孓脂氧合酶与肿瘤发生发展相关性的研究进展.doc

孓脂氧合酶与肿瘤发生发展相关性的研究进展 田慧敏 （赤峰学院医学院，内蒙古赤峰024000） 摘要：机体内5-LO活性升高能够促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡与分化，促进新生血管形成，促进肿瘤细胞的侵袭与转移，且5-LO抑制剂具有显著的抗肿瘤作用. 关键词：5-脂氧合酶；肿瘤；相关性 ：R114：A：1673-260X（xx）01-0187-02 5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO)是催化花生四烯酸(arachidonicacid，AA)转化为白三烯(leukotrienes,LT)和氢氧化物5-羟基花生四烯酸(5-hydroxy-arachidonic-acid,5-HETE)的关键酶，在反应过程中，细胞膜磷脂在磷脂酶A2催化下生成AA，AA通过5-LOX活化蛋白（5-LOXactivatingprotein,FLAP）递呈至5-LOX，催化生成LTA4，LTA4经过水解、合成等反应后生成LTB4、LTC4、LTD4和LTE4.5-LO催化产物LT是一类具有高度生物活性的炎性介质，其在机体内水平与支气管哮喘、毛细支气管炎、肺炎、过敏性鼻炎、急性肺损伤、动脉粥样硬化、皮炎与肿瘤的发生、发展密切相关.LT能够通过激活LT受体调控细胞的增殖、凋亡、迁徙及侵袭，LT还会诱导上皮细胞分泌生长因子、促炎性介质及血管生成因子等，从而促进肿瘤细胞的增殖及转移2，在结直肠癌及前列腺癌等细胞内LTB4水平显著升高，而LT的生物学水平受机体内5-LT活性的调控. 15-LO与乳腺癌发生发展的关系 女性乳腺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，且近年来国内女性乳腺癌发病率越来越高，其发生、发展与遗传突变、表观遗传学改变、慢性炎症反应及饮食生活方式相关.研究发现，5-LO在乳腺癌细胞内的表达量明显高于正常细胞，且与患者的预后及存活时间密切相关，如果抑制5-LO信号传导途径可以促进乳腺癌细胞凋亡、抑制细胞分裂1.三阴性乳腺癌（TNBC）是一种雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体的表达均为阴性的乳腺癌亚型.孙弢等采用免疫组化技术对178例患者TNBC组织5-LO进检测发现，TNBC组织的5-LO阳性表达率高达70.22%，阳性表达情况与临床癌症分级、淋巴转移呈正相关，与5年复发生存率、总生存率呈负相关2.JiangW等研究发现，淋巴结转移的乳腺癌患者癌组织中的5-LO表达水平显著性升高，而预后不良的乳腺癌患者癌组织的FLAP亦显著性升高，且死于乳腺癌的患者癌组织存在FLAP高表达，因此5-LO及FLAP的表达情况可以用于评价乳腺癌的预后3.丁佩剑等对60例乳腺癌组织、20例乳腺纤维腺瘤组织及20例癌旁正常组织的5-LO及血管内皮生长因子（VEGF）的表达情况分析发现，乳腺癌组织的5-LO及VEGF的阳性表达率为85.0%及81.7%显著性高于癌旁组织的15.0%及35.0%，亦显著性高于乳腺纤维腺瘤的5.0%及20.2%.5-LO及VEGF的表达水平与肿瘤大小、临床肿瘤分期及淋巴转移情况呈正相关4. 25-LO与肝癌发生发展的关系 肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新增肝癌患者多达100万人，死于肝癌的人群高达60多万.李立详等人采用RT-PCR和免疫组织化学方法研究发现原发性肝癌组织中的5-LO的表达明显高于癌旁正常组织的5.张雪冰等人利用5-LO抑制剂去甲二氢愈创木酸(NDGA)对裸鼠人肝癌HepG-2细胞移植瘤的作用发现，皮下注入NDGA的药物组荷瘤鼠与对照组比较移植瘤体积明显减小，肿瘤衰退率较高6.熊奇如等人利用NDGA作用于肝癌细胞株HepG2也发现，NDGA可以呈剂量依赖性抑制肝癌细胞增殖，且NDGA可以抑制细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MEK）1、MEK2、细胞外信号调节激酶（ERK）1、ERK2的mRNA表达，因此NDGA可以抑制HepG2细胞的增殖7.邓君健等人利用免疫细胞化学染色及RT-PCR检测5-LO蛋白及mRNA在人肝癌细胞株HepG-2中的表达情况，发现5-LO蛋白在肝癌细胞浆及局灶细胞核膜呈阳性染色，RT-PCR也可以检测到5-LO的mRNA的表达.而利用5-LO抑制剂齐留通处理的癌细胞存活率呈剂量依赖性下降8.盛华嵩等人将5-LOsiRNA转染到人肝癌HepG2细胞对裸鼠移植瘤作用发现，接种5-LOsiRNA转染的HepG2x细胞的转染组的瘤平均体积较转染空载体组、未转染组明显缩小，且5-LO、ERK1、ERK2的蛋白质水平及mRNA表达量俊显著性下降9. 