狼疮危象的诊治.ppt

狼疮危象的诊治 同济医院风湿免疫内科董凌莉 系统性红斑狼疮 systemiclupuserythematosus sle sle是自身免疫介导的 以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是sle的两个主要临床特征 临床表现复杂 系统性红斑狼疮 胸膜炎胸腔积液 蛋白尿血尿 腹痛腹泻 心包积液 自身抗体 蝶形红斑 关节炎肌痛 wbc plt hb减少 sle的诊断和治疗应包括如下内容 明确诊断 评估sle疾病严重程度和活动性 拟订sle常规治疗方案 处理难控制的病例 抢救sle危重症 处理或防治药物副作用 处理sle患者面对的特殊情况 如妊娠 手术等 其中前3项为诊疗常规 后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作 sle的诊断 该分类标准的11项中 符合4项或4项以上者 在除外感染 肿瘤和其他结缔组织病后 可诊断sle 其敏感性和特异性分别为95 和85 需强调指出的是 患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条 随着病情的进展方出现其他项目的表现 11条分类标准中 免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义 一旦患者免疫学异常 即使临床诊断不够条件 也应密切随访 以便尽早作出诊断和及时治疗 sle病情估计 各种sle的临床症状 尤其是新近出现的症状 均可能提示疾病活动 与sle相关的多数实验室指标 也与疾病的活动有关 提示sle活动的主要表现有 中枢神经系统受累 可表现为癫痫 精神病 器质性脑病 视觉异常 狼疮性头痛 脑血管意外等 但需排除中枢神经系统感染 肾脏受累 包括管型尿 血尿 蛋白尿 白细胞尿 血管炎关节炎肌炎发热皮肤黏膜表现 新发红斑 脱发 黏膜溃疡 胸膜炎心包炎低钠血症dna抗体滴度增高血象三少 需除外药物所致的骨髓抑制 血沉增快 国际上通用的几个sle活动性判断标准包括 sledai systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex slam systemiclupusactivitymeasure bilag等 sle病情轻重程度的估计 轻型sle中度活动型狼疮重型sle狼疮危象 sle病情轻重程度的估计 轻型sle 诊断明确或高度怀疑者 但临床稳定且无明显内脏损害 中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗 重型sle 心脏 冠状动脉血管受累 libman sacks心内膜炎 心肌炎 心包填塞 恶性高血压 肺脏 肺动脉高压 肺出血 肺炎 肺梗塞 肺萎缩 肺间质纤维化 消化系统 肠系膜血管炎 急性胰腺炎 血液系统 溶血性贫血 粒细胞减少 wbc 1 000 mm3 血小板减少 50 000 mm3 血栓性血小板减少性紫癜 动静脉血栓形成 肾脏 肾小球肾炎持续不缓解 急进性肾小球肾炎 肾病综合征 神经系统 抽搐 急性意识障碍 昏迷 脑卒中 横贯性脊髓炎 单神经炎 多神经炎 精神性发作 脱髓鞘综合征 其他 包括皮肤血管炎 弥漫性严重的皮损 溃疡 大泡 肌炎 非感染性高热有衰竭表现等 狼疮危象 是指急性的危及生命的重症sle 包括急进性狼疮性肾炎 严重的中枢神经系统损害 严重的溶血性贫血 血小板减少性紫癜 粒细胞缺乏症 严重心脏损害 严重狼疮性肺炎 严重狼疮性肝炎 严重的血管炎等 诊断依据 1 具有sle的临床表现及实验室检查证据 2 有比较明确的发生危象的诱因 3 具有下列系统性红斑狼疮恶化的临床表现 急进性狼疮性肾炎 严重的中枢神经系统损害 严重的溶血性贫血 血小板减少性紫癜 粒细胞缺乏症 严重心脏损害 严重狼疮性肺炎 严重狼疮性肝炎 严重的血管炎等凡具有1 2项和3项中的任何一条 即可考虑为狼疮危象 治疗 轻型sle的药物治疗 患者虽有疾病活动 但症状轻微 仅表现光过敏 皮疹 关节炎或轻度浆膜炎 而无明显内脏损害 药物治疗包括 非甾类类抗炎药 nsaids 可用于控制关节炎 应注意消化道溃疡 出血 肾 肝功能等方面的副作用 抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感 