MPE专家共识.docx

恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识恶性胸腔积液（MPE）是指原发于胸膜的恶性肿瘤或肿瘤转移到胸膜所引起的胸腔积液。几乎所有种类的恶性肿瘤都会发生MPE，肺癌是最常见的病因，大约占所有MPE的三分之一。乳腺癌次之；淋巴瘤（包括Hodgkins病和非-Hodgkins淋巴瘤）也是MPE的重要原因；较少出现MPE的肿瘤是卵巢癌和胃肠道癌症等。5% 10%的MPE找不到原发肿瘤病灶。一项尸检发现15%的肿瘤患者出现MPE。目前尚缺乏流行病学的研究资料，据估计美国每年MPE的发病人数超过150,000人。MPE的出现表明肿瘤播散或已进展至晚期，患者预期寿命降低。MPE从确立诊断开始计算，中位生存期为3 12个月，这与原发肿瘤类型与分期有关。肺癌所致MPE患者生存期最短，卵巢癌所致MPE患者生存期最长，而没有找到原发灶的MPE患者生存期介于上述两者之间。一、诊断1临床表现临床表现可以成为诊断MPE的重要线索。大部分MPE患者都有临床症状，约25%患者无症状，通过体检或X线胸片检查偶然发现。呼吸困难是最常见的症状，这反映出胸壁顺应性下降、同侧膈肌活动受限、纵隔移位和肺容积下降。胸痛不常见，通常与恶性肿瘤累及壁层胸膜、肋骨及其他肋间组织结构有关。除呼吸系统症状如咳嗽、胸闷、气短等之外，常伴有包括体重减轻、乏力、食欲减退等全身症状，晚期可出现恶病质。其他临床症状可能与特定疾病相关。胸痛常常在胸膜间皮瘤患者发生，并局限在病变部位，表现为钝痛。胸液患者出现咯血高度提示为支气管源性癌。既往病史也很重要，比如吸烟史、职业暴露史尤其是石棉或者其他致癌物质的接触史。绝大多数MPE患者的胸液可以较多，此时胸部体检可以发现异常。2影像学检查绝大多数MPE患者胸部X线检查一般都能看到中等至大量的胸液，量500-2000 ml，其中大约10%的患者表现为大量胸液（胸液占了一侧胸腔的一半）以上，大约15%患者的胸液量 500 ml并无症状。大量MPE的患者如果不出现对侧纵隔移位则提示纵隔固定、支气管主干被肿瘤（常是肺鳞状细胞癌）堵塞、或胸膜广泛浸润（常见于恶性间皮瘤）。计算机断层扫描技术（CT）有助于诊断恶性肿瘤患者以前未被发现的少量MPE，有助于对判断MPE有否纵隔淋巴结转移，并能对潜在的肺实质病变进行评估，还可以发现胸膜、肺内或远处转移病灶。CT发现胸膜斑的出现提示有石棉暴露史。超声检查有助于发现MPE患者的胸膜损伤并有助于少量胸液患者胸腔穿刺术的定位从而减少胸腔穿刺的并发症。磁共振（MRI）在MPE诊断的作用有限，但MRI可能有助于对肿瘤的胸壁转移范围进行评估。目前尚缺乏关于氟脱氧葡萄糖正电子发射CT扫描（PET-CT）在MPE患者使用的文献报道。3诊断性胸腔穿刺术进行胸腔穿刺没有绝对的禁忌症，相对禁忌症包括胸液量过小（单侧卧位胸液平面距离胸壁 1 cm）、出血体质、抗凝治疗和机械通气。胸腔穿刺不会增加轻中度凝血障碍或血小板减少患者出血的机会。胸腔穿刺术的主要并发症包括气胸、出血、感染和脾或肝的刺伤。考虑MPE时应该进行胸液检查：常规检测项目包括有核细胞计数和分类、总蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、葡萄糖、pH、淀粉酶和细胞学。