卵巢过度刺激综合征研究进展.doc

卵巢过度刺激综合征研究进展卵巢过度刺激综合征(OHSS)是在控制性超排卵(COH)过程中发生的常见医源性并发症,偶尔也可见于自发排卵周期1,尤其是多胎妊娠、甲状腺功能低下、多囊卵巢综合征(PCOS)患者。随着辅助生殖技术(ART)的日益成熟,体外受精-胚胎移植(IVF-ET)成为越来越多不孕患者的有效选择,从而导致OHSS的发病率呈上升趋势。2007年报道发生率为20%-23%2。因此,OHSS发病不容忽视,临床医生应警惕COH中该症的发生,并及时采取有效措施。本文就近几年OHSS发病机制、临床表现和分期、预防及处理等方面的研究进展作一综述。1 发病机制目前认为, OHSS有两种类型,即早期OHSS和晚期OHSS。早期OHSS为外源性绒毛膜促性腺激素(HCG)所致,晚期OHSS为妊娠分泌的HCG所致。两种类型的病理生理是用促性腺激素后致使过多的卵泡发育或多发性黄素化囊肿。卵泡液中含有大量的雌二醇、前列腺素、肾素原或肾素样活性物质、生长因子,其中肾素-血管紧张素系统参与血管的形成和促使毛细血管通透性增加。毛细血管通透性增加引起蛋白质渗出,发生低蛋白血症、腹水、胸腔积液、少尿及全身水肿、血液浓缩等临床表现 3, 4。近期的研究发现OHSS的发生与某些细胞因子有关,血管内皮生长因子（VEGF）具有增加血管通透性,促进血管内皮细胞分裂、增殖及诱导血管生成等作用,还有前列腺素、血管活性物质、白细胞介素( IL-1、2、6、8 ) 、肿瘤坏死因子( TNF) 、一氧化氮( NO)等在OHSS发病过程中发挥重要的整体调节作用5，6。2 临床表现及分级早期OHSS多在HCG注射后3-9d出现,与应用HCG有关,晚期OHSS多发生在HCG注射后10-17d,源于妊娠分泌的内源性HCG。临床上主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻,严重者出现嗜睡、食欲丧失、少尿、卵巢体积增大、毛细血管通透性增加,导致胸腹腔积液、心包积液、全身水肿,甚至引起肝肾功能衰竭、凝血功能障碍、血栓形成、血液浓缩、休克等。目前,对于分类仍然没有统一的标准,临床上最常用的为Golan分级,分为3度5级。轻度:1级为腹胀或腹部不适;2级为1级加上恶心、呕吐、腹泻、卵巢增大到5-12cm。中度:3级为轻度临床表现加超声提示腹水。重度:4级为中度临床表现加腹水、胸水或呼吸困难;5级为重度临床表现加血液浓缩、血容量改变、凝血异常、肾功能下降等。3 预防OHSS 系COH治疗引起，其发病机制不清，故完全预防OHSS 的发生是不可能的，但早期鉴别潜在风险因素，并进行临床干预，可显著降低OHSS 的发生率，改善其预后。对OHSS高危患者应及早进行严密观察,采取适当的预防措施,以减少严重并发征的发生率7。因此，预防远较治疗重要，目前所采取的预防措施主要有以下几种。3.1重视OHSS的高危因素OHSS 存在一些高危因素8，如: 年龄 35 岁的年轻患者。多囊卵巢综合征患者。多数小卵泡在超促排卵药物的刺激下均可发育成熟，易发生OHSS。应用HCG 诱导排卵及支持黄体，以及妊娠后内源性HCG 的产生可加重OHSS9。瘦小患者。文献报道低体重指数( BMI) 、基础卵巢体积大、窦卵泡数目多等与OHSS的发生及严重程度呈正相关，重度OHSS 患者中50% 有过敏史，有OHSS 既往史的患者OHSS 的再发率高。3.2密切监测E2水平及卵泡发育及时调整用药如果在刺激周期中有轻度OHSS症状,应严密监测并进行药物调整,控制卵泡过快过多生长以及血清E2水平过高或增长过快。若早期出现急迫症状,应考虑取消周期。中断Gn 的使用( Coasting) 基于血清E2水平过高是OHSS 的高危因素，当卵泡直径达14mm 时测定血清E2 5000ng/L，或大批卵泡发育，此时可停用外源性Gn 数天，但继续注射GnRH-a，直到3 个卵泡直径18mm，血清E2水平下降到2500 3000ng/L 时注射HCG。临床研究证实Coasting 是减少重度OHSS 发生的有效方法，但会导致获卵数和胚胎数均降低，Coasting 不宜超过3d10。但最新研究结果相反，认为Coasting不能预防OHSS的发生11，仍需要进一步的研究。3.3 GnRHa诱导排卵对于OHSS 高危患者，可利用GnRHa 的初始“激发效应”来诱发排卵，在仅用促性腺激素周期，GnRHa 和HCG 在诱发排卵方面同样有效，而OHSS 的发生率减少一半。在GnRH 拮抗剂治疗周期使用GnRHa 诱发排卵有效且安全，文献报道OHSS 高危患者( E2 3000ng /L，卵泡数 20 个) 使用单剂量GnRHa( 6-D-色氨酸高那瑞林) 0. 2mg，无一例发生OHSS 的症状或体征12。但是最近有报道GnRHa 诱发排卵后发生一例严重的OHSS 13。Bodri等14回顾性分析2 077个IVF捐卵周期,得出用GnRHa诱导排卵比HCG诱导排卵OHSS发生率降低,但助孕结局并无显著差异。