常用羟氯喹200mg 每日1 2次 主要不良反应是眼底病变 用药超过6个月者 应每半年检查眼底 有心脏病史者 特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药 可短期局部应用激素治疗皮疹 但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药 一旦使用 不应超过一周 小剂量激素 泼尼松 10mg d 可减轻症状 权衡利弊 必要时可用硫唑嘌呤 甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂 应注意轻型sle可因过敏 感染 妊娠生育 环境变化等因素而加重 甚至进入狼疮危象 中度活动型狼疮的治疗 个体化糖皮质激素治疗是必要的 通常泼尼松剂量0 5 1mg kg d 需要联合其他免疫抑制剂 如 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 重型sle的治疗 治疗主要分两个阶段 即诱导缓解和巩固治疗 诱导缓解目的在于迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 力求疾病完全缓解 包括血清学指标 症状和受损器官的功能恢复 但应注意过分免疫抑制诱发的并发症 尤其是感染 性腺抑制等 目前 多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解 不可急于求成 drugs 糖皮质激素 glucocorticoids 非甾类类抗炎药 nsaids 羟氯喹 hydroxychloroquine 环磷酰胺 cyclophosphamide ctx 硫唑嘌呤 azathioprine 甲氨蝶呤 methotrexate mtx 环孢素 cyclosporine 霉酚酸酯 mycophenolatemofetil 狼疮危象的治疗 治疗目的在于挽救生命 保护受累脏器 防止后遗症 通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗 针对受累脏器的对症治疗和支持治疗 以帮助患者度过危象 后继的治疗可按照重型sle的原则 继续诱导缓解和维持巩固治疗 急进性肾小球肾炎 表现为急性进行性少尿 浮肿 蛋白尿 血尿 低蛋白血症 贫血 肾功能进行性下降 血压增高 高血钾 代谢性酸中毒等 b超肾脏体积常增大 肾脏病理往往呈新月体肾炎 多符合who的ln的 型 急进性肾小球肾炎 治疗 纠正水电解质酸碱平衡紊乱 低蛋白血症 防治感染 纠正高血压 心衰等合并症 为保护重要脏器 必要时需要透析支持治疗 为判断肾损害的急慢性指标 明确肾损病理类型 制定治疗方案和判断预后 应抓住时机肾穿 对明显活动 非纤维化 硬化等不可逆病变为主的患者 应积极使用激素 泼尼松 2mg kg d 或使用大剂量mp冲击疗法 同时用环磷酰胺0 4 0 8g 每2周静脉冲击治疗 神经精神狼疮 严重的抽搐 急性意识障碍 昏迷 脑卒中 横贯性脊髓炎 精神性发作 脱髓鞘综合征等 神经精神狼疮 治疗 必须除外化脓性脑膜炎 结核性脑膜炎 隐球菌性脑膜炎 病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染 弥漫性神经精神狼疮在控制sle的基础药物上强调对症治疗 包括抗精神病药物 与精神科医生配合 癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗 注意加强护理 acl相关神经精神狼疮 应加用抗凝 抗血小板聚集药物 有全身血管炎表现的明显活动证据 应用大剂量mp冲击治疗 中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内 在除外中枢神经系统感染的情况下 可试用地塞米松10mg 或地塞米松10mg加mtx10mg鞘内注射 每周 共2 3次 重症血小板减少性紫癜 血小板 2万 mm3 有自发出血倾向 常规激素治疗无效 1mg kg d 应加大激素用量用至2mg kg d以上 还可静脉滴注长春新碱 vcr 1 2mg 每周 3 6次 静脉输注大剂量人静脉用免疫球蛋白 ivig 对重症血小板减少性紫癜有效 可按0 4g