几乎所有的MPE都是渗出液，但也有极少数是漏出液。肿瘤旁胸液是纵隔淋巴结受累、肺膨胀不全的支气管阻塞或合并非恶性疾病引起的，绝大多数出现充血性心力衰竭。这并不表明每一例漏出性胸液患者都应该进行细胞学检查；在临床缺乏充血性心力衰竭或胸液LDH浓度接近漏出液的情况下，则应该进行胸液细胞学检查。其它方法（如用单克隆抗体对肿瘤标志物进行免疫组化染色以及染色体分析）有助于进一步诊断。由于它们的敏感性和特异性相对较低，因此不能单靠这些方法确诊。使用流式细胞术对DNA非整倍体鉴别可能在初次检查时为常规细胞学发现假阴性，由细胞病理学家进一步确诊。染色体分析可能有助于淋巴瘤和白血病的诊断。肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、Leu-1和粘蛋白可能有助于诊断，这是因为这些标志物在腺癌的阳性率达50%90%，然而间皮细胞或者间皮瘤细胞的阳性率只有0%10%。胸液细胞学是诊断MPE最简单的方法，其诊断效率与疾病的程度以及原发性肿瘤的类型有关，常波动在62%90%之间。细胞学对间皮瘤的诊断率为58%。4闭式胸膜活检术闭式胸膜活检术对MPE的敏感性低于细胞学检查，其诊断率为40%75%。如果CT扫描发现胸膜异常（如间皮瘤），建议在超声或CT引导下进行胸膜活检。胸膜活检的诊断率相对低与下列几个因素有关：疾病早期胸膜累及范围较小、胸膜活检未能取到肿瘤部位、以及操作者经验不足等。然而，研究显示细胞学检查阴性的MPE患者仍有7%12%可通过胸膜活检术确诊。胸膜活检术的禁忌症包括出血体质、接受抗凝治疗、胸壁感染以及患者不配合。主要的并发症有气胸、血胸和胸膜反应。气胸常常是由于活检时空气经穿刺针进入胸腔，一般不需要处理。5内科胸腔镜检查内科胸腔镜检查主要用于诊断目的，其应用主要包括对不明原因的胸腔渗出液进行评估、对恶性间皮瘤或者肺癌进行分期；也可通过内科胸腔镜行滑石粉胸膜固定术对恶性或者复发性胸腔渗出液进行治疗。与外科胸腔镜检查相比，内科胸腔镜检查具有某些优势，只需要进行局部麻醉或镇静，比外科胸腔镜检查创伤性小且价格便宜。该技术与用套管针进行胸腔导管插入相似；不同之处在于胸腔镜可以通过视频探查，还可以对胸壁、膈膜、纵隔、心包膜、及肺的病灶进行活检。内科胸腔镜检查结果出现假阴性的原因包括活检组织太少或者没有活检到病变组织，这主要取决于胸腔镜检查医生的经验，另外可能胸腔内出现组织粘连导致无法到达肿瘤组织部位。内科胸腔镜检查对肺癌和弥漫性恶性间皮瘤的分期可能比开胸术更有价值。胸腔镜可以确定肺癌患者的胸液是MPE还是肿瘤旁胸液，可以避免由于肿瘤的分期不确定而进行开胸探查术。由于内科胸腔镜检查可以进行获得更大的、更有代表性的病变组织，因此比闭式胸膜活检更易于对弥漫性恶性间皮瘤患者做出较早期的诊断、较好的组织学分类以及较精确的分期。另外，还可以发现毛玻璃样改变或者钙化、胸膜肥厚、胸膜串珠样病变，此时可考虑良性石棉性胸液并排除间皮瘤或者其他恶性疾病。内科胸腔镜检查在转移性肿瘤方面的更多优势在于对脏层胸膜和纵隔胸膜的活检都可以在直视下进行。经过内科胸腔镜检查之后，只有不到10%的胸液患者不能确诊；而进行胸液分析以及闭式胸膜活检则有20%以上的胸液患者不能确诊。有极少数患者胸腔镜不能确诊（或者胸腔镜检查后仍难以确诊），这种情况下应该进行外科胸腔镜或者开胸探查术。