结缔组织相关性间质性肺疾病.doc

第一篇 呼吸系统疾病第十六章 结缔组织病相关性间质性肺疾病 结缔组织病是一组免疫介导的炎症性疾病，通常累及全身多个脏器，其中肺脏损害是疾病的重要特征之一。结缔组织病所致的肺疾病，可能同时存在两种或两种以上不同类型的肺部病理改变，而且亚临床性肺脏损害相当普遍。肺部损害的临床表现、对治疗的反应和预后，因组织病理学类型和结缔组织病的不同而不同。第一节 系统性硬化一、 概述系统性硬化（systemic sclerosis, SSc），又称为硬皮病，是一种以进行性皮肤增厚和纤维化以及内脏器官受累（包括心脏、肺脏、肾脏和消化道等）为特征的系统性疾病。1系统性硬化的分类根据皮肤和内脏受累的范围，病程和预后，1988年美国风湿学会修订了系统性硬化的分类标准，分为五个亚型。（1） 弥漫性皮肤型：雷诺现象发生1-2年内出现皮肤改变；除肢体远端及近端，面部皮肤受累外，躯体皮肤也受累；早期出现明显的肺间质病变，肾脏功能衰竭，弥漫性胃肠病变和心肌受累，腱鞘摩擦音；抗Scl-70抗体阳性；甲皱毛细血管环扩张和缺失。（2） 局限性皮肤型，包括CREST综合征（C：皮下钙化，R：雷诺现象，E：食管功能异常，S：指/趾硬化，T：毛细血管扩张）：雷诺现象发生数年后出现皮肤改变；皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端，面颈部皮肤；后期发生肺动脉高压，伴或不伴肺间质纤维化；抗着丝点抗体阳性；甲皱毛细血管环扩张。（3） sine硬皮病：典型的内脏表现、血管和血清学异常，临床无皮肤改变。（4） 重叠综合征或混合性结缔组织病：前三种分类的任一种与系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎或类风湿关节炎同时出现。（5） 未分化结缔组织病：雷诺现象，伴系统性硬化的临床和（或）血清学表现，但无皮肤硬化和特征性内脏器官表现。2. 发病率和流行病学系统性硬化比较少见，国外报道年发病率为1820/100万，是系统性红斑狼疮的1/4，颞动脉炎的1/2，但比多发性肌炎或多动脉炎常见。任何年龄都可发病，发病高峰为3050岁，男女发病比例为1：68，但男性患者更容易发生全身多器官病变（男女比例为3：1）。绝大多数为散发病例，家族发病的报道很少。3.系统性硬化合并肺脏、肺血管受累尽管皮肤损害是系统性硬化的特征，但患者的死因往往与内脏器官损害有关。系统性硬化全身多脏器病变包括增生性血管性疾病和阻塞性微血管异常，食道和其它胃肠道疾病，肺脏、心脏、肾脏、肌肉以及骨骼疾病。其中肺动脉高压（PAH）是导致系统性硬化死亡的重要因素。系统性硬化可能发生多种肺脏、肺血管和胸膜疾病（表16-1-1）。与其它结缔组织病相比，弥漫性间质性肺疾病是系统性硬化最为常见的肺脏表现。大约80%的系统性硬化患者有弥漫性间质性肺疾病的表现。因此，美国风湿学会将肺纤维化作为系统性硬化的诊断依据之一。间质性肺疾病可以作为系统性硬化的首发表现。其组织病理表现分别为： 非特异性间质性肺炎（NSIP）：最为常见的组织病理类型（7080%），其中多数为纤维化型，少数为细胞型。系统性硬化所致的NSIP与特发性NSIP在影像学和病理生理学上无明显差异。 普通型间质性肺炎（UIP）：PSS中的系统性硬化通常不典型，表现为间质水肿、炎症浸润以及纤维母细胞增生，肺纤维化区域可见囊腔形成，成纤维细胞灶比特发性肺纤维化（IPF/UIP）少。这可能是结缔组织病所致的UIP预后好于IPF的原因。 其它的组织病理类型：非常少见，包括呼吸性细支气管炎间质性肺疾病（RB-ILD），结节病，弥漫性肺泡损伤（DAD）以及药物性肺损伤。