kg d 静脉滴注 连续3 5天为1个疗程 ivig一方面对sle本身具有免疫治疗作用 另一方面具有非特异性的抗感染作用 可以对大剂量甲基泼尼松龙和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用 能够明显提高各种狼疮危象治疗的成功率 无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂 如环磷酰胺 环孢素等 其他药物包括达那唑 三苯氧胺 维生素c等 内科保守治疗无效 可考虑脾切除 弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变 呼吸困难 咯血 低氧血症等部分弥漫性出血性肺泡炎的患者起病可无咯血 支气管镜有助于明确诊断 本病极易合并感染 常同时有大量蛋白尿 预后很差 迄今无治疗良策 对sle肺脏累及应提高警惕 结合sle病情系统评估 影像学 血气分析和纤维支气管镜等手段 以求早期发现 及时诊断 弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变 治疗包括氧疗 必要时机械通气 控制感染和支持治疗 可试用大剂量mp冲击治疗 ivig和血浆置换 严重的肠系膜血管炎 常需2mg kg d以上的激素剂量方能控制病情 应注意水电解质酸碱平衡 加强肠外营养支持 防治合并感染 避免不必要的手术探查 一旦并发肠坏死 穿孔 中毒性肠麻痹 应及时手术治疗 特殊治疗 血浆置换等治疗不宜列入常规治疗 应视患者具体情况选择应用 丙种球蛋白0 4g kg 天 5 7天 免疫抑制剂 免疫抑制剂 糖皮质激素 glucocorticoids 羟氯喹 hydroxychloroquine 环磷酰胺 cyclophosphamide ctx 硫唑嘌呤 azathioprine 甲氨蝶呤 methotrexate mtx 环孢素 cyclosporine 霉酚酸酯 mycophenolatemofetil cd20单抗 抗疟药 羟氯喹 作用机理可结合黑色素阻断紫外线的吸收抗炎免疫抑制作用降低血脂 胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白抗凝作用 抗疟药 羟氯喹 药代动力学据报道硫酸羟氯喹片经口服后在眼 肾 肝 肺等器官广泛分布 也可通过胎盘 约2 4 5小时血药浓度达峰值 红细胞中的浓度高于血浆浓度2 5倍 部分在肝脏代谢为具有活性的脱乙基代谢物 血浆消除半衰期约32天 主要经肾排泄 排泄缓慢 其中23 25 为原形药物 也能随乳汁排泄 起效相对缓慢 用药后3 6个月始能见效 氯喹起效快 一般用药1 2月即可见效 抗疟药 羟氯喹 禁忌症已知对4 氨基喹啉类化合物过敏的患者先前存在眼睛黄斑病变的患者 治疗后出现视网膜或视野改变者 肝病患者孕妇新生儿 6岁以下儿童 200mg片剂不适合于体重小于35kg的儿童 抗疟药 羟氯喹 用法和剂量sle皮损 关节炎 口腔溃疡 乏力有效 氯喹 250mg d羟氯喹 200mgbid纷乐 国产 0 1 片赛能 进口 0 2 片 抗疟药 羟氯喹 不良反应眼毒性皮疹 羟氯喹可促进银屑病的发作 发热和白细胞增多可能与羟氯喹有关胃肠不适神经肌肉病变心血管 心脏传导异常及双侧心室肥厚时 应怀疑到药物的慢性毒性作用血液系统 骨髓抑制罕见 wbc hb plt 环磷酰胺 药理毒理 本品在体外无活性 进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解 变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用 其作用机制与氮芥相似 与dna发生交叉联结 抑制dna的合成 也可干扰rna的功能 属细胞周期非特异性药物 本品抗瘤谱广 对多种肿瘤有抑制作用 环磷酰胺 药代动力学 环磷酰胺口服易吸收 迅速分布全身 约1小时后达血浆峰浓度 在肝脏转化释出磷酰胺氮芥 其代谢产物约50 与蛋白结合 静注后血浆半衰期4 6小时 48小时内经肾脏排出50 70 其中68 为代谢产物 32 为原形 环磷酰胺 成人常用量 单药静脉注射按体表面积每次500 1000mg m2 加生理盐水 静脉滴入 每周1次 连用2次 休息1 2周重复 联合用药500 600mg m2 儿童常用量 