江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展.ppt

乳腺癌骨转移 骨健康治疗新进展 1 乳腺癌骨转移概述 乳腺癌骨转移发生率为65 75 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27 50 骨痛 骨损伤 骨相关事件 SREs 及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症骨相关事件包括 SREs 1 3 病理性骨折 椎体骨折 非椎体骨折 脊髓压迫骨放疗 因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫 骨手术高钙血症 1 ColemanRE CancerTreatRev 2001Jun 27 3 165 76 2 JohnR Johnson GrantWilliams etal JClinOncol21 1404 1411 3 KinnaneN EurJOncolNurs 2007 11Suppl2 S28 31 Epub2007Sep4 骨转移的诊断方法 骨转移初筛诊断方法 骨放射性核素扫描 ECT 推荐用于出现骨疼痛 骨折 AKP升高 或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期 T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查骨转移的影像学确诊检查方法 骨X线 CT MRI骨活检 必要时可获病理诊断PET CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法 乳腺癌骨转移的临床表现 多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点 骨转移疼痛严重影响QOL 但骨转移本身一般不直接威胁生命 有效治疗手段多 未合并内脏转移的生存期相对较长 治疗目标 预防和治疗骨相关事件 SREs 缓解疼痛恢复功能 改善生活质量控制肿瘤进展 延长生存期 治疗方法 化疗 内分泌治疗 分子靶向治疗等双膦酸盐治疗手术治疗放射治疗镇痛和其他支持治疗 双膦酸盐临床应用及研究 时间表 高钙血症 骨痛 预防SRE 无疾病进展 总生存 CTIBL 肿瘤骨转移 辅助治疗 DFS OS 7 SRE 骨相关事件 CTIBL 肿瘤治疗引起的骨丢失 DFS 无病生存率 OS 总生存 双膦酸盐临床应用及研究 时间表 高钙血症 骨痛 预防SRE 无疾病进展 总生存 CTIBL 肿瘤骨转移 辅助治疗 DFS OS 8 SRE 骨相关事件 CTIBL 肿瘤治疗引起的骨丢失 DFS 无病生存率 OS 总生存 骨转移恶性循环 肿瘤细胞 破骨细胞 1 2 2 3 1 肿瘤细胞释放细胞因子激活破骨细胞活性 3 骨病灶释放生长因子促进肿瘤细胞生长 2 破骨细胞溶解骨质 双膦酸盐 缩写 BMP 骨形态发生蛋白 IGF 1 i胰岛素样生长因子1 TGF 转化生长因子 DatafromColemanR ClinBreastCancer 2007 7 suppl1 S29 S35 KingsleyLA etal MolCancerTher 2007 6 10 2609 2617 WinterMC etal CancerTreatRev 2008 34 5 453 475 双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移SREs相关并发症 PavlakisN etal CochraneDatabaseSystRev 2005 4 1 38 尽早使用双膦酸盐 预防SREs疗效更好 CostaL etal Presentedat 31stAnnualEuropeanSocietyforMedicalOncology 2006 Abstract178P PatientswithanSRE 51 51 基线有骨痛症状 22 P 0 097 长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益 在第二年治疗期间 患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸 Andersen Gill多事件分析ZhengM etal Presentedat PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference January26 29 2005 Abstract104 应用双膦酸盐过程中再次发生SREs 临床实践中不应停用双膦酸盐 应该继续用药 以预防下次SREs的发生 唑来膦酸比帕米膦酸减少1 3的第二次SRE风险 Andersen Gill多事件分析AdaptedfromZhengM etal Presentedat PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference January26 29 2005 Abstract104 中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐用药时间的推荐 双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中 各临床试验中位用药时间为6 18个月 已有用药2年以上的安全性数据 因此临床实践中推荐用药时间可达2年并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药 有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药 江泽飞等 