、7 0a 和 8 5a 【3 ，“，不过能够自由旋转的伯羟基基团通常会影响环糊精分子内腔的有效尺 寸f 卯。由于其6 位伯羟基均位子“锥筒”空腔的小口端，2 位及3 位件羟基均位 于“锥筒”的大口端( 2 一羟基趋向于环糊精分子的空心轴z 一轴方向，3 一羟基趋 向远离z 一轴的方向) ，而环糊精的空腔表面只有氢原子核和带孤电子对的糖苷氧 原子，所以环糊精是腔内疏水、腔外亲水的两性分子】。以d 一环糊精为例，如 图1 2 所示。 通常情况下，环糊耩分子中一个葡萄糖单元上的2 - o h 易于与相邻的葡萄糖 单元上的3 - o h 形成氢键6 1 。在p c d 中，整个分子中的仲羟基可以形成一个首位 相连的分子内氢键；在d c d 中，因为有一个葡萄糖单元处于扭曲的位置m 1 ，整 山东大学硕士学位毕业论文 d r o p h m e 晰dr o p h f l e h y d m p h o n c c a v i t y 图1 2 1 3 - 垮糊精的功能结构图 个分子只能形成四个氢键：在y - c d 中，整个分子的结构柔性较大，分子内的氢 键作用也相对较弱，这也是1 3 一c d 在三个常见的环糊精分子中刚性最强而溶解性 最差的原因。 0 【一c d ，b c d , y c d 的重要的结构性能参数可参阅表1 1 。 1 2 环糊精的性能 环糊精分子拥有这样独特的结构，使得环糊精分子作为主体模型，可以从无 机到有机化合物，从中性到离子型的化合物，以及包括稀有气体等在内的一系列 客体分子发生包结复合作用。相应的包结稳定程度将随着客体分子的极性、立体 结构和构象等因素的不同而表现出一系列的差异性。另外，当一些客体分子的立 体尺寸明显超出c d 内腔时，c d 还可以通过对客体分子部分基团或边链作用而 产生一定的识别效果。影响包结复合物的稳定能力的重要因素除了c d 与客体分 子自身的性能特点以外，还与c d 和客体分子在包结复合时的温度以及所处的介 质组成等有关。温度越高，介质中的有机溶剂成分越多，则c d 与客体分子所形 成的包结复合物稳定性就越弱 ”。包结后形成的包结物具有许多特点，比如：溶 解性能 1 0 , l l 、化学性能1 1 2 - 1 4 1 、p k a i l 5 1 6 】值、扩散性能l s l 、电化学性能f 1 9 - 2 3 ) 、以 及光化学性能【2 4 2 9 1 等，也都将随之发生一定的变化，具体的变化情况与客体分子 的结构性能和特点具有重要关系。 许多天然和人工合成的化合物分子经过尚未完全清楚的物理化学作用t 被部 分或全部包进c d 的空腔形成复合物。不过，一般认为 9 l ，在包结复合物形成时， 一般涉及的作用力主要有四种； 1 环糊精空腔与客体分子上的疏水部位之间的v a n d e r w a a l s 作用。 坐堡盔兰堡主兰竺兰些笙圭 表1 1 a 一，b 一，7 - c y c l o d e x t r i n s 的结构性能参数 d 1 3 y n u m b e ro fg l u c o s eu n i t s 67 8 m o l e e u l a r 9 7 21 1 3 5 1 2 9 7 s o l u h i l i t yi nw a t e r g l o o m la ta m b i e n tt e m p 1 4 51 8 5 2 3 2 a d 2 j 1 5 0 0 51 6 2 5 0 5 1 7 7 4 0 5 c a v i t yd i a m e t e ra4 7 5 36 0 6 5 7 5 8 3 h e i g h to ft o r u s7 9 0 17 9 0 17 9 0 1 d i a ：o fp e r i p h e r y 1 4 6 0 41 5 4 0 4 1 7 5 0 4 v 0 1 o fc a v i t y ( a p p r o x ) a 1 7 42 6 2 4 7 2 c a v i t yv o l ( a p p r o x ) ： 1 0 41 5 7 2 6 5 p e rm o l c d m l s 0 10 1 4 0 2 0 p e rl gc d m l s h e x a g o n a l m o n o c li o i cq u a d r a t i c c r y s t a lf o r m s ( f r o mw a t e r ) p l a t e sp a r a e ll o g r a m sp r l s m s c r y s t a l l o g r a p h i cp a r a m s 1 1 9 o1 1 7 71 1 2 6 c t c 已a n g l e 如 电。