静脉注射每次10 15mg kg 加生理盐水20ml稀释后缓慢注射 每周1次 连用2次 休息1 2周重复 也可肌内注射 环磷酰胺 禁忌 对本品过敏者禁用妊娠及哺乳期妇女禁用 慎用 凡有骨髓抑制 感染 肝肾功能损害痛风病史肿瘤细胞浸润致骨髓泌尿系结石有多程化疗或放疗者 环磷酰胺 注意事项 本品的代谢产物对尿路有刺激性 应用时应鼓励患者多饮水 大剂量应用时应水化 利尿 同时给予尿路保护剂美司钠 近年研究显示 提高药物剂量强度 能明显增加疗效 当大剂量用药时 除应密切观察骨髓功能外 尤其要注意非血液学毒性如心肌炎 中毒性肝炎及肺纤维化等 当肝肾功能损害 骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时 环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1 2 1 3 由于本品需在肝内活化 因此腔内给药无直接作用 环磷酰胺水溶液仅能稳定2 3小时 最好现配现用 环磷酰胺 药物相互作用 环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少 使血清尿酸水平增高 因此 与抗痛风药如别嘌呤醇 秋水仙碱 丙磺舒等同用时 应调整抗痛风药物的剂量 此外也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用 可使呼吸暂停延长 环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性 因而延长可卡因的作用并增加毒性 大剂量巴比妥类 皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢 同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性 环磷酰胺 是治疗sle最常用的免疫抑制剂 一般用于有脏器或组织损害者 如狼疮肾炎 精神神经狼疮 血管炎 血小板减少和间质性肺炎 激素依赖或效果不佳iv v型狼疮肾炎消化系统血管炎 对于大剂量激素或切脾反应不好的顽固性血栓性血小板 多发性单神经炎 视神经病变 多肌炎 弥漫性牙龈出血 环磷酰胺 每月冲击一次 剂量0 5 1 0g m2 即800 1000mg 次 6个月后用药间隔延长 并再用12 24月 6周 8周 12周 隔日200mg每周400mg600 800mg每2周总量3克左右即应起效6 8g病情可明显缓解 12g 蛋白尿不好转 应加用其它免疫抑制剂 环磷酰胺 是主要作用于s期的细胞周期特异性烷化剂 通过影响dna合成发挥细胞毒作用 其对体液免疫的抑制作用较强 能抑制b细胞增殖和抗体生成 且抑制作用较持久 是治疗重症sle的有效的药物之一 尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的患者中 环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解 阻止和逆转病变的发展 改善远期预后 目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是 0 5 1 0g m2体表面积 加入生理盐水250ml中静脉滴注 每3 4周1次 个别难治 危重患者可缩短冲击间期 多数患者6 12个月后病情缓解 而在巩固治疗阶段 常需要继续环磷酰胺冲击治疗 逐渐延长用药间歇期 至约三个月一次维持数年 过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9 12g以上 新近的研究提示 环磷酰胺累积剂量并不受此限制 但是 由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异 年龄 病情 病程和体质使其对药物的耐受性有所区别 所以治疗时应根据患者的具体情况 掌握好剂量 冲击间隔期和疗程 既要达到疗效 又要避免不良反应 环磷酰胺 白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义 治疗中应注意避免导致白细胞过低 一般要求白细胞低谷不小于3 0 109 l 环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律 