2012EASL指南解读--万谟彬.doc

EASL慢性乙型肝炎临床实践指南（2012版）解读万谟彬（第二军医大学长海医院感染科，上海 200433）关键词：肝炎，乙型，慢性；指南，临床实践；治疗，抗病毒Interpretation: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection(2012)WAN Mobin. (Department of Infectious Diseases, Shanghai Changhai Hospital,Shanghai 200433, China)Corresponding author: WAN Mobin, E-mail: mobinwanKey words：hepatitis B, chronic；clinical practice guideline；Treatment, Antivirus；最近，EASL官方网站上公布了新一版EASL慢性乙型肝炎临床实践指南(2012版)1，这是在2008版2的基础上经增加新近文献，对部分内容进行的更新。更新版指南仍保留了前几版指南的一贯体例和鲜明特点。在文献综述同时穿插其中逐条列出循证证据和提出临床处理推荐意见。重要循证证据文献和推荐意见后逐一列出循证证据级别和推荐强度。循证证据级别和推荐强度分别按GRADE（Grading of Recommendations Assessment Developmentand Evaluation ）系统确定。GRADE系统包括证据级别和推荐强度，前者按高中低分A、B、C三级，后者按强弱分1、2二级。由于不如美国、亚太等将指南是将推荐意见在文献综述后单独列出而一目了然，因此在阅读时需要费更多时间进行归纳、整理后才能更好读懂和理解。具有鲜明欧洲的患者和国情特点，应当联系我国实际来理解和运用。这次指南更新的内容并不多，但其中仍然包括对一些概念的新诠释，也增加了一些新的推荐意见。笔者在仔细阅读和学习的基础上，结合2008版EASL指南，并对照国内外其他指南进行比读3-5。现将个人浅显的认识和理解与各位临床医生分享，并对其中部分新修改的推荐意见结合我国实际、对我国临床的参考价值进行了评论。个人见解不一定准确，仅供参考。1. 关于治疗终点的定义和新诠释2012版指南仍然保留了对慢性乙型肝炎患者治疗终点的论述，提出的治疗终点仍然包括理想治疗终点、满意治疗终点、以及基本治疗终点。理想治疗终点是停止治疗后持续HBsAg消失，伴有或不伴抗HBs转换；满意治疗终点是停止治疗后持续病毒学应答和生化应答；基本治疗终点是在长期治疗中维持病毒学应答。关于治疗终点的论述是EASL指南不同于国内外其他指南的特色。但是，这次在提出治疗终点之前，增加了一段文字说明。即“在目前的抗病毒治疗方法条件下，很少能达到理想治疗终点。更现实的治疗终点是诱导持续病毒学应答或维持病毒学应答”。这实际上是对2008版指南提出“治疗终点”后三年来的反思，我个人理解是对治疗终点的新诠释，实际上是在表明，理想的终点毕竟是“理想”，现实的终点才更“现实”。我个人认为这次修改更切合实际，特别是更切合我国的实际。另外值得一提的是，满意治疗终点的概念在文字表达上也有修改，即停止治疗后达到持续病毒学应答和生化应答，其中所指包括了HBeAg阳性和阴性患者。而2008版指南中的满意治疗终点则仅仅是指HBeAg阳性患者治疗后达到持续HBeAg血清转换。可见这样的修改更科学、更全面。2.关于治疗应答的定义和新内涵2008版指南分别对干扰素和核苷（酸）类似物的治疗应答进行定义。其中在定义干扰素治疗应答中包括原发性无应答、病毒学应答和血清学应答。其中原发性无应答是指治疗后3个月病毒载量下降小于1 log IU/ml,病毒学应答是指治疗24周时病毒载量小于2000 IU/ml,血清学应答是指HBeAg阳性患者治疗后发生血清转换。2012版指南对干扰素治疗应答做了一些修改，尽管文字不多，却引人注目。现提出，干扰素治疗患者的原发性无应答的定义尚未确定，我个人理解实际上是否认了这种提法。原发性无应答本来是运用于定义核苷（酸）类似物的治疗应答，干扰素治疗中并无原发性无应答的提法，2008版指南中的关于这部分内容不一定符合实际情况，因此这样的修改是合理的。现定义的病毒学应答中病毒载量的上限没变、仍小于2000 IU/ml,但评价时间节点为治疗6个月、治疗结束时、停药后6个月和12个月。可以看出，现在强调的不仅仅是否有病毒学应答，更是是否能维持应答，不能维持者不能定义为应答。血清学应答的定义也有修改，现用停药后持续病毒学应答（Sustained off-treatment virological response）来代替，且指停药后至少12个月病毒载量仍小于2000 IU/ml。修改后的定义不仅仅可用于HBeAg阳性患者，也适用于HBeAg阴性患者,强调的是停药后仍可维持应答。2012版指南对于核苷（酸）类似物治疗应答的内容基本维持不变，但增加了与干扰素治疗者相似的持续病毒学应答者的定义，作为可能的停药标准，即停药后至少12个月病毒载量仍低于2000 IU/ml。但同时指出，核苷（酸）类似物停药标准还需要更多的实践来证实。