1 6 6 - 1 6 91 6 9 一1 7 21 6 5 1 6 9 0 4 - - - 0 。d i s t a n c e 4 2 34 2 94 4 8 o z - - - 0 3d i s t a n c ea3 0 02 8 62 3 l c i y s t a lw a t e rw t l o 21 32 一1 4 58 】3 1 7 7 d i f f u s i o ne o n s t 4 0 0 c3 4 4 33 2 2 43 0 0 0 h y d r o l y s i sb ya o r y z a e o n e g l i g i b l e s l o w r a p i d a m y l a s e 1 4 0 v ，v a l u em i n 5 8 1 6 62 3 0 0 r e l a t i v ep e r m i t t i v i t y l4 7 55 2 0 7 0 0 2 2 9 5 3 9 5 p k ( b yp o t e n ti o n m e t r y ) 2 5 。c 1 2 3 3 1 21 2 2 0 21 2 0 8 1 p a r t i a lm o l a rv o l u m e si n 6 1 1 47 0 3 8 8 0 1 2 s o l u t i o nm l m o l a d i a b a t i c c o m p r e s s i d b i l i t y i na q u e o u s 7 20 4 5 0 o i n m 1 m o l b a r 1 0 1 $ 1 o ni n c o r p o r a t i n gt h et o l u i d i n y lg r o u po f6 - p t o l u i d y n i l n a p t h a l e n e - 2 一s u l p h o n a t ea t p h = 5 3a n d2 5 。c 2 o ni n c o r p o r a t i n gt h en a p h t h a l e n eg r o u p 2 环糊精羟基与客体分子上极性基团之间氢键的作用。 3 包结复合物形成过程中，环糊精空腔内处于高能状态的水分子的释放。 山东大学硕士学位毕业论文 4 环糊精环骨架的张力能的释放。 化合物分子被坏糊精空腔包结时，大大减少了其与周围环境的接触，可以起 到许多特殊的作用，并且在工业生产中得到广泛的应用。目前己知的作用有以下 几个方面 2 2 - 41 l ： 1 使挥发性物质长期保持稳定 a ) 降低挥发性物质的挥发性，并保持其气味、风味： b ) 将有毒液态物质制成固体，容易保存，减少毒害； c ) 除去发臭物质的臭气，并改善加工和使用条件； d ) 调节芳香物质和其他挥发性物质的释放。 2 使受热、光、氧不稳定的物质稳定化 a ) 使不耐热物质在高温中保持稳定： b ) 使紫外线和可见光下不稳定性物质保持稳定； c ) 使易被氧化和分解的物质稳定。 3 改变物质的物理、化学性质 a ) 增大难溶或不溶于水的物质的溶解度： b ) 防止色素、荧光变化； c ) 掩盖怪味、苦味，增加物质的使用价值； d ) 易自行分解、潮解、粘性物质稳定性的改善； 4 水不溶物的乳化、液化，如油、脂肪、脂肪酸等的乳化 5 液体变固体，如烃、醇、酯、油、脂肪等 6 用做有机化学的催化剂，选择合成反应试剂，物质的分离、分析、医疗 化验等。 此外，环糊精糖基转换酶也可以用于工业生产。 这些作用的多样性使环糊精能够广泛用于医疗、食品、化学、农业和其他行 业领域，功能显著。 1 3 环糊精在医药工业中的应用【6 , 9 - 1 1 。2 。3 ，2 5 2 弘3 2 ，3 4 ，3 5 ，4 1 9 1 以d 吡喃型葡萄糖单元为基本骨架、具有“锥筒”状空腔的环糊精等具有 包合空间的大环分子作为主体模型化合物模拟生物受体或酶的研究是迅速发展 的现代化学的一个重要前沿。相关成果对新型药物的合成和筛选、新型手性识别 一一生查查堂堡主堂垡生些堡苎 探针的研究和开发、以及新型分子器件的设计和组装等具有非常重要的价值。法 兰西学院的j m l e h n 教授即因相关领域的研究工作而获得1 9 8 7 年诺贝尔化学 奖。 如果在毒理方面允许，这类主体分子还可在药品、化妆品、食品及香料等日 用化工领域体现出非常重要的应用价值。c d 在医药工业中的应用研究，几位德 国科学家较早作了一些开创性的工作。后来日本和匈牙利及一些国家的工作者发 表了大量的研究报告，公开了大量专利。其应用价值主要体现在以下几个方面： 1 增强药物的稳定性 不少药物受热、光、空气和化学环境的影响，容易挥发或升华，失去部分或 全部药效，造成损失，不能达到正常情况下工业药品保持3 5 年稳定的要求。