一次大剂量环磷酰胺进入体内 第3天左右白细胞开始下降 7 14天至低谷 之后白细胞逐渐上升 至21天左右恢复正常 对于间隔期少于3周者 应更密切注意血象监测 大剂量冲击前需查血常规 除白细胞减少和诱发感染外 环磷酰胺冲击治疗的副作用包括 性腺抑制 尤其是女性的卵巢功能衰竭 胃肠道反应 脱发 肝功能损害 少见远期致癌作用 主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤 出血性膀胱炎 膀胱纤维化和长期口服而导致的膀胱癌 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤为嘌呤类似物 抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成 进而抑制dna合成 硫唑嘌呤 药理作用 硫唑嘌呤为嘌呤类似物 抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成 进而抑制dna合成 动物实验证实 本药可使胸腺 脾内dna rna减少 影响dna rna 以及蛋白质的合成 主要抑制t 淋巴细胞而影响免疫 所以可抑制迟发过敏反应 器官移植的排斥反应 本药的疗效需于治疗数周或数月后才出现 在上消化道内吸收较佳 血浆中的硫唑嘌呤及6 硫基嘌呤水平与本药的疗效及毒性无相互关系 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤 azathioprine 疗效不及环磷酰胺冲击疗法 尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差 而对浆膜炎 血液系统 皮疹等较好 用法 1 2 5mg kg d 常用剂量50 100mg d 副作用包括 骨髓抑制 胃肠道反应 肝功能损害等 少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象 引起严重粒细胞和血小板缺乏症 轻者停药后血象多在2 3周内恢复正常 重者则需按粒细胞缺乏或急性再障处理 以后不宜再用 硫唑嘌呤 禁忌症对本药及6 疏基嘌呤过敏者禁用 肝肾功能不全可致畸胎 孕妇忌用别嘌呤醇可抑制巯基嘌呤 后者是硫唑嘌呤的活性代谢物 代谢成无活性产物 结果使巯基嘌呤的毒性增加 当二者必须同时服用时 硫唑嘌呤的剂量应该大大地减低 50mg 片依木兰 硫唑嘌呤 1 急慢性白血病 对慢性粒细胞型白血病近期疗效较好 作用快 但缓解期短 2 后天性溶血性贫血 特发性血小板减少性紫癜 系统性红斑狼疮 3 慢性类风湿性关节炎 慢性活动性肝炎 与自体免疫有关的肝炎 原发性胆汁性肝硬变 4 甲状腺机能亢进 重症肌无力 5 其他 慢性非特异性溃疡性结肠炎 节段性肠炎 多发性神经根炎 狼疮性肾炎 增殖性肾炎 wegener氏肉芽肿等 硫唑嘌呤 1 ctd 1 2 5mg kg d 常用剂量50 100mg d2 异体移植 每日2mg 5mg kg 一日1次或分次口服 3 白血病 每日1 5mg 3mg kg 一日1次或分次口服 甲氨蝶呤 为二氢叶酸还原酶拮抗剂 通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用 疗效不及环磷酰胺冲击疗法 但长期用药耐受性较佳 剂量10 15mg 每周1次 或依据病情适当加大剂量 主要用于关节炎 肌炎 浆膜炎和皮肤损害为主的sle 其副作用有胃肠道反应 口腔黏膜糜烂 肝功能损害 骨髓抑制 偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化 甲氨蝶呤 禁忌症 已知对本品高度过敏的患者禁用孕妇极度衰竭恶液质肝肾功能不全骨髓抑制 周围血象如白细胞低于3500 mm3或血小板低于80000 mm3时不宜用心肺功能不全 注意事项 1本品的致突变性 致畸性和致癌性较烷化剂为轻 但长期服用后 有潜在的导致继发性肿瘤的危险 2对生殖功能的影响 虽也较烷化剂类抗癌药为小 但亦可导致闭经和精子减少或缺乏 尤其是在长期应用较大剂量后 但一般多不严重 有时呈不可逆性 甲氨蝶呤 不良反应 1胃肠道反应包括口腔炎口唇溃疡咽喉炎恶心呕吐腹痛腹泻消化道出血食欲减退常见偶见伪膜性或出血性肠炎等 