6外科活检术外科胸腔镜术常常要求全身麻醉并进行单侧肺通气。外科胸腔镜可视范围比内科胸腔镜广阔，常可同时进行诊断和治疗。当患者不能进行单侧肺通气时是不能进行外科胸腔镜的，此时应进行开胸活检术。胸膜腔有粘连时进行胸腔镜检查是不安全的，尤其是缺乏经验的医生进行操作时尤应格外注意。术前胸部X检查或胸腔超声检查发现明显的胸膜粘连则应该进行开胸活检术。7支气管镜检查支气管镜检查对未确诊MPE的诊断价值不大，因此不应该作为常规检查。然而，当怀疑存在出血、肺膨胀不全引起的支气管内膜损伤或者大量胸液而不出现纵隔移位时则应该进行支气管镜检。支气管镜检查也可以在进行胸膜固定之前用于排除胸膜固定术后肺膨胀不全的支气管内阻塞。二、治疗MPE的诊断一旦明确，就应该考虑姑息治疗。对患者的症状、一般健康和功能状况以及期望生存进行必要的评估，然后再制定治疗方案。治疗的主要目的是减轻呼吸困难症状。进行胸膜固定术之前，应该首先确保肺完全膨胀。肿瘤导致主支气管阻塞或者广泛浸润胸膜可引起肺膨胀不全。如果X线胸片看到大量胸液的同时无对侧纵隔移位或胸腔引流后肺膨胀不全，那么应该怀疑支气管内阻塞或者肺塌陷，此时可分别通过支气管镜或者胸腔镜确诊。在不存在支气管内阻塞的情况下，抽取胸液500 ml胸腔压力下降 19 cmH2O或抽取胸液1 L胸腔压力下降 20 cmH2O则提示肺塌陷。MPE治疗方法的选择取决于多种因素，包括患者的症状和体力状况、原发肿瘤类型及对全身治疗的反应、胸液引流后肺复张程度等。治疗方法包括临床观察、治疗性胸腔穿刺、肋间插管引流、胸腔注射硬化剂、胸腔镜及胸膜固定术或留置胸腔引流管。关于MPE管理的流程见图1。1临床观察临床观察的意思就是针对MPE本身不作任何治疗干预，推荐用于原发肿瘤已明确但无症状的MPE患者。对有相关症状的MPE患者，需咨询呼吸科专科医生的意见，决定是否适合于采取单纯的观察。随着疾病的进展，绝大多数MPE患者到某一阶段都会出现症状而需进一步治疗。尚无证据表明早期胸腔穿刺术会影响导管引流后胸膜固定术的疗效，但反复胸腔穿刺易导致壁层及脏层胸膜粘连而影响胸腔镜的操作视野。2治疗性胸腔穿刺术胸腔穿刺术后1月内MPE复发率较高，因此不推荐用于预期寿命大于1个月的患者。反复行治疗性胸腔穿刺引流可以暂时缓解患者症状，使预期生存期短、体力状况差的患者避免住院，适用于体质虚弱和终末期患者。小口径的胸腔引流管因疗效明显、不适感轻微而更受青睐。胸腔穿刺引流胸液的量取决于患者的症状（咳嗽、胸部不适），一次穿刺引流量应控制在1.5 L内。单纯胸腔穿刺抽液或留置肋间引流管而不注射硬化剂，胸液复发率高而医源性气胸或脓胸风险低。建议治疗性胸腔穿刺术应在超声引导下进行。穿刺后胸液迅速恢复提示需要马上治疗。如果胸腔穿刺后呼吸困难不缓解，则要考虑淋巴管扩散、肺膨胀不全、肺栓塞和肿瘤栓塞等情况。3肋间插管引流及胸腔注射硬化剂如果肺脏无明显萎陷，肋间导管引流后应行胸膜固定术以防MPE复发。胸膜固定的发生机制是胸膜弥漫性炎症反应及局部凝血系统的激活伴纤维蛋白沉积等因素导致壁层和脏层胸膜相黏贴，最终导致胸膜腔消失。肿瘤广泛胸膜转移可使胸膜纤维蛋白溶解活性增加，造成胸膜固定术失败。单纯肋间引流术而不实施胸膜固定术的患者MPE复发率高，所以应避免单纯行肋间插管引流术。