除了合并间质性肺疾病，约20%的局限性皮肤型患者合并孤立性肺动脉高压，20%弥漫性皮肤型系统性硬化患者出现肺间质损害合并肺动脉高压。由于胃食道反流在系统性硬化患者中非常普遍，食道功能失调经常导致吸入性肺炎，需要与间质性肺炎相鉴别。此外，系统性硬化患者发生肺癌和非霍奇金淋巴瘤的比例显著增高，其中支气管肺癌的组织病理类型多数是细支气管肺泡癌或腺癌。二、 诊断 系统性硬化合并肺脏受累的诊断需要根据临床表现、影像和肺功能等综合分析。血清自身抗体有助于系统性硬化的诊断，有些抗体与肺脏、肺血管的受累密切相关。临床诊断困难的间质性肺损害患者可以考虑外科肺活检进行组织病理诊断。（一） 系统性硬化与肺脏受累的临床表现1 病史和症状：慢性起病，症状没有特异性，与其它间质性肺疾病类似，表现为活动后呼吸困难和咳嗽（干咳或咳粘液脓痰）。咯血、胸膜炎和发热少见。2 体征：可闻及吸气末爆裂音，先出现于双肺的基底部，而后逐渐扩展至双肺中下2/3。少数伴发胸膜炎的患者可闻及胸膜摩擦音。由于皮肤损害和指（趾）端血流减少，杵状指（趾）少见。合并肺动脉高压者，可闻及肺动脉瓣听诊区第2心音亢进，心尖部闻及三尖瓣返流所致的收缩期杂音。晚期患者伴有慢性肺源性心脏病和右心功能不全的体征。（二）辅助检查1影像学（1） 胸片：间质性肺疾病早期，胸片可以正常或表现为双下肺弥漫性线状阴影，随后逐渐出现对称性网状阴影。晚期可见蜂窝肺。（2） 胸部高分辨率CT（HRCT）：有助于间质病的早期诊断。可见磨玻璃影（100%）、不规则的线条状阴影（90%）、小结节（70%）、蜂窝肺（33%）、牵张性支气管扩张（68%）、双侧胸膜增厚（45%）和纵膈淋巴结增大（15%）。2 肺功能：通常表现为限制性通气功能障碍伴气体交换障碍，肺总量、肺活量以及一氧化碳弥散量减低。安静状态下动脉血气分析正常或氧分压、二氧化碳分压降低，运动状态下肺泡动脉氧分压差增大。3 支气管肺泡灌洗液：2/3的患者中性粒细胞或嗜酸性粒细胞比例增高。淋巴细胞比例增高多数发生于疾病早期。中性粒细胞肺泡炎提示疾病进展，而淋巴细胞增多提示预后较好。4 血清特异性自身抗体：有助于疾病的诊断，其中抗血清抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体和抗着丝点抗体（ACA）是诊断系统性硬化最重要的自身抗体。（1） 抗核抗体（ANA）：几乎所有的系统性硬化患者ANA均呈阳性。ANA还可见于多种风湿性疾病。（2） 抗Scl-70抗体：40%60%系统性硬化患者的抗Scl-70抗体阳性。抗Scl-70抗体在其他风湿性疾病中很少出现，是系统性硬化的血清标志性抗体。抗Scl-70抗体阳性可能与肺纤维化的进展有关，与心脏、肾脏受累无相关性。（3） ACA：在局限性皮肤型中ACA的阳性率可达50%以上，特别是在CHEST综合征阳性率高达98%，而在弥漫性皮肤型阳性率仅为10%，因此有助于区分局限性皮肤型和弥漫性皮肤型。ACA与肺血管受累有关，但不随病情变化而变化。（4） 抗PM-Scl抗体：在系统性硬化、多发性肌炎重叠伴肾脏受累患者中阳性率高达80%。（5） 抗核仁抗体：出现在30%40%的系统性硬化症患者，特别是弥漫性皮肤型患者。（6） 抗RNP聚合酶抗体：是系统性硬化的主要抗体之一。（7） 抗内皮细胞抗体（AECA）：与系统性硬化中的雷诺现象、毛细血管扩张、指端缺血有关，提示内皮细胞可能受损。（8） 抗U1RNP抗体：与系统性硬化患者的肌炎、关节炎和肺动脉高压有关。