2肝功能损害包括黄疸丙氨酸氨基转移酶碱性磷酸酶 谷氨酰转肽酶等增高长期口服可导致肝细胞坏死脂肪肝纤维化甚至肝硬变 3大剂量应用时由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病此时可出现血尿蛋白尿尿少氮质血症甚或尿毒症 4长期用药可引起咳嗽气短肺炎或肺纤维化 5骨髓抑制 主要为白细胞和血小板减少长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血 6脱发皮肤发红瘙痒或皮疹 7细胞低下时可并发感染 甲氨蝶呤 用量小于30mg m2时 口服吸收良好 1小时 5小时血药浓度达最高峰 部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐 另有部分通过胃肠道细菌代谢 主要经肾 约40 90 排泄 大多以原形药排出体外 小于10 的药物通过胆汁排泄 t1 2 为1小时 t1 2 为二室型 初期为2 3小时 终末期为8 10小时 少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月 在有胸腔或腹腔积液情况下 本品的清除速度明显减缓 清除率个体差别极大 老年患者更甚 甲氨蝶呤 禁忌症 甲氨蝶呤一般禁用于肾功能不良的病人 治疗牛皮癣时 甲氨蝶呤禁忌用于孕妇及营养不良的病人 严重肝 肾功能不良者或原有血液病 如骨髓增生低下 白细胞减少症 血小板减少症或贫血的病人 甲氨蝶呤忌用于明显或实验室证据表明免疫不良综合症者 妇女口服甲氨蝶呤者禁忌哺乳 环孢素 环孢素 cyclosporine 可特异性抑制t淋巴细胞产生il 2 发挥选择性的细胞免疫抑制作用 是一种非细胞毒免疫抑制剂 对狼疮性肾炎 特别是v型ln 有效 环孢素剂量3 5mg kg d 分两次口服 用药期间注意肝 肾功能及高血压 高尿酸血症 高血钾等 有条件者应测血药浓度 调整剂量 血肌酐较用药前升高30 需要减药或停药 环孢素对ln的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法 且价格昂贵 毒副作用较大 停药后病情容易反跳等 环孢素 禁忌症 过敏病毒感染 水痘 带状疱疹恶性肿瘤免疫缺陷严重心肺疾患嗜睡者未控制的高血压患者严重肾功能不全成人最高不超过200微摩尔 升 儿童最高不超过140微摩尔 升 吸毒者孕妇和哺乳期妇女1岁以下儿童 环孢素 慎用 肝功能不全高钾血症高尿酸血症感染性疾病 65岁患者 环孢素 用法 ra 3mg kg分2次口服 5mg kgln 4 5mg kg分2 3次口服肾病综合症 5mg kg若肾功能不全2 5mg kg3个月无效停药全血 250 800ng ml血浆 50 300ng ml新赛斯平 新山地明 霉酚酸酯 霉酚酸酯 为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂 可抑制嘌呤从头合成途径 从而抑制淋巴细胞活化 治疗狼疮性肾炎有效 能够有效的控制iv型ln活动 剂量为10 30mg kg d 分2次口服 霉酚酸酯 口服吸收迅速 吸收率平均为94 1 单剂口服后约40min 1h血浆药物浓度达高峰 血浆蛋白结合率高达98 只有少量游离的mpa发挥生物学活性 霉酚酸酯 mycophenolatemofetil mmf 是霉酚酸 mycophenolicacid mpa 的酯类衍生物 现通称吗替麦考酚酯 商品名 骁悉cellcept 具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性 mpa经肝代谢 绝大部分代谢产物随胆汁排入小肠 在肠道细菌作用下重新转化为mpa 经门脉入血形成肝肠循环 约10 12h出现第二次血药浓度高峰 t1 2为16 17h 代谢产物主要经肾排出 严重肾功能不全者应减少mmf用量 霉酚酸酯 临床应用1 器官移植主要用于肾脏 肝脏及心移植 能显著减少急性排斥反应的发生 2 自身免疫性疾病用于银屑病和类风湿性关节炎疗效较好 对系统性红斑狼疮血管炎 ln 重症iga肾病也有一定效果 霉酚酸酯 不良反应mmf与azathioprine和cyclosporin相比 最大的优点是无明显的肝肾毒性 常见不良反应有胃肠道反应 表现为恶心 呕吐 腹泻 腹痛等 