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识 2010版 双膦酸盐临床应用及研究 时间表 高钙血症 骨痛 预防SRE 无疾病进展 总生存 CTIBL 肿瘤骨转移 辅助治疗 DFS OS 15 SRE 骨相关事件 CTIBL 肿瘤治疗引起的骨丢失 DFS 无病生存率 OS 总生存 16 肿瘤治疗加速骨质丢失 正常男性1 绝经早期女性1 绝经晚期女性1 接受AI治疗的绝经后女性2 雄激素去势治疗 ADT 4 AI治疗 GnRH激动剂5 化疗引起的卵巢功能衰竭6 骨髓移植3 1 OsteoporosInt 1997 7 1 1 6 2 EastellR etal JBoneMinerRes 2006 21 8 1215 1223 3 LeeWYetal JClinEndocrinolMetab 2002 87 1 329 325 4 MaillefertJF etal JUrol 1999 161 4 1219 5 GnantM etal BreastCancerResTreat 2002 76 suppl1 S31 Abstract12 6 ShapiroCL etal JClinOncol 2001 19 14 3306 3311 双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失 a患者接受黄体生成素释放激素激动剂 他莫西芬或者阿那曲唑 缩写 ANA 阿那曲唑 IBAN 伊班膦酸 LET 来曲唑 RIS 利塞膦酸 1 GnantM etal LancetOncol 2008 9 9 840 849 2 BrufskyAM etal ClinBreastCancer 2009 9 2 77 85 3 EidtmannH etal AnnOncol Epub2010 4 LlombartA etal Presentedat ASCOBreastCancerSymposium2009 Abstract213 5 VanPoznakC etal JClinOncol 2010 28 6 967 975 6 LesterJE etal ClinCancerRes 2008 14 19 6336 6342 17 18 唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失 韩国癌症研究组KCSG BR06 01 方法III期 开放的 多中心研究N 112 术后接受化疗 AC T 的绝经前乳腺癌患者随机选择ZOL4mgZOLIVq6mo 2个疗程 或观察骨密度 BMD 检测 基线 6 12个月 骨标记物检测 化疗前 3 6 12个月结果所有患者在化疗1年后闭经12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化 6个月 0 5 ZOLvs 3 1 Obs P 0 001 12个月 1 1 ZOLvs 7 5 Obs P 0 001 骨标记物 uNTX sCTX BALP PINP ZOL组自基线变化水平低于观察组 每个指标比较P 0 001 结论对于绝经前早期乳腺癌患者 在辅助化疗的第1年中 间隔6个月给予2次ZOL4mg静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失 KimJEetal BreastCancerResTreat 2010Oct5 Epubaheadofprint CTIBL的预防实践指导 HadjiP etal AnnOnc2008 19 8 1407 1416 2010年中国专家共识推荐 双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同 可以每3 6个月使用一次 并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失 江泽飞等 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识 2010版 双膦酸盐临床应用及研究 时间表 高钙血症 骨痛 预防SRE 无疾病进展 总生存 CTIBL 肿瘤骨转移 辅助治疗 DFS OS 21 SRE 骨相关事件 CTIBL 肿瘤治疗引起的骨丢失 DFS 无病生存率 OS 总生存 唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐 NBPs 的作用机制 NBPs抑制FPP合成酶 从而阻断小分子信号蛋白的异戊二烯化 影响细胞功能和存活IPP的不断蓄积导致ATP类似物Apppi大量生成 从而诱导细胞凋亡IPP也可以刺激V 9V 2T细胞的增殖 1GreenJR Oncologist 2004 9 suppl4 3 13 2YuasaT etal CurrMedChem 2007 14 20 2126 2135 羟甲基戊二酰辅酶A HMG CoA 甲羟戊酸 牻牛儿 基 焦磷酸 焦磷酸异戊烯酯 IPP 焦磷酸法呢酯 FPP 牻牛儿基焦磷酸 GGPP FPP合成酶 GGPP合成酶 StephenPaget1855 1926 当许多研究者热衷于研究种子的时候 土壤的特性对我们了解癌症转移显示出了重要的价值 TheDistributionofSecondaryGrowthsinCanceroftheBreastTheLancet 1889 种子与土壤 假说 DTC 肿瘤播散细胞 ZOL 唑来膦酸 1 RackBK etal BreastCancerResTreat 2007 106 S40 Abstract511 2 AftR etal LancetOncol 2010Mar31 Epubaheadofprint 3 LinA etal BreastCancerResTreat 2007 