兽医药剂学复习资料.doc

一 药剂学相关概念 1、剂型(dosage form)：药物使用之前必须制成适合治疗或预防应用的、与一定给药方式和途径相适应的不同“形态”。如：片剂、注射剂、粉剂、预混剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、胶囊剂。2、制剂(pharmaceutical preparation)：剂型中的任何一个具体品种叫制剂（药品）。如片剂中的乙酰水扬酸片。另外，把制剂的研制过程也称为制剂(pharmaceutical manufacturing)。 药物=or药品 ? why二、制剂、剂型的重要性 药物在临床使用前：为何要制成适合临床需要的适宜形式？或 原料药直接使用不足之处？剂型基本作用：稀释、赋性（剂量小的不宜用原料药）方便、贮运（剂量大的运输？）给药顺应性（嗅味？溶解性？） 发展趋势：由成形到功能化 剂型选择：1、依药物性质、临床作用、疾病性质要求制成适宜的剂型。 2、药物剂型不同，药物的疗效、作用速度、副作用不同。3、现代药物制剂，可以制成定时、定量、定位、可控的制剂。一、剂型分类 (一) 按形态分类 1、液体药剂：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、擦剂等。2、固体剂型：粉剂、可溶性粉剂、预混剂、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等。3、半固体剂型：软膏剂、糊剂等。 4、气体剂型：气雾剂、喷雾剂等。优点：形态相同，制备特点比较类似。不足：较简单，但没考虑内在特性和给药途径 (二) 按分散系统分类 分散相分散于分散介质中形成的系统。 1、溶液型：芳香水剂、溶液剂、醑剂、注射剂等。 2、胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。 3、乳剂型：口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。 4、混悬型：混悬剂、合剂、洗剂等。 5、气体分散型：气雾剂等。6、微粒分散型：微球剂、微囊剂、纳米囊、纳米球7、固体分散型： 粉剂、预混剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂。优点：便于应用物理化学原理说明各类制剂的特点，能反映制剂的均匀性、稳定性及制法的要求。不足：没反应给药途径对剂型的要求，出现一种剂型分到几个分散系统的分类中。如注射剂（溶液型、混悬型、乳剂型及注射粉针） (三) 按给药途径 1、经胃肠道给药剂型 口服给药：溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。2. 非经胃肠道给药剂型 注射给药： 静脉注射(iv) ；肌肉注射(im) ；皮下注射(sc) ；动脉注射(ia) 呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。 皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、搽剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。(4) 粘膜给药：滴眼剂、 滴鼻剂、眼用软膏、含漱剂、舌下片剂等。(5) 腔道给药：软膏剂、栓剂、气雾剂；用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。优点：与临床使用相关，反映给药途径的剂型制备的特殊要求； 不足：一种制剂由于给药途径不同，可能多次出现。如：生理氯化钠溶液，可在注射剂、滴眼剂、含漱剂、灌肠剂等多种剂型中出现。 (四) 按一次给药适合防治动物数量分1、群体给药剂型 粉剂、散剂、预混剂、颗粒剂、溶液剂等。2. 个体给药剂型给药剂型 注射剂、片剂、胶囊剂、滴眼剂等。3、即个体又群体给药剂型 粉剂、散剂、预混剂、颗粒剂、溶液剂等 优点:反映动物临床用药的特点；缺点：与动物的物态关系不密切； 三、辅料在药物制剂中的应用1、定义：制剂中的赋性剂和附加剂，统称辅料。药物制剂由活性成分的原料和辅料组成。2、作用：没有辅料就没有制剂 (1)有利于制剂形态的形成； (2)使制备过程顺利进行； (3)提高药物制剂的稳定性； (4)调节药物成分的作用或改善生理要求（调控吸收、影响体内分布）。 一、药典(pharmacopoeia)：概念：国家记载药品标准、规格的法典。反映该国药品生产、医疗和科学技术的水平形成：药典委员会编写，政府颁布，法律约束力。内容：药典收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药品及其制剂，规定其质量标准（鉴别、熔点、杂质检查与含量测定等)制剂通则规定各种剂型的标准、检查方法等。使用：药品生产、检验、使用、经营与监督部门共同遵守的法定技术依据。 2005年版，分三部。一部：收载化学药品、抗生素、生化药品制剂共448种，新增46种；二部：收载中药材、中药成方制剂685种，新增31种；三部：收载生物制品共115种，新增75种。 处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。分：法定处方:国家药品标准收载的处方。