这 些药品被c d 包结成复合物，可起到长期保持稳定的作用。 1 ) 防挥发、防升华 硝基甘油毋c d 呈粉状，挥发性显著低于纯药，并可防水解，可制成口服片 剂。抗胆碱药物容易在常温下升华，2 1 7 天损失掉8 0 ，而复合物只损失掉2 4 。 其他能防止挥发的复合物还有氯醛、水杨酸、萘、叶樟脑、碘酸盐、氯乙醇等。 2 ) 防氧化 药物接触或暴露在空气中，被氧化分解。c d 复合物使接触面大为减少，药 物失效的过程也大为推迟。 硝基苯1 金刚烷酸盐分别用c d 、d c d 、t c d 包结，被氧化分解的程度各 比纯药推迟3 2 ，2 8 和1 3 倍。春黄菊油中氧化敏感成分被包结后，在3 7 。c 的氧 气中未见明显分解；3 2 0 h 后，6 种有效成分中有5 种被保留，对照组的纯油则完 全被氧化。其它可防氧化的c d 复合物还有氯霉素、肾上腺素、乙醛、维生素类、 苯甲醛等。 3 ) 防光分解 。愈创奥及其衍生物的复合物日照1 6 8 h ，受紫外线分解后，保留9 5 ，纯药 只有2 7 。维生素d 3 易受热、光和氧分解：复合物在6 0 。c 暴露7 天，还保留 活性9 4 。维生素c 和脂肪酸类( 硬脂酸、软脂酸、月桂酸) 合成的酯与p - c d 包结成复合物，大大增强了抗光和氧分解的能力。酚噻嗪、泛醌等的复合物也能 抗光分解。 9 山东太学硕士学位毕业论文 4 ) 防热破坏 水杨酸苯酯纯药在1 0 0 。c 下，经过8 h 便被破坏掉7 1 7 ；而复合物仅为 2 1 8 a 热不稳定的维生素类也可制成c d 复合物，以提高抗热性能。 5 ) 液态药物粉末化 液态药物被包结成c d 复合物后，可制成片剂，即便于运输、保存、使用， 也有利于免受其它因素引起的不稳定。大量药物被包结成复合物也改进了药理作 用。除以上例举外，还有胃药盐酸包结成结晶复合物、鲨烯、抗胆固醇病的红花 油、驱虫萜、酚、香精等。 6 ) 防化学物质分解 愈创奥复合物在o 1 6 mh c i 中，3 7 。c 、2 0 m i n ，保留9 5 ：纯药保留1 2 。 异羟基洋地黄毒苷、洋地黄毒苷、甲基洋地黄毒苷等洋地黄强心苷类包结成c d 复合物后，可推迟口服后被胃酸水解的作用，提高了生物利用率。青霉素复合物 在酸性溶液中，能推迟青霉素的降解另外还有阿斯匹林、阿托品、普阿卡因、 苯唑卡因、前列腺素p g e l 等。 2 提高药物溶解度 药物溶解度高，服用后在血液中的浓度也高。有利于体内吸收，从而提高了 生物利用度。提高溶解度还有助于将药物制成注射剂利用。 异羟基洋地黄毒苷的溶解度为5 0 m g l ，1 3 - c d 包结后，溶解度增大2 0 0 倍。 苯二氮杂唑随c d 浓度的加大，溶解度呈线性增大趋势。视黄酸被c d 包结，溶 解度提高1 0 0 倍，复合物抑止黑血细胞的增殖能力提高5 0 以上。胆酸类的p c d 复合物的聚合物溶解度提高5 3 3 倍。前列腺素p g e l 复合物水溶性良好，可制 成注射剂使用。其它制成c d 复合物提高溶解度的药物有油溶维生素类、非甾体 抗炎药物、前列腺素类、麻醉剂、洋地黄毒苷、磺胺类、氯霉素等。 3 提高生物利用度 药物生物利用度的提高和溶解度增大，二者问的关系还不完全肯定。 非甾体抗炎药物水杨酸，f l u f e n a m i ca c i d ，i b u p r o f e n ，k e t o p r o f e n ，m e f e n a m i c a c i d 等都因包结成c d 复合物增大了溶解度而提高了生物利用度。 i n d o c a i n 碱溶于- - r p 基d c d 溶液中，给大鼠和豚鼠注射，比i n d o c a i n 盐酸 的麻醉时间延长3 5 1 0 3 。m a r c a i n 碱溶入二甲基一p c d 溶液中，麻醉效果约提 坐奎查堂婴圭兰些望些兰苎 高1 倍，时间则延长2 7 0 r a i n 。其它c d 复合物增加药效的例子还见于阿斯匹林、 巴比妥、磺胺、利尿剂、乙酸六酰胺、维生素d 3 等药物。 4 降低毒副作用 冬眠灵为有效镇静剂、止吐剂，但同时对红血球引起溶血作用。复合物注射 后迅速被循环血液解离，溶血作用大为降低。苯二氮杂唑、f l u f e n a m i ca c i d 、止 痛苯基醇等1 3 - c d 的应用还可以有效降低纯药的溶血浓度。苯丁氮酮和水杨酸的 复合物能降低纯药对胃的刺激作用。其它制成复合物能有效降低毒副作用的药品 有维生素k 3 、苯环烷烃反丁烯二酸、3 , 4 二氢苯甲醛肟、噻盼羧基乙醛、水杨酸、 抗生索m o n e n s i n 、阿斯匹林、l ，2 四氢呋哺5 一氟尿嘧啶等。 