对于那些预期寿命极短的患者一般不推荐反复行胸腔穿刺术，可以于肋间置入小口径胸腔引流管引流胸液以缓解呼吸困难症状。大量MPE的引流量应逐步增加，首次排液不应超过1.5 L。随后每隔2 h可引流1.5 L，抽液过程中患者一旦出现胸部不适、持续性咳嗽或血管迷走神经性症状应停止引流。复张性肺水肿是一种非常严重但很罕见的并发症，其往往由于一次引流胸液量过大或早期过度使用胸膜腔负压吸引使萎陷的肺脏快速复张所致胸膜固定术成功的最重要条件为影像学证实脏壁层胸膜闭锁满意。肺复张不全可能是由于脏层胸膜过厚（肺萎陷所致）、胸膜多发小腔形成、近端大气道阻塞或持续漏气。此外，注射硬化剂后反应不佳也是肺复张不全的原因。脏层和壁层胸膜完全不接触会造成胸膜固定术失败，这种情况下，推荐留置胸腔引流管。当超过一半以上的壁脏层胸膜发生接触时，可考虑再次胸膜腔固定术，但目前尚无研究支持这种推荐。对于有临床症状而无法达到胸膜闭锁（肺萎陷）的患者，留置胸腔引流导管优于反复胸腔穿刺。负压吸引极少用于不完全肺复张和持续漏气的患者。如需应用，推荐应用高容低压装置且吸引负压应逐渐升至-20 cmH2O。(1) 肋间引流管的口径传统的方法是使用大口径肋间引流管（2432 F），理由是其不易被纤维蛋白阻塞，但迄今未有证据支持此观点，而且置入大口径引流管时不适感明显。近来的随机对照试验比较了大口径和小口径引流管（1014 F）的疗效，结果发现疗效类似。应用小口引流管胸腔注入常用硬化剂的成功率与大口径，而不适感轻微。推荐由内科医师在床旁或X线引导下置入小口径肋间引流管行胸液引流和胸膜固定术。(2) 镇痛和术前用药行胸膜固定术前经引流管注射局麻药可以减轻不适感，胸腔注射硬化剂可致疼痛。利多卡因是胸腔注射最常用的局麻药，其起效迅速，应在注射硬化剂前即时给药。利多卡因最大剂量为3 mg/kg，最大剂量为250 mg。胸膜固定术能引起患者不适，使其焦虑，胸膜固定术前应考虑用药缓解患者焦虑情绪和减轻疼痛。恰当的镇静水平应该在减轻焦虑的同时保证患者能充分配合医生。给予镇静时应对患者进行持续的脉搏血氧饱和度监测，并备好复苏抢救设备。(3) 硬化剂的选择给予硬化剂后最常见的不良反应是胸膜炎性胸痛和发热。理想的硬化剂必须具备以下几个基本特征：分子量大、有化学极性、局部清除率低、全身清除迅速、剂量反应曲线陡峭、人体可以耐受且没有或仅有轻微的不良反应。硬化剂的选择取决于硬化剂的有效率或成功率、可获取性、安全性、给药便利性、完全起效所需给药次数及费用等。多项研究显示，滑石粉是最有效的胸膜固定硬化剂。相对于非均粒滑石粉，均粒滑石粉可以减少胸膜固定术所致低氧血症的风险，应当优先选用。注射滑石粉匀浆或喷洒滑石粉粉末疗效相当。博来霉素是另一种可选择的硬化剂，疗效中等。胸膜固定术后患者转动体位与否不影响药物在胸腔内的分布，且既耗时又给患者带来不便和不适感，因此，无论选择何种硬化剂胸腔注射后患者不需要转动体位。(4) 夹闭和拔除肋间引流管胸腔内注射硬化剂后可以短暂（1 h）夹闭肋间引流管，以防注射药物迅速流出胸腔。由于尚无研究证实延长引流时间有益，且考虑到延长引流时间会带来患者的不适感，推荐经注射硬化剂24-48 h内拔除引流管，拔管前提是胸部X线证实肺完全复张且胸液引流量 250 ml/d。(5) 胸膜固定术失败肺萎陷是胸膜固定术失败最主要的原因。