协定处方：药剂科处方 兽医师处方:执业医师对某患畜用药的书面文件，具有法律上、技术上和经济上的责任。兽用处方药：必须凭执业兽医师处方才能配制、购买和使用的药品。兽用非处方药：不需要凭兽医师处方，凭畜主自行判断、购买和使用的药品（OTC：over the counter）。印有标识！ 第二章 液体制剂 一、液体制剂的概念 1、液体制剂：指药物分散在适宜的液态介质中制成的液体形态制剂。可供内服和外用。 药物分散状态：分子或离子状态；微粒状态 分散度：与理化性质、稳定性、药效毒性 （二）按应用方法分类1、内服液体药剂。 如：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、滴剂、合剂、混悬剂、醑剂。 2、外用液体药剂 。(1)皮肤用：如洗剂、搽剂。(2)五官科用：如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂。 (3)直肠、阴道、尿道：如灌肠剂、灌洗剂。3、注射用液体药剂 ：灭菌制剂 三 液体药物剂的特点优点 1、药物分散度大，吸收快，发挥药效迅速。2、给药途径广泛，可内服，也可皮肤和粘膜。3、便于分取剂量，服用方便。4、某些药物制成液体更能合理地发挥作用。5、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜。B. 缺点 1、稳定性差（化学、物理、生物学），易受分散介质影响； 易霉变，需加防腐剂。2、非水溶剂均有药理作用、成本高；包装要求较为严格；3、体积大，不易携带和运输；4、易产生配伍变化第二节 液体制剂常用溶剂和附加剂液体制剂辅料 一、液体制剂常用溶剂（分散介质） 二、液体制剂的附加剂一、液体制剂分散介质 溶液剂称为溶剂；溶胶剂、混悬剂和乳剂称为 分散剂或分散介质。作用：赋形：溶解和分散；疗效及使用方式：决定其速效或长效；内服还是外用；质量：外观及稳定性。(一) 液体制剂的分散介质要求 要根据药物的性质及医疗要求选用不同的分散介质，对药物要有良好的溶解性和分散性。分散介质选择是否适宜，直接影响制剂的质量和疗效 优良的溶剂应具备： 1、稳定性：本身稳定，化学活性小，不妨碍主药作用与含量测定。 2、安全性：对机体无害，毒性小，无刺激性，无臭味，适口。3、价廉易得，且具有防腐性。（二）常用分散介质A. 极性溶剂 ：水、甘油、二甲基亚砜B. 半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇C. 非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡、肉豆蔻异丙酯、乙酸乙酯、油酸乙酯等D、 液体溶剂的选择原则 A. 极性溶剂 ：水、甘油、二甲基亚砜1、水(water)：水本身无药理作用、能溶解极性溶质（大多数无机盐、极性大的有机药物）。与大多数极性溶剂，如甘油、乙醇、丙二醇互溶。水溶液药物有时不稳定、易产生霉变，不易长久贮存。药用水包括蒸馏水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。 D、 液体溶剂的选择原则1、相似者相溶。2、应根据药物的给药途径和剂型选择。3、溶剂本身的活性、毒性、稳定性、物理性质（密度、粘度、混溶性和极性）。二、液体制剂的附加剂1、防腐与防腐剂2、矫味剂与着色剂3、抗氧剂4、pH调节剂5、金属离子络合剂6、增溶剂、助溶剂、潜溶剂 7、助悬剂、乳化剂 常用防腐剂 1.羟苯烷基酯类(尼泊金类) 无毒、无味,性质稳定,与吐温PEG络合2苯甲酸及其钠盐 未解离苯甲酸分子抑菌作用强3山梨酸 无味，易氧化4新洁尔灭 有特臭,味苦5三氯叔丁醇 高温及碱性易分解6苯甲醇 局部止痛剂7硝酸苯汞 遇热稳定,遇SH失效8醋酸洗必泰 微溶于水,广谱抑菌 （二）、液体制剂的矫味与着色 良好的矫味、矫臭和调色常常关系到药品对疾病的治疗具有精神上和心理上的积极作用。 A. 矫味剂 ：为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加到制剂中的物质称为矫味、矫臭剂。 甜味剂：天然甜味剂与合成甜味剂：1芳香剂 2胶浆剂 3泡腾剂：对盐类的苦味、涩味、咸味有所改善芳香剂(spices flavers) 制剂中加入的少量香料和香精以改善气味和香味。天然香料：柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油（柠檬油、薄荷油）及其制剂（薄荷水、桂皮水）等。人造香精：人工香料加溶剂调和而成。如：苹果香精、香蕉香精等调和香精。胶浆剂：粘稠缓和，干扰味蕾的味觉而矫味。如：阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂等。B. 着色剂（colorant）定义：制剂中加入的调色物质。作用：改善制剂外观；识别制剂品种；区分用药方法；诱食剂。分类：天然色素 合成色素第四节 溶液型液体制剂 一、概述 (一)含义(二)特点 二、溶液型液体制剂的制备 三、不同给药途径用液体制剂B. 溶液剂制备方法 1、溶解法：适用于化学性质稳定的固体药物，一般药厂，药房都可配制。 