35-LO与食管癌发生发展的关系 食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，患者多为食管鳞状上皮细胞癌（ESCC）.HoqueA等采用免疫组化技术研究发现，79%食管癌患者癌组织的5-LO蛋白表达水平显著升高，且与肿瘤的分化程度及淋巴结转移密切相关10.李现杰等结合RT-PCR和免疫组化技术发现，ESCC患者癌组织的5-LOmRNA表达系数及蛋白表达灰度值均显著性高于癌旁正常组织，且5-LO的表达在临床分期低的较临床分期高的高，而出现外膜侵润及淋巴结转移的患者5-LO的表达也偏高11.ChenX等采用5-LO的抑制剂AA861及REV5901抑制8种ESCC细胞株TE-1、TE-2、TE-3、TE-8TE-12、SKGT-4、SKGT-5和BE-3发现，8种ESCC细胞株的增殖均受到抑制且可诱导细胞凋亡，而其作用可以被LTB4和LTB4受体拮抗剂逆转，因此5-LO的表达与LTB4的合成情况与ESCC细胞增殖水平呈正相关，与细胞的凋亡情况呈负相关12. 45-LO与卵巢癌发生发展的关系 卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，死亡率居妇科恶性肿瘤首位，5年生存率仅为20.3%.钱晓丹等采用免疫组织化学的方法对46例恶性上皮性卵巢癌组织、30例交界性上皮性卵巢肿瘤组织组织及20例卵巢良性上皮性肿瘤组织分析发现，5-LO在恶性组织及交界性组织中的表达均为阳性，而在良性组织中的阳性表达率仅为10%，正常卵巢组织中不表达，且5-LO的表达强度与卵巢癌的临床分期、病理分级相关13.温芝华发现卵巢癌组织中5-LO的表达与肿瘤相关巨噬细胞数量、卵巢癌分期转移、具有明显的相关性14. 大量研究发现，机体内5-LO在肿瘤组织中的表达水平与肿瘤组织的大小、临床分期、组织学分级及肿瘤的浸润转移密切相关2；5-LO抑制剂可以减少抗凋亡蛋白的表达，促进肿瘤细胞凋亡与分化8，5-LO与血管内皮生长因子的阳性表达呈正相关，促进新生血管形成，促进肿瘤细胞的侵袭与转移9，且5-LO抑制剂具有显著的抗肿瘤作用，是一种理想的、新兴的抗肿瘤药物15-16. 参考文献： 1PoeckelD,NiedermeyerTH,PhamHTetal.Inhibitionof5-lipoxygenaseandanti-neoplasticeffectsby2-amino-1,4-benzoquinones.MedChem,xx,2:591-595. 2孙弢,姚宇锋,龚建平等.5-脂氧合酶在三阴性乳腺癌中的表达及其临床意义J.实用临床医药杂志,xx,9(17):119-120. 3JiangWG,Douglas-JonesAG,ManselRE.Aberrantexpressionof5-lipoxygenase-Activationprotein(5-LOXAP)hasprognosticandsurvivalsignificanceinpatientswithbreastcancerJ.ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcid,xx,72(2):125. 4丁佩剑，杨阳，王波，等.脂氧合酶及血管内皮生长因子在乳腺癌中的表达及临床意义.疑难病杂志，（）：. 5李立详,熊奇如,耿小平，等.肝细胞癌中5-LOX的表达及其与bcl-2和bax表达的关系J.肝胆外科杂志,xx,16(1):24-27. 6张雪兵,俞广进,夏俊等.5-LOX抑制剂NDGA对人肝癌HepG-2细胞裸鼠移植瘤生长的影响及其机制的探讨J.肝胆外科组织,xx,5(22):380-383. 7熊奇如,夏俊,李立祥等.脂氧合酶抑制剂对肝癌细胞株HepG2增殖及MEK/ERK信号通路的调节J.中国临床药理学与治疗学,xx,17(1):1-5. 8邓君健,徐细明,郭红庭等.5-脂氧合酶抑制剂对人肝癌细胞株HepG-2增殖和凋亡的影响J.现代肿瘤医学,xx,3(19):410-413. 9盛华嵩,熊奇如,钱叶本.5-LOXsiRNA对人肝癌HepG2细胞裸鼠瘤生长的作用和ERK的影响J.安徽医科大学学报,xx,47(6):623-626. 10HoqueA,LippmanSM,WuTT,etal.Increased5-lipoxygenaseexpressionandinductionofapoptosisbyitsinhibitiorsinesophagealcancer:apotentialtargetforpreventionJ.Carpgemesos.xx,26(4):785-791. 11李现杰,王忠民,张明香.5-脂氧合酶在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义J.重庆医学,xx41(27):2875-2876. 12ChenX,LiN,WangS,etal.Aberrantarachidonicacidmetabolismdihydroguaiareticacid,andalpha-difluoromeethylomihineontumorigenesisinaratsurgicalmodelJ.Carcinogenesis