我个人认为，持续病毒学应答定义中的病毒水平上限可能太高。如患者停药后病毒载量从检出水平以下再上升到2000 IU/ml,实际上就是复发。我认为，核苷（酸）类似物治疗患者的持续病毒学应答应定义为停药后病毒仍在检出水平以下。另外，这部分内容中还增加了组织学应答和完全应答的定义。其中完全应答的定义是停药后仍维持持续病毒学应答，并伴有HBsAg消失。这些和AASLD的指南一致，值得指出的是完全应答患者并不要求一定达到抗HBs血清转换。3.关于治疗策略的推荐和应用2012版指南中关于治疗策略基本维持不变，但在最前面增加了一小段文字，即当前对HBeAg阳性和阴性患者均有二种不同治疗策略，包括固定疗程的干扰素治疗和长疗程的核苷（酸）类似物治疗。强调了针对不同患者固定疗程或长期治疗是并重的二种治疗策略。关于干扰素和核苷（酸）类似物的治疗指征，以及如何选用药物等内容基本无特别修改，基本和2008版指南保持一致。对干扰素联合治疗的研究进行了评估。其中包括聚乙二醇干扰素联合拉米夫定或替比夫定的疗效和安全性，明确提出不推荐这二种联合治疗。并列出询证级别和推荐强度为A1。还指出，关于与干扰素有关的其他形式的联合治疗，由于资料有限，也不推荐，但未列出询证级别和推荐强度。国内学者对于干扰素的联合治疗也作了一些探索性研究，积累了有益的经验，特别是在干扰素治疗应答不佳的患者联合核苷（酸）类似物治疗方面，已经取得了一些进展3。因此，关于干扰素的联合治疗问题，应当根据中国的国情来认识和应用。2012版指南指出，对于核苷（酸）类似物治疗的HBeAg阳性患者也可能实现有限疗程，推荐患者在发生HBeAg血清转换后须延长治疗12个月，而2008版指南则推荐延长6-12个月。可见，延长维持治疗时间可能减少复发已经逐渐形成共识。新版指南对于肝硬化患者仍一如既往地主张长期治疗，无论患者是HBeAg阳性还是阴性，无论患者是否在治疗中发生HBeAg血清转换。4.关于部分病毒学应答患者的处理和措施比较新版指南中有专门的章节讨论治疗失败患者的处理。治疗失败包括原发性无应答、部分病毒学应答、病毒学突破及耐药。2012新版指南对于治疗失败患者的推荐处理意见有部分内容修改，其中较引人注目的是对于部分病毒学应答患者的处理。现就这部分内容对二版指南作一比读。2008版指南中对于拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗24周仍部分病毒学应答的患者推荐了二种强度为A1的处理意见，改用一种抗病毒作用更强的药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗；增加一种抗病毒作用更强、与前一种药物无交叉耐药的药物联合治疗（拉米夫定或替比夫定部分应答者加用替诺福韦；阿德福韦酯部分应答者加用恩替卡韦）。2012版指南则修改为：对于拉米夫定或替比夫定治疗24周仍部分应答或阿德福韦酯治疗48周仍部分应答的患者均推荐改用抗病毒作用更强、无交叉耐药的药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗，推荐强度仍然为A1。此处修改引人注目，保留了改用药物的推荐，但撤销了联合治疗的推荐。另外，将确定阿德福韦酯部分应答的时间延长到48周，推迟了对部分应答患者的及时处理时间。这些修改是否对中国患者有参考价值尚有待证实。2008版指南中还指出，对恩替卡韦或替诺福韦治疗48周仍部分病毒学应答的患者有部分专家推荐增加另一种药物治疗，以预防长期治疗导致耐药。推荐强度为C1。2012版指南则指出，关于恩替卡韦或替诺福韦治疗部分病毒学应答患者处理仍有争议，除维持以上处理意见(推荐强度改为C2)之外，还补充推荐了同一种药物继续治疗的方案（推荐强度为B1）。补充这一推荐意见的根据是有文献支持，继续治疗仍可提高病毒应答率，且不增加耐药发生率6。尽管如此，欧洲专家之间的意见并不一致。最近Zoulim和Locarnini在Journal of Hepatology关于肝病处理（2012）的增刊专辑中专门论述了关于慢性乙型肝炎治疗失败的处理，其中对恩替卡韦或替诺福韦治疗后部分病毒学应答患者提出的处理建议是更换或最好加用其他药物以达到HBV DNA在检测水平以下的目标5。我个人认为，部分应答患者仍继续原有治疗的修改内容并不一定适合我国目前的国情。目前我国专家形成的基本共识是对于单药治疗早期应答不佳或部分应答患者应当联合治疗7,8。联合治疗在我国的接受程度相对更高，主要原因之一就是作为联合治疗中的重要药物之一的阿德福韦酯在我国价格低廉，来源广泛。而替诺福韦在我国尚未有批准治疗慢性乙型肝炎的适应症，无论是作为联合治疗还是替代治疗措施在目前均受到限制。5.关于肝硬化患者的治疗指征和停药指征2012版指南对于乙型肝炎肝硬化，包括代偿性和是代偿性肝硬化的治疗推荐意见也进行了部分修改，现作一比读。2008版指南对代偿性肝硬化的治疗推荐是可以选择干扰素（A1）或核苷（酸）类似物治疗，如选用核苷（酸）类似物则应有限考虑强效低耐药药物，如替诺福韦或恩替卡韦治疗（B1）。同时指出，如果由于国情等因素需要选用拉米夫定，则应当联合阿德福韦酯或替诺福韦治疗（B1）。