2、稀释法：适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等，3、化学反应法：适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况。 前两种较常用。1、溶解法：制备过程：称量溶解混合过滤加溶媒至全量质量检查分装标签。操作要点：取处方量1/23/4 的溶剂，将称量好的固体药物加入，搅拌溶解，过滤，并通过滤器加水至全量，搅匀，及时灌装于无菌清洁干燥的容器中，密封，贴标签并进行外包装。需考虑解决的问题：a、溶解性问题 b、稳定性问题 a、溶解性问题 药物及附加剂应完全溶解于溶剂中，形成无任何沉淀和异物的澄明溶液。提高药物溶解度的方法a1、制成盐类（调pH）；a2、更换溶媒或选用复合溶媒；a3、加入助溶剂；a4、加增溶剂；a5、制成包合物。b、稳定性解决方法：b1、注意操作条件、工艺路线选择；b2、注意操作环境卫生；b3、加适当的附加剂稳定剂（如防腐剂、金属离子螯合剂、抗氧化剂、pH调节剂、着色剂、矫味剂）； b4、挥发性药物后加。举例 复方碘溶液 处方：碘5g 碘化钾10g 水aq 共制成100ml 制法：取碘化钾加蒸馏水10ml溶解后，加入碘搅拌使溶解，再加水至全量，成1000ml，即得。 注解：本品碘化钾为助溶剂，溶解碘化钾的水尽量少以使其浓度大，加碘后溶解快。 作用：内服，应先用水稀释5-10倍。2、稀释法：先将药物制成高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等，再用溶剂稀释至所需浓度。注意：应注意浓度换算；若处方有挥发成分，稀释时应注意因挥发造成的浓度变化。如H2O2 溶液含H2O2为30%(g/m)2.5%(g/ml)。胃蛋白酶合计处方 蛋白质（1：30000） 30g 单糖浆100ml稀盐酸20ml橙皮酊5g 5%尼泊金乙酯醇液10ml 纯化水加至1000ml制法：将单糖浆、稀盐酸加入800ml纯化水中，搅匀，再将胃蛋白酶撒于液面，使其自然溶胀、溶解。然后将橙皮酊缓缓加入溶液，取事先用100毫升纯化水溶解好的羟苯乙酯醇溶液，缓缓加入上述溶液中，再加纯化水至全量，搅匀，即得。工艺注意：胃蛋白酶最适pH为1.5-2.5，故用稀盐酸调节pH，但盐酸的量不能超过0.5%，以免使蛋白酶失活。胃蛋白酶应撒于液面，自然溶胀，不可振摇搅拌，不宜过滤，因滤纸或棉花带负电，吸附作用。配制应用冷纯化水，50度以上，蛋白酶会沉淀。5、 药品溶解度名词释义极 易溶： 1g(1ml) 1ml 易溶：1-10ml 溶解：10-30ml 略溶：30-100ml微溶： 100-1000ml 极微溶解：1000-10000ml 几乎不溶或不溶: 100000ml 三、增加药物溶解度的办法 意义：使药物溶解度达到临床所需要的浓度。方法：制成盐类；更换溶媒或选用复合溶媒（潜溶剂）；加入助溶剂；添加增溶剂；制成包合物。 （一）制成盐类 含酸或碱性基团药物(羟酸、磺胺基、亚胺基)+碱(酸)盐，溶解性增加 如：巴比妥类、磺胺类、黄酮甙类、乙酰水杨酸、对氨基水杨酸+氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠 盐；又如：生物碱、普鲁卡因、某些碱性抗生素+盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸等盐。控制 pH的重要性？ （二）更改溶剂或应用混合溶剂（复合溶剂）1、更换溶剂：考虑毒性和成本2、混合溶剂：a常由乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等与水组成【能与水任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并能增加它们介电常数】，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。b也包括：苯甲酸苄酯与植物油等。混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现最大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。 如： 氯霉素+水=0.25% ； 20%水+25%乙醇+55%甘油+氯霉素=12.5%溶液。50DMF+氯霉素=25%溶液 65甲醛缩甘油+氯霉素=25%溶液 机制：不同溶剂对分子间不同部位作用。 与混合溶剂的种类、各溶剂比例有关。又如：苯巴比妥注射液（规格：0.4g/100ml) 苯巴比妥溶解度：0.1g/100ml 30乙醇35 丙二醇25%丙二醇5%乙醇25%甘油15%乙醇50%甘油5%乙醇肌内注射：减少刺激，减少乙醇含量。口服：减少辣味，减少丙二醇含量。静脉注射：均可。(三)加入助溶剂(hydrotropy agent) 1、助溶：指难溶性药物与加入的第二种物质在溶剂中形成络合物、复盐、包合物等，增加其在溶剂中的溶解度。2、助溶剂：在上述过程中加入的物质就称为助溶剂。 3、助溶机理络合: I2 +KIKI3(络合物)，0.03%5% 复盐(分子复合物): 咖啡因+苯甲酸钠苯甲酸钠咖啡因， 1:50(水)1:1.2(水) 分子缔合物: 苯碱+乙二胺氨苯碱，1:120(水) 1:5(水)（四）加增溶剂1、增溶在药物的水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程。