三、治疗（一）间质性肺疾病的治疗系统性硬化所致间质性肺疾病的预后好于IPF/UIP，中度限制性通气功能障碍的患者10年生存率为70%，重度限制性通气功能障碍（肺活量小于预计值的50%）的患者10年生存率为55%。由于缺乏随机对照临床研究，目前经验性治疗方案是糖皮质激素和/或免疫抑制剂。1 强的松和环磷酰胺 环磷酰胺12mg/（kgd），最大剂量150 mg/（kgd）和强的松10mg/d可以有效地缓解症状、改善影像学和肺动能。与大剂量强的松或D-青霉胺相比，环磷酰胺能有效地抑制肺泡炎，缓解肺功能，有可能改善硬皮病患者的预后。2 硫唑嘌呤 与环磷酰胺作用相似，但没有治疗硬皮病所致间质性肺病的报道。3 环孢素A 小规模研究显示对肺功能没有改善作用，但皮肤增厚有所减轻。4 秋水仙碱 在体外能够抑制肺泡巨噬细胞纤维母细胞生长因子的释放，但未能证实在硬皮病中有显著的疗效。5 肺移植 有单肺或双肺移植成功的报道。（二）肺动脉高压的治疗 肺动脉高压是系统性硬化最大的“杀手”，下列治疗药物对降低肺动脉压力有一定疗效，它们对疾病预后等的作用还有待进一步的临床验证。1.前列环素及类似物 可能通过直接扩张肺血管，抑制血小板聚集，抑制肺血管内皮细胞、平滑肌细胞的增殖和血管重构起到降低肺动脉压力的作用。能够采用的方法包括：连续静脉输注依前列醇（epoprostenol），皮下持续注射前列环素类似物treprostinil，或吸入前列环素类似物伊前列素（iloprost）。2.内皮素受体阻断剂 内皮素是一种强力的血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂，是引起肺动脉高压可能的原因之一。波生坦（bosentan）是一种口服的内皮素受体双重阻断剂。3.磷酸二酯酶抑制剂 西地那非（sildenafil）通过选择性抑制磷酸二酯酶5，使环磷酸鸟苷水平增高，导致血管平滑肌松弛和血管扩张，是一种有效的肺血管扩张剂。 第二节 类风湿关节炎类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性系统性炎症性的自身免疫性疾病。主要病理变化为关节滑膜细胞增生、炎症细胞浸润、滑膜翳形成，软骨及骨组织的侵蚀和破坏。反复关节炎症，导致关节结构的破化、畸形和功能丧失。除了显著的关节症状外，3/4的患者合并关节外损害，尤其是疾病呈现活动性和侵蚀性，类风湿因子滴度高以及出现循环免疫复合物的类风湿关节炎患者。关节外损害包括皮下结节，眼部炎症，心包炎，淋巴结肿大，脾脏肿大，Felty综合征，皮肤溃疡以及胸膜和肺脏的损害。其中肺脏损害较为复杂，有多种表现形式，包括间质性肺疾病，气道疾病，纤维肺大疱性疾病，类风湿结节，肺部感染，淀粉样变，肺血管疾病，胸膜疾病以及抗类风湿关节炎的药物所致的肺部损害。一、间质性肺病（一）概述1948年Ellmann和Ball 首次描述了类风湿关节炎所致的间质性肺疾病。开胸肺活检发现80%的类风湿关节炎患者存在肺间质损害，但是其中半数患者并没有呼吸道症状。类风湿关节炎在女性的发病率是男性的2倍，但是类风湿关节炎所致的间质性肺疾病多发生于男性（男女比例为3：1）。类风湿关节炎所致的间质性肺疾病患者发病年龄多为5060岁。类风湿关节炎所致的间质性肺疾病主要的组织病理学表现包括：1 普通型间质性肺炎（UIP） 与其它的结缔组织病不同，类风湿关节炎中UIP比NSIP常见，其病理改变与IPF/UIP相比不典型，可以见到淋巴细胞浸润和沿小气道的淋巴滤泡增生伴反应性的生发中心形成，纤维母细胞灶较少，这有助于鉴别类风湿关节炎所致的肺间质纤维化和IPF/UIP。