2012版指南仍然保留了干扰素和核苷（酸）类似物的推荐意见，仍然推荐优先选择替诺福韦和恩替卡韦，并提高推荐级别为A1。同时还明确提出不推荐选用拉米夫定。关于这部分内容，我个人认为2008版指南更适合中国的临床实际，我国的指南推荐意见中就包括了使用拉米夫定。指出可以根据患者的具体情况，如病毒载量来选择，还可以在治疗过程中实施拉米夫定的优化治疗。2012版指南中还提出了代偿性肝硬化患者的停药指征，如HBeAg阳性患者达到HBeAg血清转换或HBeAg阳性和阴性患者达到HBsAg消失的患者在巩固治疗至少12个月后可停药观察。这和目前国内外指南所提的停药指征相同。尽管如此，在指南的前部分也强调了长期治疗，而且无论是否达到停药指征，这和我国指南提出的延长治疗，减少复发的理念相似。关于失代偿性肝硬化的治疗，2008版指南推荐选用恩替卡韦或替诺福韦（B1）。2012版指南仍然推荐恩替卡韦或替诺福韦治疗，并将推荐级别提高到A1。同时强调恩替卡韦被批准用于失代偿肝硬化的剂量为1.0mg/d,而不是0.5mg/d。我国指南推荐患者可选恩替卡韦，但剂量仍是0.5 mg/d;也可以选用拉米夫定，但必要时应当考虑联合阿德福韦酯治疗。6.关于妊娠期用药的安全性及推荐意见2012版指南中关于妊娠用药部分修改补充的内容较多，大部分推荐意见与AASLD或APSL指南内容相似9,10，其中还特别增加了关于使用核苷（酸）类似物阻断母婴垂直传播的内容。指南在复习有关文献的基础上，提出对于高病毒载量（106-7 IU/ml）的孕妇推荐在妊娠末3个月时使用核苷（酸）类似物（如拉米夫定、替比夫定或替诺福韦）降低病毒载量，增强乙肝疫苗和HBIG的效果。对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在分娩后3个月内停药，停药后应密切监测。指南还指出使用核苷（酸）类似物患者哺乳期安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。2012年新更新的APASL指南中也增加了使用核苷（酸）类似物阻断母婴垂直传播的推荐意见，但相对而言，EASL指南的推荐意见则更详细、更细致，可操作性更强。支持这些推荐意见的研究主要来自于中国11-13，应该说这些研究和推荐意见对于中国的参考价值可能更大。参考文献1European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J HepatolJ, 2012, /10.1016/j.jhep.2012.02.0102European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J HepatolJ，2009，50:227-2423Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B:update 2009. HepatologyJ, 2009,50(3):6614Chang TT. APASL 2012HBV Guideline. Hepatology IntJ, 2012, (in press)5中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志J，2011，19：13-246 Hou JL, Ma H, Sun J, et al. Baseline and Early on-treatment Characteristics in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Infection Achieving an Early on-Treatment Response to Peg-interferon Alfa-2A: Interim Results from the RGT Study. HepatologyJ, 2011;54(4)(Suppl):1021A7Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, Zoulim F, Mutimer D, Deterding K,et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the majority of naive patients with a partial virological response. HepatologyJ, 2011;54:443451.8Zoulim F, Locarnini S. Management of treatment failure in chronic hepatitis B. J HepatolJ，2012, 56:S112-S122.9慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎联合治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）J，2012,6（1）：60-6410万谟彬. 联合治疗是战胜慢性乙型肝炎的必由之路. 中华肝脏病杂志J