目前尚无可靠方法来预见胸膜固定术的失败，也无研究提示胸膜固定术失败后下一步采取哪种治疗措施。推荐继续引流胸液，并根据肺是否存在萎陷决定是否再次行胸膜固定术或置入胸腔引流管。胸膜切除术是胸膜间皮瘤患者的另一个选择。(6) 肋间引流管或置管通道处肿瘤细胞种植转移对于怀疑或已证实为胸膜间皮瘤的患者，在胸腔镜术部位、外科手术切口或者粗口径胸腔引流管置入处，应给予预防性放疗；但尚无证据支持胸腔穿刺处或胸膜活检处是否需要这种治疗措施。对于非胸膜间皮瘤所致MPE，诊断性或治疗性胸腔穿刺术、胸膜活检、肋间导管引流和胸腔镜操作导致局部肿瘤复发或者肿瘤细胞种植并不常见，胸腔操作后不推荐行预防性放疗。4门诊长期留置胸腔引流管留置胸腔引流管是控制反复发作MPE的一种有效方法，尤其对于那些希望尽可能缩短住院时间的患者（预期生存时间很短）或存在明确或可疑肺萎陷的患者。此外，门诊应具备呼吸专科医生及相关设备以便处理导管相关问题。尽管与引流管相连接的一次性真空引流瓶会增加花费，但该治疗方法可以缩短住院时间、减少住院次数，总体而言可能降低治疗费用。每隔一段时间将导管与真空引流瓶连接进行引流可以促进肺复张和胸膜腔闭锁，大多数引流管短期留置后可以拔除。5胸腔注射纤维蛋白溶解剂与全身用药不同，胸腔注射纤维蛋白溶解药极少出现免疫介导的不良反应或出血等并发症。对于多房性胸液而单纯引流效果不佳的患者，推荐胸腔注射纤维蛋溶解药以缓解呼吸窘迫症状。6胸腔镜胸腔镜是一项安全、并发症发生率低的操作，在镇静状态或全身麻醉状态下行胸腔镜术越来越普遍地用于MPE的诊断和治疗。对于体力状况良好的患者，胸腔镜推荐用于可疑MPE的诊断、已确诊MPE的患者行胸液引流及胸膜固定术。患者在选择行胸腔镜检查及滑石粉喷洒术时需考虑到胸腔镜的有创性及花费。胸腔镜的明显优势在于一次操作中可以同时进行诊断、积液引流和胸膜固定术。对于已经明确诊断MPE且胸部X线明确提示肺萎陷的患者行胸腔镜检查获益相对较少。然而，全麻状态下经胸腔镜可直视观察肺脏再膨胀情况、明确肺脏是否确实萎陷，进而指导下一步治疗方案：行滑石粉喷洒术或置入胸腔引流管。胸腔镜检查便于处理小腔、清除血性胸液的血凝块、松解胸膜粘连，因此有助于肺复张以及滑石粉喷洒后胸膜固定。胸腔镜术是一项较安全且耐受性好的操作，围术期病死率低（ 0.5%）。最常见的主要并发症为脓胸和继发于感染或复张性肺水肿的急性呼吸衰竭；复张性肺水肿可通过分次缓慢引流胸液或放入适当气体取代引流的胸液来避免。7胸膜切除术胸膜切除术是MPE的一种治疗手段。开放性胸膜切除术是一种侵入性操作，病死率高，其并发症包括脓胸、出血、心肺功能衰竭（有资料显示术中病死率在10%-19%之间）。已有少数研究报道电视辅助胸腔镜下胸膜切除术用于胸膜间皮瘤患者的治疗。由于目前证据不充分，暂不推荐用胸膜切除术代替胸膜固定术或留置胸腔导管治疗复发性胸液或肺萎陷。8其他治疗(1) 全身治疗某些肿瘤如小细胞肺癌胸膜转移所导致的MPE患者可能对化疗有较好的反应，如果没有禁忌症应该开始全身治疗，也可以同时联合胸腔穿刺或胸膜固定术。对化疗反应的恶性肿瘤除小细胞肺癌之外还包括乳腺癌和淋巴瘤等。化疗对与前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胚细胞瘤有关的MPE也可能有效。