加入的表面活性剂称之为增溶剂。当表面活性剂在水溶液中达到CMC值后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。药剂制备中，一些挥发油、脂溶性维生素、激素等许多难溶性药物常可借此增溶，形成澄明溶液或提高浓度。2、原理 表面活性剂+药物胶团 非离子表面活性剂：吐温类、卖泽类、平平加类等 阴离子表面活性剂：限外用，肥皂类、磺酸化物、硫酸化物 四、混悬剂的制备 要求：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。方法：分散法 凝聚法 处方设计，制备工艺关键：合理选择和使用稳定剂。一、概念、分类、 鉴别、特点1、概念 乳剂系指互不相溶的两相液体混合，其中一种(相）液体以液滴状态分散在另一种（相）液体中形成的非均匀分散的液体制剂。一相：水或水性溶液，称水相，W;另一相：与水不相溶的其他有机液体，称油相，O；形成液滴的称为分散相、内相、非连续相 另一液体称为分散介质、外相、连续相。 (一) 处方设计原则 1、连续相体积大于分散相体积。 2、乳化剂HLB=油相的HLB。 3、根据不同的给药途径要求考虑乳化剂的刺激性粘度。4、选择适宜的防腐剂和稳定剂(抗氧剂)。 一、乳剂的制备1胶溶法 工艺流程：乳化剂+油 混合再加水形成初乳再加水形成乳剂 此为 干胶法（油中乳化剂法）乳化剂+水 混合再加油形成初乳再加水形成乳剂 湿胶法（水中乳化剂法） 制备要点：先制备初乳。初乳中油、水、胶三者的比例应分别为：植物油、水、胶为4:2:1液状石蜡、水、胶为3:2:1挥发油、水、胶为2:2:1。初乳剂制成后，再加直续相至规定量摇匀。 干胶法适用于乳化剂为细粉者。注意：用干燥乳钵、一次性加入比例量水、向同一方向研磨。湿胶法不必是细粉，可制成胶浆（水2胶1）即可。油相分次加入胶浆中。第三章 注射剂 第一节 概述 灭菌制剂与无菌制剂分类 注射用制剂(Parenteral products)：注进入体内的无菌制剂。如注射剂、输液、注射粉针等。眼用制剂：专供眼（对污染最为敏感的组织）用， 如滴眼剂、软膏剂、凝胶剂等。手术及创面用制剂：如止血海绵、创面（溃疡、烧伤及外伤）用溶液、软膏和气雾剂等。用于灌洗伤口，因溶液会经伤口的血管裂开处和受伤的粘膜进入血液中。植入剂：植入片、生物降解型植入装置。注射剂的定义：注射剂（injections）是指药物制成的供注入体内的灭菌制剂。药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂按分散系统分：1 溶液型 又分水溶液型和非水溶液型 2混悬型 又分水型和非水型 3乳浊型4固体型 溶液型混选型、注射用冷冻干燥制品、注射用无菌分装产品 注射剂的特点：优点：剂量准确、作用可靠；药效迅速；无首过效应，生物利用度高；适合于不宜口服的药物；适合于不能口服的动物 部分注射剂产生定位、长效、靶向 缺点：使用不便；注射疼痛；研制、生产、工艺复杂，成本高；安全性及机体适应性差、稳定性问题突出。注射剂一般质量要求:1、无菌：成品不应含有任何活的微生物。药典无菌2、无热原：热原进入机体会引发各种不良反应。尤其输液3、澄明度：不得有肉眼可见的混浊或异物。4、安全性：不能对组织产生刺激或毒副作用等。5、渗透压：尽量与血浆的渗透压相等或接近；6、pH：与血浆接近(血液pH7.4)，一般控制在4-9范围内。7、稳定性：贮存期，保持物理、化学及生物学安全有效。8、其他：降压物质（安全）；溶血、刺激性试验等 第二节 注射剂的原料、溶媒与附加剂 一、注射用原辅料 必须符合中国药典、中国兽药典 2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求 二、注射用溶媒 注射用水：最常用 注射用油 其他注射用非水溶媒 三、注射用附加剂 抗氧剂、螯合剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、缓冲剂、其他【增溶剂、润湿剂、乳化剂、填充剂、保护剂】注射用水的制备工艺流程（综合法）: 自来水细过滤器电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床纯化水多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存注射用水灭菌灭菌注射用水。三、 注射用附加剂 作用：增加主药溶解度提高物理和化学、生物稳定性;减少对机体刺激性的物质1 .抗氧剂与螯合剂 2 .抑菌3 .缓冲剂 4 .pH调节剂 5 .等渗调节剂6. 局部止痛剂 7 .增溶剂、助溶剂、润湿剂 8 .其他附加剂 (乳化剂、助悬剂、填充剂 、保护剂）一、热原定义与组成 热原(pyrogen)是微生物代谢产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。组成：磷脂 脂多糖 蛋白质组成 脂多糖具有很强的热原活性。 内毒素=热原=脂多糖 热原的性质 耐热性 滤过性 水溶性 不挥发性 强酸、碱、氧化剂、超声波破坏 三、除去热原的方法1高温法2吸附法3超滤法4蒸馏法5酸碱法6其它第六节 注射剂的制备 一、注射剂生产流程 二、生产环境 三、注射剂的容器和处理方法 四、注射剂的配制 五、注射剂的滤过 六、注射剂的灌装与封口七、注射剂的灭菌与检漏 八、注射剂的印字与包装 九、注射剂的质量检查（二）安瓿 种类：有颈安瓿（平颈和曲颈。