2 非特异性性间质性肺炎（NSIP） 组织病理特点与特发性NSIP类似，常见于女性和不吸烟的类风湿关节炎患者。3. 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP） 属于肺淋巴增殖性疾病，类风湿关节炎的患者也可以出现LIP样损害，以肺间质弥漫性的淋巴增生为特征，肺泡间隔可见淋巴细胞和数目不等的浆细胞弥漫性浸润。4 机化性肺炎 以气腔内出现大量机化的肉芽组织为特征。类风湿关节炎所致的机化性肺炎比隐源性机化性肺炎病情严重，可能迅速发展为呼吸衰竭。糖皮质激素治疗有效。5 肉芽肿性炎症 文献报道类风湿关节炎和结节病密切相关。（二）诊断1. 临床表现（1）病史 间质性肺病是类风湿关节炎关节外损害的重要特征之一。约90%肺 脏受累的患者，关节炎的发生先于间质性肺疾病。（2）症状 临床表现通常为非特异性，渐进性活动后呼吸困难和干咳较为常见。因为多发的关节炎严重地限制了患者的活动，呼吸困难可能到疾病晚期才出现。少数患者出现胸痛、发热和咯血。（3）体征 多数患者可闻及双下肺爆裂音。杵状指（趾）的发生率低于IPF。 2. 辅助检查（1）影像学 病变早期胸片多数表现为双下肺片状模糊影。随着疾病的进展出 现致密的网状或结节影。晚期表现为纤维化和蜂窝肺。急性加重期在纤维区域可能出现新的模糊阴影。胸部HRCT评价肺间质病变较胸片更为敏感，有助于早期诊断。HRCT 表现为磨玻璃影、网状阴影伴或不伴蜂窝影、牵张性支气管扩张和肺实变影。其它的影像学表现包括肺气肿、“马赛克”征和结节影。20%的间质性肺疾病患者同时伴有胸膜疾病。（2）肺功能 无特异性，与其它间质性肺疾病相类似。肺顺应性和肺容量降低，伴气体交换功能异常，一氧化碳总弥散量降低。肺功能是判断肺脏受累较为敏感的检查手段，肺功能异常也可以见于胸片正常的患者。（3）支气管肺泡灌洗液（BAL） 伴有间质性肺疾病的类风湿关节炎患者，BAL通常表现为中性粒细胞增多；而不伴有间质性肺疾病的类风湿关节炎患者，BAL中淋巴细胞增多。（三）治疗与IPF相比，类风湿关节炎所致的间质性肺疾病预后较好，肺功能恶化速度较慢，相当一部分患者未经治疗病情仍然稳定。但也有少数患者病情进展迅速。平均生存时间为3.54.9年。糖皮质激素是一线药物，泼尼松的初始剂量为1 mg/（kgd） 持续68 周，之后根据临床症状和肺功能评价患者对治疗的反应，并逐渐减量。由于肺间质疾病的组织病理类型和疾病发展阶段不同，对糖皮质激素治疗的反应也不相同。通常糖皮质激素治疗有效的患者应该低剂量长期维持。对糖皮质激素缺乏反应的患者，可选择免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨喋呤、氯喹、青霉胺和环孢霉素，单独用药或与糖皮质激素联用。二、气道疾病（一）概述气道疾病尤其是小气道病变在类风湿关节炎的发生率高于其它的结缔组织病。文献报道胸片正常的类风湿关节炎患者中约1/3存在气流受限。30例类风湿关节炎患者中有50%存在小气道病变，而对照组仅为22%。主要表现为呼气峰值流速（PEF）和呼出50%肺活量的呼气流速（PEF50）减小。（二）临床类型1. 支气管扩张 胸部HRCT检查发现，约2/3的类风湿关节炎患者有与间质性肺疾病无关的支气管扩张。通常表现为咳嗽、咳痰、咯血和呼吸困难。肺功能显示阻塞性或限制性通气功能障碍。患者反复发生肺部感染和呼吸衰竭。2. 闭塞性支气管炎 正逐渐被认识，表现为气流受限，是类风湿关节炎的并发症之一。3. 滤泡性细支气管炎 通常表现为呼吸困难，偶见发热和咳嗽。类风湿因子往往滴度较高1：6401：2560。胸片显示双侧网状或结节状阴影。