通过调整剂量即可减轻 贫血和白细胞减少 多为轻度 通常发生在30 120d 大部分病例在停药一周后可得到缓解 机会感染轻度增加 可能诱发肿瘤 动物试验证明mmf有致畸作用 而且mmf可分泌到乳汁中 因而育龄妇女应用时要注意避孕 霉酚酸酯 禁忌症对mmf或mpa发生过敏反应的病人不能使用本药 霉酚酸酯 注意事项服用本药的病人在第一个月每周1次进行全血细胞计数 第二和第三个月每月2次 余下的一年中每月1次 如果发生中性粒细胞减少 中性粒细胞绝对计数小于1 3x103 ul 时 应停止或减量使用本药 并对这些病人密切观察 严重慢性肾功能损害 肾小球滤过率小于25ml 分 1 73m2 的病人服用单剂量后 血浆mpa和mpag的曲线下面积比轻度肾功能损害的病人及健康人高 应避免使用超过1g 次 每日2次的剂量 并且应对这些病人密切观察 肾移植后肾功能恢复的病人 平均0 12小时mpa曲线下面积与正常恢复病人相仿 但mpag的0 12小时曲线下面积前者比后者高2 3倍 对这些肾功能延迟恢复的病人无须作剂量调整 但应密切观察 接受免疫抑制疗法的病人常使用联合用药方式 本药作为联合应用免疫抑制药物时 有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤 特别是皮肤瘤 发生的危险 这一危险性与免疫抑制的强度和持续时间关 而不是与某一特定药物有关 免疫系统的过度抑制也可能导致对感染的易感性增加 临床试验中 本药已与以下药物联合应用 抗淋巴细胞球抗体 环孢素和皮质激素类药物 以预防排斥反应和治疗难治性排斥反应 霉酚酸酯 药物过量在人类尚无mmf剂量过大的报道 血透不能清除mpa mpa可通过药物排出增加 如给予消胆胺 而得到清除 霉酚酸酯 药物相互作用不能与硫唑嘌呤同时使用 对这两种药物的同时使用尚未进行试验 已注意到消胆胺能显著减少mpa线曲下面积 本药不应与能干扰肠肝再循环的药物同时使用 因这些药物可能会降低本药的药效 和阿昔洛韦同时服用时 mpag和阿昔洛韦的血浆浓度较两种药物单独服用时为高 当肾功损害时 mpag和阿昔洛韦的血浆浓度都升高 这两种药物竞争性地通过肾小管排出 可能会进一步增加两种药物的浓度 制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝 同时服用制酸剂时 mmf的吸收减少 消胆胺 健康人先期服用消胆胺4g 次 每日3次 4日后给予单剂量mmf1 5g mpa的曲线下面积减少40 环孢素a的药物动力学不受mmf的影响 更昔洛韦 未观察到mmf和静脉注射更昔洛韦之间有药物动力学的交叉作用 口服避孕药 目前尚未发现mmf和口服避孕药1mg炔诺酮 35ug炔雌醇之间有相互影响 但这只是单次剂量研究所得出的结论 并不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药物动力学的可能性 这可能导致口服避孕药的药效降低 磺胺甲基异唑 对mpa的生物利用度无影响 其它药物 给猴子同时服用丙磺舒和mmf 可使血浆mpag曲线下面积增加3倍 为此 其它经肾小管排出的药物可与mpag竞争 从而使血浆mpag或这些药物的浓度升高 雷公藤 可用于类风湿性关节炎 原发性肾小球肾病 肾病综合征 紫瘢性及狼疮性肾炎 红斑狼疮 亚急性及慢性重症肝炎 慢性活动性肝炎 亦可用于过敏性皮肤脉管炎 皮炎和湿疹 以及银屑病性关节炎 麻风反应 白噻氏病 复发性口疮 强直性脊柱炎等 雷公藤 药理作用 本品具有较强的抗炎及免疫抑制作用 在抗炎作用方面 它能拮抗和抑制炎症介质的释放 实验性炎症及关节炎的反应程度 在抑制免疫作用方面 它能抑制体液免疫和细胞免疫反应 雷公藤 不良反应 主要为胃肠反应 一般可耐受 偶可见血小板减少 停药后可恢复 可致月经紊乱及精子活力降低 禁忌症 孕妇和哺乳期妇女 产品规格 10mg 用法用量 口服10 20mgtid 病情控制后减量 来氟米特 药理毒理 本品为一个具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂 其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性 从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成 