3.4白蛋白目前认为对高危患者静脉注射50-100g的清蛋白可减少严重OHSS发生,妊娠率没有显著改变。取卵后静滴白蛋白可增加血浆胶体渗透压，并与卵巢源性相关细胞因子结合，以及降低游离E2水平，阻止OHSS 的发生，在预防早发性OHSS 方面的作用较好。但也有研究者认为白蛋白既不能预防也不能降低严重OHSS 的发生15。3.5取消新鲜周期胚胎移植行全胚胎冷冻 在冻融胚胎技术的不断成熟中,对于高危人群或已经发生OHSS者可以将获得的胚胎冷冻,留待以后进行冷冻胚胎移植以避免妊娠时引起OHSS的严重性增加以及病程延长16。既能保证患者的安全，又不影响成功率。3.6多巴胺受体激动剂目前有人提出用多巴胺受体激动剂可以通过阻断VEGFR-2的磷酸化而阻断其作用来治疗和预防OHSS17。在IVF 周期中，从月经第一天开始服用阿司匹林( 100mg /d) 至确定妊娠或排除妊娠时停药，可以显著降低OHSS 的发生率又不影响妊娠率18。3.7自然周期或卵子体外成熟Roesner S等19人研究证实IVM虽然妊娠率很低,是非常方便且成本低，能够有效的预防OHSS的发生。采用自然周期IVF或者卵子体外成熟来预防OHSS,这两种方法也许在将来会是不错的选择,但是目前这两种技术的成功率仍然需要进一步的提高。4 治疗目前OHSS的发病机制仍不十分明了,但普遍认为这是一种自限性疾病。大部分OHSS患者为轻度,只需观察随诊,不至于对患者产生严重继发性损害,中、重度者应住院治疗。治疗目的是及时扩容,改善微循环,维持尿量,解除胸腹水的压迫症状,出现水、电解质及酸碱平衡失调、肝肾功能异常时给予相应处理。重度OHSS应住院给予积极的治疗。治疗的目的主要是纠正血容量,防止血液浓缩及血栓形成,降低血管内液体外渗,纠正水电解质紊乱,保护肝肾功能,预防低血容量性休克,防止呼吸、循环及凝血功能障碍等。4.1 轻度OHSS 的处理一般无需特殊治疗，可嘱患者多饮水，高蛋白饮食，注意休息。避免剧烈活动以防止增大的卵巢发生扭转和囊内出血。尤其是指导患者自我监护，告知病情有进一步发展的可能，需密切观察，如尿量减少，消化道症状( 恶心、呕吐、腹痛、腹胀) 加重时应立即就诊。4.2 中、重度OHSS 的处理4.2.1一般处理每天测体量、腹围、记录液体出入量及生命体征,血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质和心电图每2天测1次,其中血细胞比容是重要的指标。患者卧床休息,禁止盆腔检查,避免重压及剧烈活动,以免增大的卵巢扭转或破裂。4.2.2补液OHSS的补液治疗初期应注意晶体和胶体结合,在补充晶体(以生理盐水为主)的基础上补充胶体(清蛋白、低分子右旋糖苷、贺斯、新鲜冷冻血浆等),以提高胶体渗透压,防止血液浓缩。应密切监测红细胞压积,慎用利尿剂。4.2.3腹水的治疗张力性腹水是OHSS危及生命的并发症之一。应用糖皮质激素有阻止液体向胸腹腔渗透的作用,但疗效并不确切。当保守性治疗无法控制,出现张力性腹水、腹胀、呼吸急促、下肢或会阴肿胀、不能平卧等症状时,胸腹腔穿刺是目前主要的治疗手段。对于部分有严重盆腔炎病史、结核病史等可能导致盆腔严重粘连患者,可考虑B超引导下经后穹隆穿刺引流腹水。龚斐等人20研究发现用6%中分子羟乙基淀粉1300.4（维容）替代白蛋白合理扩容、适时在腹部B 超引导下经腹壁放液术治疗OHSS 是一种费用低、效果好的治疗方法。亦有研究发现采用微创中心静脉导管腹腔留置治疗OHSS合并张力性腹水安全简便、经济有效,是一种可行方法21，22。4.2.4预防血栓形成为防止血栓形成,可选择穿长筒袜、股静脉支持、小剂量肝素皮下注射23等,以阻断微血栓形成。有研究大样本随机对照试验小剂量阿司匹林能够降低OHSS 的发生，而不影响妊娠率24。若血栓形成可进行溶栓治疗或血栓切除术。4.2.5其他国内外均报道,在B超引导下抽吸不破裂而黄素化卵泡的卵泡液,对治疗重度OHSS可取得较好疗效。前列腺抑制剂、血管紧张素抑制剂均有用于临床并取得一定疗效。对于已经妊娠的患者如果病情得不到控制,应及时终止妊娠。随着现代辅助生殖技术的发展,其应用越来越广泛,而COH却是ART中不可或缺的部分,因此,临床医生应警惕COH中OHSS的发生,并掌握其基本病理生理、临床表现、分级、高危因素预防及发生后的处理措施,以降低发生率和病死率。另外,继续深入研究OHSS的发病机制,将有利于找到更有效的预防及治疗方法。参考文献1 张松英,石一复.自然妊娠并发中度卵巢过度刺激综合征2例分析J.中华妇产科杂志, 2002, 37(2): 4222 谭秀群,黄颖,唐雅莉.中重度卵巢过渡刺激综合征46例临床分析J.中国现代医学杂志, 2007, 17(12): 1494-14963 Zhuang GL. Advanced assisted reproductive techniquesM. Beijing: Peoples Medical publishing House, 2005: 407-4124Luo Y, Zhou LS, PiPX, etal. Clinical analysis of18 cases ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) J. Chin J Modern Med, 2005, 15(3): 399-4335杨洁,刘益芬,陈敦金.