CT表现为双肺弥漫性小叶中心性结节和磨玻璃影。动脉血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，动脉肺泡氧分压差增加。肺功能提示小气道病变和阻塞性或限制性通气功能障碍。患者对糖皮质激素治疗反应不一，红霉素可能有效。4. 闭塞性细支气管炎（BO） 少见，表现为快速进展的呼吸困难和干咳，通常不发热，导致严重的呼吸衰竭或死亡。可能与应用青霉胺，金制剂和磺胺撒克西丁（sulfasalazine）治疗有关。三、纤维肺大疱性疾病（fibrobullous disease）肺尖部的纤维性肺大疱通常发生于强直性脊柱炎和血清阳性的类风湿关节炎患者。纤维肺大疱疾病的发病可能与下列因素有关：食道功能异常：胃食管返流引起慢性吸入性肺损伤，导致局部肺组织破化形成纤维性肺大疱。胸壁强直：导致限制性通气功能障碍，肺尖部通气血流比例失调，可能引起纤维性肺大疱产生。与HLA-B27抗原有关。 四、类风湿结节类风湿结节（rheumatoid nodules）是开胸肺活检最常见的组织病理学表现之一，它是类风湿关节炎胸膜和肺部损害唯一的特异性改变。类风湿结节往往位于小叶间隔或胸膜下，也可以出现在肺实质和气管内。结节的中心是纤维素样坏死，周围是呈栅栏样排列的巨噬细胞和巨细胞，偶见分化良好的肉芽肿。类风湿结节的发生机制与血管炎以及免疫复合物沉积有关。多数类风湿结节能长期保持稳定，预后良好。少数可能并发空洞形成出现咯血，或侵蚀胸膜引起气胸以及发生曲霉菌寄植。文献报道肺部类风湿结节可能在关节症状之前出现。胸片显示单发或多发的结节，直径大小不等，常位于中上肺野外带。结节快速生长时可以用糖皮质激素控制。治疗类风湿关节炎的免疫抑制剂对肺类风湿结节无效。类风湿尘肺也称为Caplan综合征，表现为类风湿关节炎患者肺部多发性结节和尘肺改变。大多数患者先前存在轻度尘肺。组织病理学表现与类风湿结节类似。文献报道尘肺与类风湿关节炎的发病密切相关，1/4的尘肺患者类风湿因子阳性，其中70%患有Caplan综合征。伴有肺纤维化的尘肺患者类风湿关节炎的发病率增高；反之，伴有类风湿关节炎的矿工中半数发展为肺纤维化。五、胸膜疾病胸膜炎经常见于尸检的类风湿关节炎患者，而临床症状较少。大约20%的患者关节症状和胸膜炎症状同时出现，表现为与呼吸相关的胸痛，以及胸腔积液所致的呼吸困难。胸腔积液的性质为渗出液，蛋白通常大于40g/l，乳酸脱氢酶升高，细胞总数在1003500/mm3，糖显著降低通常在100500mg/l。血糖向胸膜转运机制受损可能是胸水中糖低的原因。六、肺动脉高压 类风湿关节炎中肺动脉高压较为常见，超声心动图检查发现30%以上的类风湿关节炎患者有轻度的肺动脉高压，这些患者多数没有临床症状，不需要治疗。第三节 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis，SLE）是一种累及全身多个脏器系统的自身免疫性疾病，其中肺脏损害较为常见（38%89%）（表16-3-1），仅次于肾脏、关节和皮肤。系统性红斑狼疮患者的肺部损害有间质性肺疾病主要有下列三种类型：急性狼疮性肺炎（急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤）、慢性非特异性间质性肺炎和淋巴细胞间质性肺炎（LIP）和肺泡出血。一、急性狼疮性肺炎（一）概述急性狼疮性肺炎发生率为2.79.3%，平均发病年龄38岁，距系统性红斑狼疮诊断时间平均为16个月（048个月）。组织学病理学特征是弥漫性肺泡损伤，肺间质性水肿和透明膜形成，伴肺泡间隔单核细胞浸润。无血管炎。