106 S40 Abstract510 4 LinA etal Presentedat ASCO2008 Abstract559 P 0018 P 01 6个月 ZOL减少DTC 患者 唑来膦酸增加DTC的清除 ZOL持续减少DTC Racketal 1 N 172 ZOL4周一次6个月内未使用ZOL Linetal 3 4 N 45 ZOL4周一次 vs基线 2年 Aftetal 2 N 120 ZOL3周一次未使用ZOL 在三项早期乳腺癌临床研究中 唑来膦酸清除骨髓DTC 0 5 10 15 20 25 30 持续存在DTCs的患者 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1年 2年 ABCSG 12 绝经前乳腺癌接受内分泌治疗 唑来膦酸 缩写 ANA 阿那曲唑 TAM 他莫西芬 ZOL 唑来膦酸GnantM etal NEnglJMed 2009 360 7 679 691 TAM20mg 天 ANA1mg 天 治疗3年 中位48个月随访 研究终点 首要终点 5年的无病生存次要终点 无复发生存 RFS 总生存 OS 骨密度 BMD 安全性 所有四组接受戈舍瑞林3 6mg 28天 TAM ZOL4mg每6月 ANA ZOL4mg每6月 随机 长期随访5年的复发和死亡 DFS OS 3年BMD 5年BMD N 1 803 临床I II期 绝经前乳腺癌 骨亚研究 n 404 分层 ER 和 或PR 年龄临床分期病理分级淋巴结状态 25 ABCSG 12 48个月随访 加唑来膦酸比较单纯内分泌治疗提高DFS36 LinegraphreprintedfromGnantM etal NEnglJMed 2009 360 7 679 691 BarchartreprintedfromColemanRE EurJCancer 2009 45 11 1909 1915 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 随访时间 月 无病生存率 ZOLvs无ZOL 首次事件 n 10 29 6 9 0 41 10 10 20 2 ZOL无ZOL HR 0 64P 01中位随访 48月 无ZOL 83事件 vsZOL 54事件 绝对差值 29 26 56 7 16 2 29 ABCSG 12 62个月 治疗结束后唑来膦酸的后续效应 随访时间 月 无病生存率 ZOLvs无ZOL 首次事件 n ZOL无ZOL HR 0 68P 008 GnantM etal JClinOncol 2010 28 15suppl 75s Abstract533 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 0 44 6 11 0 15 无ZOL 110事件 vsZOL 76事件 绝对差值 34 27 ZOLvsNoZOL在N 和N 人群无病生存率 患者数 609 595 584 548 437 221 146 66 602 594 584 548 454 221 138 61 NoZOL ZOL 305 315 No ofUnivariateeventsHazardratio 95 CI PvalueNoZOL51 609vsNoZOL Log rank ZOL34 6020 664 0 430 1 025 0 0632 No ofUnivariateeventsHazardratio 95 CI PvalueNoZOL59 275vsNoZOL Log rank ZOL42 2750 670 0 451 0 995 0 0432 淋巴结阴性 淋巴结阳性 患者数 275 263 249 235 197 113 71 25 275 268 257 245 207 122 85 33 149 160 GnantM etal JClinOncol 2010 28 15suppl 75s Abstract533 研究终点首要终点 12月时骨密度 BMD 次要终点 36月和60月BMD 疾病复发 骨标记物 骨折 Z FAST ZO FAST E ZO FAST 唑来膦酸 来曲唑辅助治疗研究 http www clinicaltrials gov IdentifierNCT00050011 来曲唑 唑来膦酸4mg每6月 来曲唑 N 2 193临床I IIIa期乳腺癌绝经后或肿瘤治疗引起的闭经ER 和 或PgR T值 2标准差 延迟唑来膦酸治疗发生以下任一事件 BMDT值 2标准差有症状骨折36月时无症状骨折 治疗5年 随机 29 ZO FAST 36月 初始比延迟唑来膦酸治疗降低DFS风险41 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 30 35 无病生存率 时间 月 初始ZOL延迟ZOL HR 0 588P 0314 a同一患者可能出现多处复发 远处转移包括骨 脑 肝 肺 皮肤 淋巴结 和其他 1 EidtmannH etal AnnOncol Epub2010 2 ReprintedfromColemanRE EurJCancer 2009 45 11 1909 1915 Patients n n 532 n 532 疾病复发2 a 无病生存1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 延迟ZOL 初始ZOL 淋巴结转移 远处转移 局部转移 30 初始ZOL 43事件 vs延迟ZOL 27事件 绝对差值 16 ZO FAST Z FAST E ZO FAST综合分析 DFS 无病生存 NS 无统计学意义ColemanR etal CancerRes 2009 69 24Suppl 733s Abstract4082 ZOL在ZO FAST中明显降低疾病复发风险 在Z