血管内皮生长因子与卵巢过度刺激综合征的关系的探讨J.国际医药卫生导报, 2008, 14(14):92-946Gardner DK，Weissmen A，Howwles CM，et al Textbook of Reproductive TechnologiesM.third ed. London: Informa Uk Ltd，2009: 759-7737孙婧,王娟,朱桂金等. 93例中重度OHSS的影响因素及妊娠结局J.中国妇幼保健，2011, 10（9）：1349-13538 Pellicer A，Garcia -Velasco JOvarian hyperstimulation syndromeIn: Tarlatzis BC (ed) Ovulation Induction: European Practice in Gynaecology and Obstetrics SeriesM.Elsevier，Amsterdam: the Netherlands，2003: 2499Raj Mathur, Wael Sumaya. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndromeJObstet Gynaecol Reprod Med，2008，18( 1) : 18 - 2210 Garcia-Velasco JA，Isaza V，Quea G，et a1. Coasting for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: much ado about nothing? J. Fertil Steril， 2006，85( 3) : 547-55411 DAngelo A, Brown J, Amso NN. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011，15;(6):CD002811.12 Huddleston HG，Racowsky C，Jackson KV，et al Coasting vscryopreservation of all embryos for prevention of ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization J. Fertil Steril，2008，90( 4) : 1259-126213 Kol S. A case of severe early-onset OHSS after GnRH-agonist triggering. Fertil Steril,.2011 ,96(3):e15114 Bodri D, Guilln JJ, Galindo A,et al.Triggering with human chorionic gonadotropin or a gonadotropin-releasing hormone agonist in gonadotropin-releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles:findings of a large retrospective cohort studyJ.Fertil Steril,2009,91(2):36515 Isikoglu M，Berkkanoglu M，Senturk Z，et al Human albumin does not prevent ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology program: a prospective randomized placebo-controlled double blind study J. Fertil Steril，2007，88( 4) : 982-98516Engmann L，DiLuigi A，Schmidt D， et al The use of gonadotropin-releasing hormone ( GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled studyJ. Fertil Steril，2008，89( 1) : 84-9117Busso CE, Garcia-Velasco J,Gomez R,et al.Prevention of OHSS-dopamine agonists J. Reprod Biomed Online, 2009, 19(1):4318 Varnagy A，Bodis J，M