急性和亚急性病例可以合并其它组织病理学类型，包括机化性肺炎、淋巴细胞、浆细胞浸润和生发中心形成、脱屑性间质性肺炎、肺栓塞和出血。免疫荧光显示沿着肺泡壁、间质和上皮细胞可见免疫球蛋白IgG 和补体 C3沉积，提示肺泡损伤是由免疫复合物介导的。病情进展迅速，一旦出现呼吸衰竭，死亡率大于50%。（二）诊断1.临床表现（1）症状 原有的系统性红斑狼疮症状加重，伴发热、心动过速，呼吸频率加快、进行性呼吸困难和咳嗽，有时咯血，严重者发生急性呼吸窘迫综合征。（2）体征 肺部体征无特异性，常见紫绀，没有杵状指。胸片表现为弥漫性或片状浸润影，以双下肺为著，伴胸腔积液和心脏扩大。血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，肺泡动脉氧分压差增大。2.鉴别诊断特别需要与感染性肺炎相鉴别。在症状出现2472小时后应该考虑做支气管肺泡灌洗和经支气管肺活检。大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂应用之前可以考虑进行外科肺活检明确组织病理类型。（三）治疗部分病例糖皮质激素（强的松12 mg/kgd）治疗有效。对激素没有反应的患者可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（22.5 mg/kgd）或环磷酰胺（2 mg/kgd）。文献报道1例激素治疗无效的患者，应用血浆置换和环磷酰胺治疗后病情缓解。二、慢性间质性肺炎（一）概述在系统性红斑狼疮患者中并不常见，发生率小于3%。见于病程较长和曾患急性狼疮性肺炎的患者，平均发病年龄46岁。诊断为慢性间质性肺炎的患者，系统性红斑狼疮的患病时间平均为9.6年（323年）。组织病理学表现为NSIP、UIP、LIP和OP。典型的UIP非常少见。系统性红斑狼疮患者可见不同类型的淋巴性损害，包括LIP、结节性淋巴细胞增生、支气管相关的淋巴组织增生（BALT）和恶性淋巴瘤。（二）诊断1.临床表现 患者通常表现为干咳、活动后气短和胸痛。相应的体征有呼吸浅快，双肺呼吸音低，可闻及双肺散在的罗音。可见杵状指。胸部X线表现为双下肺近胸膜的网状影以及少量磨玻璃影。2.辅助检查（1）影像学 胸部HRCT可见小叶间隔增厚、网状影和蜂窝影，伴牵张性支气管扩张，小灶性实变影和局限性磨玻璃影。有些病例出现双侧胸腔积液和心脏扩大。（2）肺功能 表现为限制性或混合性通气功能障碍和弥散障碍。（3）支气管肺泡灌洗液 对慢性间质性肺炎的诊断无特别的提示作用，但有助于鉴别感染、肺泡出血、药物所致的肺损害和肿瘤。文献报道BAL淋巴细胞比例增高提示预后较好，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增高提示预后不良。（三）治疗应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗。目前缺乏有关治疗和治疗效果的报道。三、肺泡出血（一）诊断1.临床表现（1）病史 系统性红斑狼疮患者肺泡出血的发生率小于5%，多为年轻女性。急性起病（小于3天），多数患者于诊断后3036个月发病，肺泡出血也可能是疾病的首发症状。（2）症状 咯血、呼吸困难（76%）、心动过速、咳嗽和胸痛。部分患者发热（26%），体温大于38。发病初期3458%的患者没有咯血的症状，因此即使没有咯血也不能除外肺泡出血。（3）体征 无特异性，双肺呼吸音减低，可闻及罗音。重者出现紫绀和呼吸频率增快。2.辅助检查（1）影像学 胸片和CT扫描显示双肺弥漫性肺泡浸润阴影，分布于肺门周围、基底部或肺野外带，不易与肺水肿和肺部感染相鉴别。