强制使用）粉末安瓿（瓶身和颈同粗，便于分装）小体积注射液多采用：曲颈易折安瓿 避免折断时产生玻屑。色环易折安瓿： 有一环状膨胀系数不同的玻璃 点刻痕易折安瓿：有一环状细微刻痕。颜色：无色。透明 琥珀色（滤除紫外线，氧化铁） 规格：1ml、2ml、5ml、10ml、20ml 青霉素小瓶：管制瓶和模制瓶玻璃种类 1.中性玻璃：低硼硅酸盐。稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。2.含钡玻璃：耐碱，碱性注射剂容器。3.含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好，较高的化学稳定性，不易受药液侵蚀。中性玻璃应用最广； 质量问题：脱片、爆裂、漏气。注射剂的pH改变、混浊、沉淀、变色或出现小白点。四、注射剂的配制（一)原辅料的质量要求（二）投料计算（三）配制用具的选择与处理（四）注射剂的配制方法（一）滤过的概念 介质滤过：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程。固体含量小于0.1%。机理：筛析作用与深层截流作用 2滤器的种类a.垂熔玻璃滤器b.砂滤棒c.膜滤器d.板框压滤器微孔滤膜滤过器 膜材：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、混合酯膜、聚碳酸酯膜 孔径大小：0.025-14um优点：滤材薄，阻力小，孔径小而均匀，面积大，速度快，对微粒截留能力强，不易吸附药液，一次使用，不会有交叉污染缺点：孔径小，易堵塞？，有些膜不稳定。用途：精滤或无菌滤过七、注射剂的灭菌和检漏 灭菌：灌封后12小时内，必须灭菌； 耐热产品：11530min 热不稳定：常用流通蒸汽灭菌法。 1-5ml时，10030mi 10-20ml时，11545min油溶剂的注射剂：干热灭菌法 灭菌与保持药物稳定是矛盾的两个方面第四章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 药物制剂中化学降解途径 第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第四节 药物稳定性试验方法 第五节 固体制剂化学稳定性特点与降解动力学第六节 药物制剂的物理稳定性与微生物学稳定性二、药物稳定性研究的范围药物制剂稳定性包括： 物理稳定性：是制剂的物理性能发生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等 化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 生物稳定性：指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 药理（疗效）稳定性：毒理稳定性：三、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂基本要求是安全、有效、稳定。 药物在体外生产、运输、储存时发生物理、化学、生物因素降解，会使其丧失药理活性、产生毒副作用。产品不稳定，给企业造成巨大经济损失。液体制剂比固体制剂的稳定性差。A、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法 pH 溶剂易水解的药物，可选择非水溶剂以提高其稳定性 表面活性剂 辅料 广义酸碱催化的影响 离子强度的影响 （1）pH pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH催化，pH中等时为H+与OH共同催化或与pH无关。 酯类、酰胺类药物常受H+与OH催化水解，又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反应也受溶液的pH影响。 调节pH综合考虑：稳定性、溶解度、药效。pH调节剂：盐酸、氢氧化钠或与药物本身相同的酸或碱。 B、 影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法温度 光线 空气 湿度与水分原料药物水分含量一般控制在1%左右 金属离子可采取选用较高纯度的原辅料制备中不使用金属器具加入金属螯合剂等附加剂 包装材料防止光、热、水汽和空气等因素的影响避免包装材料与药物制剂间的相互作用。光线 光敏感药物制剂在制备及贮存中应避光； 在处方中加入抗氧剂； 在包衣材料中加入遮光剂；使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光；空气 防止氧化的根本措施是除去氧气：通入惰性气体以置换其中的氧固体药物制剂可采用真空包装加入抗氧剂也是经常使用的方法抗氧剂协同剂C药物制剂稳定化的其他方法 改进药物剂型或生产工艺 制成固体剂型：水溶液不稳定的，可改成。制成微囊或包合物：维生素A/C/D 直接压片 制成难溶性盐 青霉素G钠 普鲁卡因青霉素G（1：250） 苄星青霉素（1：6000）三、稳定性试验方法 影响因素试验（强化试验） 加速试验 长期试验 影响因素试验（强化试验）比加速条件更激烈下进行，目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。 