5 掩盖异味和臭味，去除刺激气味 1 ) 掩盖苦味如对4 烯丙氧基3 氯苯乙酸、水合氯醛、萘、百里酚、水杨 醛、氯霉索、前列腺素、驱虫药、其它非甾体抗炎药物、蛋白质水解液等，都能 用c d 复合，掩盖苦味。人参浸出液有特殊的苦味，包结成c d 复合物后苦味则 完全消失，但在6 0 。c 溶于水后苦味又出现。 2 ) 掩盖异味如对蒜素，用c d 包接后可掩盖其异味。 3 ) 掩盖臭味如对治狐臭药g e f a m a t e 、乳酸菌制剂、用于补充食物中钙的 骨粉、碘等臭味的掩盖，加热可以缓慢释放。 4 ) 去除刺激气味如对刺激粘液膜的2 ( 4 - 异丁苯) 丙酸，2 一( 2 氟一4 一二苯) 丙酸等的应用。 6 其它作用 二氢蓣酸衍生物包结成复合物，有高氧化还原电位。 硝基甘油c d 复合物与粘性高分子物质混合。在膜上摊8 0 p m 厚，干燥成膏 药药物的释放期可以延长。 另外，选择性催化产生不对称结构，大幅度提高芬美琳、达克宁等现有手性 药物合成工艺的效益并提高药物的质量。 7 c d 用于分析、化验 体液中钙离子测定时，加用c d 可以排除未酯化脂肪酸的干扰。吲哚羟葡糖 苷加c d ，经糖基转移酶作用得到的产物，可用于测定尿中致病甜淀粉酶的浓度 和胰腺病的诊断。 山东大学硕士学位毕业论文 水解氨基酸加c d ，荧光增强，可用于蛋白质和氨基酸的分析。苯衍生物加 入c d 后也能增强荧光强度。 c d 和不饱和脂肪酸的复合物可用作人体细胞培养中血清的代用物。例如， 油酸浓度1 0 0 m g l 对细胞生长有毒害，再加用0 【一c d l 0 0 0 m g l ，可以促进生长。 油酸或亚油酸一0 【一c d 用作牛血清蛋白代用品，0 【c d 浓度高达9 9 几时亦不表现胞 毒效应。生长曲线显示有二种细胞型：u m c 型细胞生长良好；h e l 型则要添加 少量白蛋白才能良好生长。 c d 用作固定相，利用色谱可以分离长链有机酸、消旋体化合物、二甲苯异 构体等；用作移动相，可以分离酚、萘等化合物。 近年来，环糊精化学的发展日新月异，每年都有着大量的新型环糊精衍生物 被合成，其应用研究也更加深入、广泛。总之，环糊精衍生物的研究不仅属于科 学前沿性技术，还具有着广阔的应用前景。 ! 垫兰竺! 堂垡兰些堡兰 参考文献 【l 】j p i t h a ，c t r a o c a r b o h y d r r e s ，1 9 9 0 ，2 0 ：4 2 9 【2 】t - js z e j t l ia d v a n c e s i n i n c l u s i o n s c i e n c e ，p r o 1 s t i n t s y m p o nc y c l o d e x t r i n h o l l a n d ：d r e i d e lp u b l i s h i n g c o m p a n yd o r d r e c h t ，1 9 8 2 3 】j 1 s z e j t l ic y c l o d e x t r i nt e c h n o l o g yd o r d r e c h t ：k l u w e ra c a d e m i c 1 9 8 8 4 】。w j j a m e s ，d f r e n c h ，r e f u n d l e a e t a c t y s t ，19 5 9 ，12 ：3 8 5 【5 】m l b e n d e r 】m k o m i y a m ac y c l o d e x t r i nc h e m b e r l i n ：s p r i n g e r v e r l a y , 1 9 7 9 【6 】b g i l l e t ，d j n i c o l e ，j j d e l p u e c h t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 8 2 ，2 3 ：6 5 【7 1 d a ，r e s sj c h e m ，s o c 1 9 7 0 ，b ：8 7 7 【8 】w s a e n g e r m n o l t e m e y e r , p c m a n o re ta 1 b i o o r g c h e m ，19 7 6 ，5 ：18 7 【9 】i s u z u k i ，q c h e n ，a u e n oe ta 1 b u l l c h e m s o c ，1 9 9 3 ，6 6 ：1 4 7 2 【1 0 j l l a c h ，t e c h i nj p h a r m s c i ，1 9 6 4 ，5 3 ：9 2 4