随着肺出血吸收好转，肺部阴影可能在12周内完全消失。（2）支气管肺泡灌洗 有助于诊断肺泡出血，BAL中肺泡巨噬细胞铁染色大于90%提示严重出血。出血后1小时，BAL中可见红细胞计数明显增多；出血后48小时，巨噬细胞内可见吞噬的红细胞碎片；出血后4872小时，巨噬细胞内可见汉莫拉登小体，即含铁血黄素细胞。3.鉴别诊断 由于系统性红斑狼疮所致肺泡出血的临床表现不具有特征性，容易与肺水肿、肺部感染、间质性肺炎、特发性含铁血黄素沉着症、Goodpasture综合征等疾病相混淆，应根据病史和辅助检查进行判断。（二）治疗肺泡出血往往病情进展迅速，患者因呼吸衰竭而死亡。先前的文献报道总生存率为38%50%，而近年来的文献报道生存率约为75%。早期诊断和及时治疗是提高生存率的重要手段。部分病例应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗有效。血浆置换可以清除体内的抗原抗体复合物，有助于缓解病情。早期治疗（48小时内）和大剂量甲基泼尼松龙（总量大于4g）可能会改善预后。第四节 多发性肌炎和皮肌炎多发性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）是以肌肉和皮肤受累为原发表现的炎症性疾病。以淋巴细胞为主的炎症导致骨骼肌肉无力是其特征性表现。多发性肌炎和皮肌炎的年发病率为0.20.5/100，000，可以发生在任何年龄段，平均发病年龄50岁。女性发病是男性的两倍。一、概述多发性肌炎和皮肌炎患者表现为隐匿性肌肉无力伴或不伴肌肉疼痛。此外，可以合并多种肺部损害（表16-4-1），肺脏受累的类型和程度是决定疾病预后的重要因素。除了间质肺疾病，吸入性肺炎也是多发性肌炎和皮肌炎患者最重要的肺脏损害之一。呼吸肌肉无力，咳嗽反射减弱和免疫抑制（应用糖皮质激素和免疫抑制剂）是并发肺部感染的危险因素。大约10%的患者呼吸肌肉功能失调导致呼吸衰竭，表现为吸气和呼气功能均减低。胸片显示膈肌抬高，肺容量减低，双侧盘状肺不张。亚临床的呼吸肌肉无力一般不引起肺泡低通气，但使咳嗽反射减弱。结合影像学和肺功能，18%的多发性肌炎和皮肌炎患者伴有间质性肺疾病。而肌肉和皮肤受累的范围和严重性与肺间质病的发病无关。约20%的患者间质性肺疾病先于多发性肌炎和皮肌炎发病。多发性肌炎和皮肌炎所致的间质性肺疾病分为急性/亚急性型和慢性型，其中慢性型通常对激素反应良好，预后好于合并急性/亚急性间质性肺疾病的患者。多发性肌炎和皮肌炎所致肺间质病的5年生存率约为60%。多发性肌炎和皮肌炎患者可见多种组织病理学表现，包括 NSIP、UIP、DAD和 OP。NSIP是最为常见（82%）的组织病理学类型，其中1/3是细胞型。常见肺小动脉内膜和中膜增厚伴继发性肺动脉高压。胸膜疾病少见。诊断一、临床表现1 症状：主要表现为渐进性活动后呼吸困难和干咳。2 体征：双下肺吸气性爆裂音，杵状指罕见。二、辅助检查1 影像学：胸片通常表现为双肺基底部网状或结节状浸润阴影。胸部HRCT显示以双下肺为著的不规则线状阴影（6392%）、实变影（52%）、磨玻璃影（4392%）、微结节影（28%）和蜂窝影（16%）。2 肺功能：限制性通气功能障碍，肺活量和肺总量降低，伴气体交换障碍。呼吸肌肉无力导致最大吸气压、最大吸气流速和最大自主通气量降低。3 支气管肺泡灌洗液：中性粒细胞/嗜酸性粒细胞增高或淋巴细胞增高。4 实验室检查：肌酐激酶增高，它是反映肌肉受累的指标。抗Jo-1 抗体和抗核酸蛋白沉淀性抗体是多发性肌炎和皮肌炎相关性肺间质病的特异性标记物，但抗Jo-1抗体阴性不能排除肺间质病。