(2) 外科治疗与单独采用胸膜固定术相比，较大的外科手术如壁层胸膜切除术、胸膜剥脱术或胸膜全肺切除术等既不能减轻症状也不能治愈疾病。然而，外科手术与滑石粉胸膜固定术和/或胸腹膜分流术联合可以减轻症状；这些方法可以通过外科胸腔镜小切口开胸手术进行。如果恶性肿瘤有一表层包绕在胸膜表面，那么胸膜固定术可能会失败；这样，应该通过开胸手术把肿瘤的表层切除，从而为胸膜固定术提供可能。这种方法的围手术死亡率为12%，因此病人的选择很重要。如果肿瘤组织有一层包膜或者出现纤维化，那么抽取胸液后有可能会出现肺膨胀不全，此时应该进行胸膜腹膜分流术。分流术的并发症发生率达12%，主要是堵塞。除非发生感染，否则这种堵塞可以通过分流替代；发生感染时必须通过胸腔导管长期引流。胸膜腹膜分流术有可能诱发腹膜种植性转移。(3) 胸腔内治疗当恶性肿瘤局限于胸膜腔时，胸膜腔化疗除了可以减少胸液渗出外还可以治疗肿瘤本身。为了达到最大的抗瘤活性而全身副作用最小，需要胸腔内分布浓度最高而全身分布最低的抗肿瘤药物。可将细胞因子直接注入胸膜腔内。以前有学者将白介素-2、干扰素-、干扰素-等直接注入胸腔治疗MPE及间皮瘤，疗效不一。还有一些治疗可用于MPE及不明原发肿瘤的胸腔内治疗。这些肿瘤大多数是起源于胸膜下的小细胞肺癌，称作“肺假性间皮瘤”。此种肿瘤的特征是，生长模式与肺腺癌周围型相似，伴广泛的胸膜生长而很少侵犯周围实质，因此，是局部治疗的理想病例。参与本专家共识制定的专家及其单位（按城市电话区号排序） 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症学科-北京市呼吸疾病研究所（施焕中、童朝晖、张予辉、金晓光）；北京大学人民医院呼吸科（何权瀛）；中日友好医院呼吸科（林江涛）；解放军总医院呼吸科（陈良安）；中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科（王孟昭）；广州医学院第一附属医院-广州呼吸疾病研究所（李时悦）；南方医院呼吸内科（蔡绍曦）；复旦大学附属中山医院呼吸内科（白春学）；上海交通大学第一人民医院呼吸科（周新）；上海交通大学附属上海市胸科医院（韩宝惠）；第三军医大学新桥医院呼吸科（王长征）；中国医科大学附属第一医院呼吸疾病研究所（康健）；南京军区南京总医院呼吸内科（宋勇）；华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸科（张建初）；四川大学华西医院呼吸内科（文富强）；浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科（沈华浩）；中南大学湘雅医院呼吸内科（胡成平）。志谢 本专家共识在制定过程中得到广州医学院第一附属医院-广州呼吸疾病研究所钟南山院士、中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科朱元珏教授、解放军总医院呼吸科刘又宁教授的悉心指导。图1 MPE的处理流程注：a尚无足够证据说明脏层、壁层胸膜多大比例未粘连则可能阻碍胸膜腔闭锁术的成功，通常脏层、壁层胸膜粘连的比例低于50%时，则胸膜腔闭锁术往往不能成功主要参考文献1. 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