供试品可用一批原料进行，将供试品置适宜开口容器中，摊成5mm厚薄层，疏松原料摊成5mm厚薄层，进行以下试验：高温试验、高湿度试验、强光照射试验。必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行冻融试验、配伍试验，进行低湿试验，还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性，保证上市药品的质量稳定。 1.高温试验：供试品置适宜开口容器中， 60 C放置十天，于第5、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；同时准确称重，考察风化失重情况。若供试品明显变化，则在40 C放置十天，重复进行。2.高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，25 C分别于相对湿度75%5%及90%5%放置十天，于第5、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；同时准确称重，考察吸湿吸潮性能。3.强光照射试验：供试品开口置光橱中，于照度4500500lx放置十天，于第5、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别关注供试品的外观变化。加速试验 在加速条件下进行，目的是通过加速药物制剂的化学和物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为新药的研究、申报、生产提供必要的资料。原料和制剂均做。 供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。在试验期间第1 个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302 C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，2540C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。实际做;1、建议采用隔水式电热恒温培养箱（20-60），温度和湿度能可控；2、温敏制剂，预计只能在冰箱内保存。可在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置6个月；3、乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C，相对湿度6010%的条件下放置12个月4、半透明容器的药物制剂，如塑料袋装溶液、滴鼻剂等，应在温度252C，相对湿度2010%的条件下放置6个月。 长期试验（留样观察法）在接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度、相对湿度确定条件下考察36个月。原料药与药物制剂均需进行。 供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。第五章 群体给药固体制剂（粉剂、预混剂、颗粒剂与药饵）若按动物给药的方法特点，分：群体给药固体制剂和个体给药固体制剂 群体给药固体制剂：粉剂（可溶性粉剂、粉剂、散剂）预混剂（粉状、颗粒状）颗粒剂（粒状、粉状）水产药饵（粒状、粉状）个体给药固体制剂：片剂、胶囊剂、丸剂、饼剂和舔剂等。二、固体制剂的特点 与液体制剂比较：固体剂型的物理、化学稳定性好；工艺简单，制备成本较低；给药简便，运输、携带方便；符合集约化养殖模式下，动物群体化给药方式：粉剂、预混剂、颗粒剂（适合畜禽群体化给药）；饵剂、膨化颗粒剂（适合水产群体化给药）。三、固体制剂制备工艺流程 ：药物或药物辅料混合物粉碎过筛混合制粒压片处方的拟定、 物料的准备、 粉碎与过筛、称量与混合，制软材和制颗粒、干燥、整粒与总混、压片与包衣等步骤。固体制剂制备的共性 1.物料（药物与辅料）的混合度、流动性、充填性非常重要。物料混合均匀与否关系产品药物含量均匀、疗效。 物料良好流动性、充填性保证固体制剂的准确剂量和含量。2.固体制剂的前处理操作，如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥等，基本过程相似。目的是：保证药物含量均匀度及分剂量准确性。制粒（或加入助流剂）、干燥同样是改善流动性、充填性的措施。一、粉碎 定义：主要是借助机械力将大块的固体物质粉碎成适用程度的操作过程。粉碎后药物的细度用粉碎度表示粉碎优点：增加药物的有效面积来提高生物利用度；调节粉末的流动性；改善不同药物粉末混合的均匀性；还可以减轻粉末对创面的刺激性。粉碎缺点：多晶型药物：会遭到破坏，出现不稳定晶型；粉碎热效应：热敏性药物的分解；易氧化药物粉碎：比面增大加速氧化；药物粉碎不均：不易混合，制剂剂量或含量不准确。1定义是借助筛（或萝）网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作。2目的 粒径均匀一致的粉末 提高混合的均匀性 除去药材的杂质 3.