治疗糖皮质激素能有效地缓解部分（40%）患者的病情，改善症状、影像学和肺功能。早期联用糖皮质激素（12 mgkg-1d-1）和环磷酰胺（2 mgkg-1d-1）治疗反应良好。根据临床症状、影像学和肺功能指标判定疗效。第五节 干燥综合征干燥综合征（Sjrens syndrome）是介于自身免疫性疾病和淋巴细胞增殖性疾病之间，以腺体和腺体外器官淋巴细胞浸润为特征的临床综合征。临床三联征包括角膜结膜炎，口腔干燥和合并结缔组织病，通常是类风湿关节炎。干燥综合征分为原发性和继发性，前者大多数发生于年龄大于40岁的绝经后妇女；后者发生于结缔组织病患者。大约5066%的干燥综合征患者属于继发性。原发性干燥综合征每年的发病率为4/100，000。干燥综合征经常发生肺脏损害。由于干燥综合征通常合并其它结缔组织病，因此难以区分肺脏损害是由干燥综合征还是由其它的结缔组织病引起的。肺部损害往往有多种类型混合存在，主要包括非特异性间质性肺炎、机化性肺炎、普通型间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、淋巴瘤、弥漫性肺间质淀粉样变等。诊断一、临床表现1 症状：咳嗽（41%）和活动后呼吸困难（7%）是常见的表现。2 体征：肺部表现无特异性。二、辅助检查1 影像学：胸片通常表现为细网状或结节影。多数患者胸部HRCT显示支气管壁增厚伴磨玻璃影或小结节影。2 支气管肺泡灌洗液：肺泡炎分为两种类型，2/3的患者为单纯淋巴细胞性肺泡炎（淋巴细胞大于18%），1/3的患者为中性粒细胞和淋巴细胞混合性肺泡炎（中性粒细胞大于4%）。BAL异常的干燥综合征患者往往伴有更为广泛的腺体外器官损害（肌炎、淋巴结肿大、肾脏或肝脏受累），血清球蛋白、2微球蛋白、类风湿因子和抗核抗体水平显著增高。治疗 糖皮质激素和免疫抑制剂对伴有腺体外器官受累的患者有效。联用糖皮质激素和硫唑嘌呤可以改善患者的肺功能。苯丁酸氮芥也有良好的治疗效果。伴有LIP或假性淋巴瘤的患者，即使经过糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗，其中一部分患者仍可能进展为淋巴瘤。部分患者由于间质性肺疾病急性发作而病情恶化死亡。第六节 混合性结缔组织病1972年Sharp将具有系统性红斑狼疮，进行性系统性硬化，干燥综合征和多发性肌炎特征的患者定义为一类特殊的风湿性综合征，称为混合性结缔组织病（mixed connective disease, MCTD），其中2085%的患者表现为肺脏受累（表16-4）。MCTD相关性间质性肺病的临床特征与硬皮病的表现相似。一般地，有硬皮病特征的患者肺脏纤维化的程度更为严重。MCTD中间质性肺病的组织病理类型主要表现为NSIP和UIP。多数患者肺功能异常，50%的患者表现为限制性通气功能障碍，67%的患者伴弥散障碍。糖皮质激素和免疫抑制剂治疗可能有效。（叶俏 代华平）参考文献1. 朱元珏，陈文彬主编.呼吸病学.第1版.北京：人民卫生出版社，2003.1141-11502. 左晓霞，陶立坚，高洁生主译.凯利风湿病学.第7版. 北京：人民卫生出版社，2006.853-944，1005-11423. 林向阳，朱小春主编.风湿免疫性疾病的检验诊断. 北京：人民卫生出版社，2006.125-1884. 卜小宁，代华平，叶俏，等. 胶原血管病合并肺间质纤维化35例临床分析. 首都医科大学学报. 2003，4，150-1525. 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