体内外试验表明本品具有抗炎作用 来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物a771726 m1 而产生 来氟米特 药代动力学 本品口服吸收迅速 在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物a771726 m1 口服后6 12小时内a771726的血药浓度达峰值 口服生物利用度 f 约80 吸收不受高脂肪饮食影响 单次口服50mg或100mg后24小时 血浆a771726浓度分别为4 g ml或8 5 g ml a771726主要分布于肝 肾和皮肤组织 而脑组织分布较少 a771726血浆浓度较低 血浆蛋白结合率大于99 稳态分布容积为0 13l kg a771726在体内进一步代谢 并从肾脏与胆汁排泄 其半衰期约10天 来氟米特 药物过量 据文献报道 如果剂量过大或出现毒性时 可给予考来烯胺或活性炭加以消除 方法 1 口服考来烯胺 8g 3次 24小时 24小时内m1血浆浓度降低约40 48小时内降低大约49 65 连续服用11天 m1血浆浓度可降至0 02 g m1以下 2 通过胃管或口服给予活性炭 混悬液 每6小时50克 24小时内m1血浆浓度降低37 48小时降低48 如果临床上需要 这些措施可以重复使用 来氟米特 药物相互作用 据文献资料报道 1 考来烯胺和活性炭13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭 血浆中ml浓度很快减少 2 肝毒性药物来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应 同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗 但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物 同样有可能增加不良反应 在小样本 30例 来氟米特和mtx联合用药的研究中 有5例肝脏酶出现2 3倍升高 其中2例继续服用 3例中断来氟米特治疗 酶的升高都得到恢复 另外5例升高大于3倍 其中2例继续服用 3例中断来氟米特治疗 酶的升高也都得到恢复 3 非甾体抗炎药物在体外一系列临床研究中 ml可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13 50 此临床意义还不清楚 但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例 没有发现有特殊影响 4 甲苯磺丁脲在一系列临床研究中发现 ml可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13 50 此临床意义还不清楚 5 利福平单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用 m1峰浓度较单独使用来氟米特升高 约40 由于随着利福平的使用 ml浓度可能继续升高 因此当两药合用时 应慎重 来氟米特 注意事项 1 临床试验发现来氟米特可引起一过性的alt升高和白细胞下降 服药初始阶段应定期检查alt和白细胞 检查间隔视病人情况而定 2 有肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用 用药前及用药后每月检查alt 检测时间间隔视病人具体情况而定 如果用药期间出现alt升高 调整剂量或中断治疗的原则 如果alt升高在正常值的2倍 80u l 以内 继续观察 如果alt升高在正常值的2 3倍之间 80 120u l 减半量服用 继续观察 若alt继续升高或仍然维持80 120u l之间 应中断治疗 如果alt升高超过正常值的3倍 120u l 应停药观察 停药后若alt恢复正常可继续用药 同时加强护肝治疗及随访 多数病人alt不会再次升高 来氟米特 3 免疫缺陷 未控制的感染 活动性胃肠道疾病 肾功能不全 骨髓发育不良 bonemarrowdysplasia 的患者慎用 4 如果服药期间出现白细胞下降 调整剂量或中断治疗的原则如下 1 若白细胞不低于3 0 109 l 继续服药观察 2 若白细胞在2 0 109 l 3 0 1