药筛的种类 编织筛和冲眼筛 药筛的标准 中国国家标准对金属丝以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（m）表示； 工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少 。三、混合(mixing) 1.定义：2.混合度及混合均匀度3.混合机理4.混合影响因素5.混合方式与设备1.定义：系指把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。目的：使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布。以含量均匀一致为目的 等量递加法：即将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成。倍散：“倍散”系指在小剂量的毒剧药中添加一定量的稀释剂制成的稀释散。实际生产中，为了达到均匀的混合效果必须给予充分考虑： (1)各组分的混合比例； (2)各组分的密度与粒度； (3)各组分的粘附性与带电性； (4)含液体或易吸湿成分的混合；(5)形成低共熔混合物。混合方法： 搅拌混合 研磨混合 过筛混合。 混合设备 容器旋转型混合机：又分V型混合机和三维运动混合机；容器固定型混合机：又分槽型混合机和双螺旋锥型混合机 一、概述 粉剂（powders）系指一种或一种以上的药物（可含或不含辅料）经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。几种中药粉末的混合物常称散剂。粉剂按给药途径分：内服粉剂和局部用粉剂。可溶性粉剂（oral powder） :内服粉剂中，药物能溶于水，并专用于饮水给药的称。局部用粉剂（powder for external use） :主要用于皮肤、粘膜和创伤等疾患，亦称撒粉。（三）粉剂的质量要求 1.根据需要，粉剂可加入适宜的分散剂、防腐剂，可溶性粉剂还可加入助溶剂等。2.基本要求：粉剂成分必须粉碎恰当，干燥、松散，混合均匀，色泽一致。除另有规定外，内服粉剂应能通过五号筛；局部用粉剂应能通过六号筛。3.制备含有毒、剧药或药物浓度低的粉剂时，应采用适宜的方法使药物分散均匀。4.水中不溶或分散性差、水溶液不稳定、挥发性大等的药物不宜制成可溶性粉剂。用于深部组织创伤或皮肤损伤的粉剂应无菌。5.一些腐蚀性较强，遇光、湿或热易变质的药物，因药物粉碎后比表面积增大，刺激性及化学活性等相应增加，某些挥发性成分易散失等原因，一般不宜制成粉剂。二、粉剂制备。工序流程 几步操作可结合进行 粉剂制备重点工序混合、分剂量、包装影响混合的因素（1）粉剂辅料的选择 应无显著药理作用，本身较稳定的惰性物质; 辅料的粒度、密度最好与主药相接近;可溶性粉剂辅料必须要满足制剂水溶性的要求;必要时，选择具有助溶性质的辅料，尚可增加主药的溶解性和稳定性。常用的有乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、糊精、碳酸氢钠、硫酸钠以及其他无机物如沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、碳酸镁或白陶土等。（2）药物稀释倍数 粉剂药物规格或稀释比例宜与药物临床给药的剂量或浓度相适应。如：酒石酸泰乐菌素可溶性粉剂：临床用药浓度为500mgL1，常制备 5g（500万单位）、10g（1000万单位）、20g（2000万单位）原粉、 20g（2000万单位）原粉的可溶性粉剂。地克株利粉剂：饲料推荐添加浓度为0.0001，常制成0.1 、0.2、0.5%粉剂（预混剂）。 （3）混合方法 两种物理状态和粉末粗细相似的等量药物混合时，一般容易混合均匀。组分堆密度相差较大：将堆密度小药物先放入研钵内，再加堆密度大的药物；组分比例量相差悬殊：采用“等量递增”混合法。加适量的着色剂：如胭脂红、亚甲蓝等，借颜色的深浅以鉴别主药的浓度均匀度。加少量表面活性剂：降低表面导电性；加入适量植物油物质：在较高湿度（40以上）下混合，防止药物粉末的带电性。 （二）分剂量 混合均匀的粉剂，按需要的单位制剂规格分成等重份数的过程。常用方法有：目测法（估分法）重量法 容量法目测法：将一定重量的散剂，根据目力分成所需的等份。此法简便，适合于小量粉剂调配用。 评价：误差较大，含有细料和剧毒药物的粉剂，不宜使用；不适用于大生产。重量法：用适宜称量器具（如天平），逐一称量后灌装。须控制含水量，否则容易造成误差。 评价：较精确，但效率较低，难以机械化；容量法：用适宜体积量具逐一分装。粒度和流动性是分剂量是否准确的关键。 评价：效率较高，准确性较差。受药物流动性、堆密度、吸湿性及分剂量速度影响大。（三）粉剂的吸湿、包装与贮存（1）粉剂吸湿现象及危害 固体表面吸附水汽分子的现象称为吸湿。粉剂比表面积较大，吸湿性或风化性较显著。 危害：吸湿后粉剂发生：物理变化（结块、色泽不均、流动性差等）；化学变化（变色、降解或效价降低等）；微生物污染（潮湿环境利于微生物生长，易发生霉变）。防湿是保证粉剂质量的重要措施。选用合适的包装材料与适宜的贮存条件可有效地延缓粉剂的吸湿，保证其品质稳定。（2）粉剂吸湿特点a.药物吸湿性决定其在恒温下的吸湿平衡。当空气中的水蒸汽分压大于药物粉末本身（结晶水或吸附水）所产生的饱和水蒸汽压时，发生吸湿或潮解；而含结晶水药物本身的饱和水蒸汽压较大时，发生风化（失去或部分失去结晶水）。b.水溶性药物粉末在较低相对湿度环境时，一般不吸湿，但当相对湿度提高到某一定值时，能迅速增加吸湿量，此时的相对湿度称为临界相对湿度（Critical relative humidity，CRH）。c.水溶性药物均有其固有的CRH值。CRH值评价药物粉剂吸湿性强弱的衡量指标。CRH值越小则越易吸湿，反之，则越不易吸湿。d.对于粉剂混合物，吸湿分:水不溶性药物组成且互不发生作用的混合物：其吸湿量具有加和性，即与由各成分吸湿量之和。即：WABWA+WB 水溶性药物混合物：CRH值则比其中任何一种药物的CRH值为低。Elder假设：“混合物CRH值约等于各药物的CRH乘积（即CRHAB=CRHACRHB)，而与各组分的比例无关”。吸湿性药物混合物具有更强的吸湿性。如：葡萄糖和抗坏血酸钠的CRH值分别为82和71，按Elder假设计算，两者混合物的CRH为58.3，而实验测得值为57，基本相符。CRH启示：不单纯为了解吸湿性强弱，更重要的是利用CRH值控制粉剂、预混剂、颗粒剂等药品包装储藏条件。(除湿、水汽不透性材料、密封、加硅胶）。 三、粉剂的质量检查 质量检查是保证粉剂质量的重要措施。中国兽药典2005版一部附录规定，粉剂主要的检查项目是外观均匀度、干燥失重、装量差异限度和含量均匀度等。可溶性粉剂还应检查其溶解性，局部用粉剂应检查是否无菌。四、粉剂的制备举例（一）复方口服补液盐可溶性粉剂 【处方】1：A、氯化钠3.5g 葡萄糖（含一分子结晶水）22g B、氯化钾1.5g 碳酸氢钠 2.5g 【处方】2： 氯化钠3.5g 氯化钾1.5g 枸橼酸钠 2.9g 无水葡萄糖 20g【制备】处方1：取氯化钠（75）、葡萄糖（82）研细，混匀（必要时过筛），装入一大塑料薄膜袋（A）中；另取氯化钾（82.3）、碳酸氢钠（）研细，混匀（必要时过筛），封装于另一小塑料薄膜袋（B）中；将B袋装入A袋中，封口，即得。处方2：取氯化钠、氯化钾、枸橼酸钠、葡萄糖研细，混匀（必要时过筛），装入一大塑料薄膜袋（A）中，封口，即得。【作用与用途】补充体内电解质和水分，用于腹泻、呕吐等引起的轻度和中度脱水。【注解】我国药用葡萄糖含一分子结晶水，本品因主药易吸湿，易致葡萄糖变色。处方1，将主药分别包装成A、B两袋，就是为了避免粉剂混合致CRH过低，以减少吸湿性，提高葡萄糖的稳定性。用时，取A、B各一袋，加温开水1000ml溶解后口服。处方2，将含一分子结晶水的葡萄糖换成无水葡萄糖，碳酸氢钠变为枸橼酸钠，减少了吸湿的可能性，稳定性提高，可混在一起包装，密封，即可。效力与处方1相等。（二）5 氟苯尼考粉剂 【处方】1：氟苯尼考 50g 淀粉 950g 【处方】2：氟苯尼考超微粉 50g无水葡萄糖 950g【制备】处方1：选用淀粉作稀释剂，常规等量递增法制备氟苯尼考粉剂。处方2：首先将氟苯尼考经超微粉碎处理，制成粒径15m的微粒，再与无水葡萄糖粉按等量递增法混匀，分装，即得。【注解】氟苯尼考难溶于水。处方1，采用常规方法制备氟苯尼考粉剂，仅能用于拌料给药。 处方2，将氟苯尼考进行超微粉碎处理，大大提高了氟苯尼考的溶出速度，本品每100g兑水100kg时溶解，使其能用于饮水给药，增加摄饮后的药物吸收速度，提高了动物摄药的顺应性。（三）硫酸新霉素粉剂 【处方】1： 硫酸新霉素 65g 无水葡萄糖 923g 维生素C适量 抗粘剂 适量 加至 1000g 【处方】2：硫酸新霉素 154g 玉米麸、大豆麸（或砻糠粉） 846g 矿物油或大豆油 适量 【制备】 处方1、2，均按常规等量递增法制备。 【注解】 硫酸新霉素极易吸湿，易溶于水，故制剂需防止潮解、结块。处方1，硫酸新霉素可溶性粉剂，选择添加了适量抗粘剂以防湿，蔗糖为稀释剂。因蔗糖溶于水，故可饮水给药。处方2，硫酸新霉素预混剂，选用具有一定吸湿性的载体如砻糠粉等，还加入了适量大豆油，起助流和稳定的作用。因基质不溶于水，仅拌料给药。一、概述 A定义：药物与适宜基质均匀混合制成的粉末状或颗粒状制剂。预混剂通过饲料以一定的药物浓度给药。药物粉末状预混剂与药物不溶性粉剂基本相同，二者没有严格的界定。习惯上将主要用于治疗目的的称作粉剂，而稀释适当倍数，添加在饲料中的药物或营养调节物，称作预混剂。饲料中常添加微量成分如微量矿物质、维生素、酶制剂、抗生素及其他药物性添加剂等。载体和稀释剂稀释后，有利于在全价料中的均匀分布。 二、预混剂制备 （一）预混剂制备工艺 粉末状预混剂的制备与粉剂的制备基本相同，颗粒状预混剂的制备同颗粒剂基本相似。四、预混剂的制备举例 （一）2.5%牛至油预混剂 【处方】 牛至油 2.5g 碳酸钙 适量 淀粉 适量【制备】：将碳酸钙和部分淀粉混匀后，将牛至油喷洒于其表面，再将其余淀粉混匀，即可。【作用与用途】抗菌药物。【注解】牛至油是液体，制备预混剂，需选用适宜的吸收剂固化。（二）盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯预混剂 【处方】 盐酸氨丙啉 250g 乙氧酰胺苯甲酯 16g 脱脂玉米淀粉 734g大豆油 适量 【制备】将盐酸氨丙啉和乙氧酰胺苯甲酯分别粉碎，过4号筛，取适量玉米淀粉按等量递增法混合，加入适量大豆油，混合均匀，即可。【作用与用途】抗球虫药。【注解】本处方中盐酸氨丙啉和乙氧酰胺苯甲酯的含量相差较大，宜按等量递增法混合；加入适量大豆油，目的是增加流动性及防止分层。 一、概述A颗粒剂定