企业GMP管理中防治混药和污染的措施.doc

企业GMP管理中防治混药和污染的措施一、发生混药和污染的常见因素 （一）混药 1厂房条件因素 （1）生产区域过小 生产区域过小，易使操作人员心理压力加大，工作无秩序。 生产区域过小，在进行某一单元操作时，物料不能集中堆放成堆放混乱，易产生差错。 （2）物流不合理 如物流走向反复出现交叉往复，易产生差错。故物流走向应具单向性，尽量避免交叉往复。（由于工艺流程、生产设奋布局所限，局部交叉是允许的。） （3）同一操作间内生产不同品种或不同规格 这是绝对不允许的。同样，如果在某一较大区域分设几条包装线，中间没有隔墙分开，则同样会发生包装材料或成品的混药。 （4）没有门或锁以及区域状态无标志 生产房间尤其是有粉尘的房间没有门的话，则容易受到外来产品粉尘的污染，其本身也容易污染其他区域的产品。一些关键性的区域，如果不安装门锁，非本岗操作人员的进出往往会对生产造成差错。进行某一操作，区域或门外无状态标志来标明所生产的产品，也容易造成差错。 2设备因素 （1）设备设计不合理 设备本身设计不合理，存在有看不见摸不着而又极易积聚物料的死角，则易产生混药。 （2）设备无编号，BPR上无记录 有关的主要设备、容器如果无编号或无标签。BPR上又无明确的指明，生产中就极易出现混乱。 （3）设备的清场或清洁不彻底 清洁或清场不彻底，上一批的物料或标签等会留到下一批，也会产生混药。 3. 材料因素 （1）装有物料的容器无标签或标签脱落 这种情况一般容易发生，工作过程中千万不能忽视。 （2）物料存放混乱或无容器盛放 如果同一批产品的有关物料不集中堆放，生产时容易产生差错。 4.人员因素 一般来说，差错有7080由管理人员造成，2030由操作人员造成。 （1）管理人员管理不力 管理人员本身不遵守SOP，或不指导操作人员认真执行 SOP，或监督管理不力，有错不纠，这样极易引起各种差错。 （2）工作压力过大，精神紧张 人在高度紧张的情况下易发生工作差错，故应尽可能创造一个和谐轻松的工作环境。 （3）人员的培训不够或工作人员态度不端正 培训是提高员工素质的一个最重要的手段，没有经过足够培训的员工是不能进行生产操作的。员工工作态度不端正，人为产生差错，应严肃处理。 5制度因素 （1）无双重复核制 双重复核制是保证生产按SOP进行操作的充分条件，在一些关键的操作单元，如不认真执行这一制度，极易造成严重失误。 （2）无产量检查制 一些关键操作后，应有产量或收车检查制，以确保物料量的正确，一旦出现偏差，可立即进行调查。 （二）污染 1原材料因素 （1）原材料在生产过程中就带入了污染源 在生产过程中，原辅料本身受到污染，将会使产品也遭受同样的污染。 包装材料，如PVC薄膜，生产厂家生产环境洁净级别不符合要求，所生产出的PVC薄膜会遭到不同程度污染。 （2）存放物料的容器不合理 容器在不能加盖、不宜清洗、不易干燥等情况下，所盛放的物料易受细菌或外来的异物污染。 （3）原材料的运输条件不符合要求 运输时野蛮装卸，会造成包装容器破损而封起污染。运输时，没有采取防潮、防雨措施，致物料受潮，会引起细菌繁殖或受外界异物污染。 （4）取样或配料过程中可能带入污染源 GMP要求原辅料在仓库取样时应有单独的同生产级别相同的取样室，若取样人员操作不当，则容易带入污染源。或者取样不具代表性，分析结果出现较大的偏差，则也会导致产品污染。 2.内包装材料因素 （1）不按要求进行清洗 一些产品的内包装材料如安瓿、输液瓶等，需进行清洗后使用，如果清洗没按规定要求完成，则会留有污染源。 （2）灭菌不彻底 有些内包装材料如西林瓶清洗后还需灭菌处理，如灭菌不彻底则会留有微生物，污染最终产品。 （3）存放条件不好 有些内包装材料的存放有一定的要求，清洗后要有特定存放条件和存放时限，达不到要求，则可能会受到外界异物或微生物污染。 （4）在处理操作过程中可能带入污染源 在清洗时，如水质有问题，就可能带入污染源。操作人员处理操作时服装穿着等不符合要求，也有可能带入污染源。 3.设备因素 （1）生产设备设计不合理 设备本身带有死角，易积聚异物，易长菌，则易污染产品。 （2）清洗、消毒不符合要求 清洗不净，或有残水滞留，或生产前不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。 （3）灭菌设备故障 灭菌设备故障如不能及时发现，可能造成灭菌不彻底或不均匀，万一取样没有取到，则后果甚为严重。 4环境因素 （1）通风或层流的问题 通风、层流出现障碍，不能保持应有正压，造成空气倒灌，会将污染源带入生产区。或者过滤套破损没有发现，导致外界异物进入生产区造成污染。或者通风系统本身设计不合理，或管道内材料不合适，有异物脱落，会污染生产区。 （2）地面、墙、天花板的材料不符合要求 这些材料应选用没有粉尘脱落的材料，便于清洗，否则将污染产品。地面与墙的相交不应是直角，而应该呈圆弧形，以防水、尘积聚长菌。地面、墙、天花板不应该有裂缝，否则易生长细菌。 （3）清洁不彻底 生产区域应根据清洁SOP定期进行清洁，否则易产生污染源。 5. 生产过程的因素 （1）敞开操作 生产时，房间的门不关闭，或有盖的设备不加盖，则容易受到污染。 （2）中间品储存不当 配制好的溶液、压制好的片子、制好的颗粒都应加盖储存，并随相应的生产条件存放，而不能放置于出相应洁净级别低的场所。 6人员因素 （1）人的健康状况不好 操作人员患有传染性疾病，或有伤口暴露，易对药品产生污染，这样的人员应调离或暂时离开操作岗位。 （2）操作人员不按规定着装 人的头发、皮肤、口腔等部位，存在大量微生物及皮肤屑，如果不穿戴工作衣帽、口罩、手套，则会直接污染产品。 （3）不按SOP要求执行 SOP是GMP实施的细则，是每一单元操作必须遵守的基本准则，不按此执行，则无法保障产品的安全。 二、预防治施 （一）配料 这是最易发生混药事故的关键工序之一。为了保证药品的纯度、浓度和质量，必须制定这方面的书面规程，其内容包括； 1按处方所配原料不得少于标示量或规定量的 100%。 2如果一种原料由原来容器移至另一个容器的话，新容器就要标示下列内容：原料名称、代号；新容器内原料重量或体积、浓度；原料所用于生产药品的名称、规格、批号。 3.要对原料的称重、称量或细分进行充分的监督检查，每只配好料准备送生产区的原料容器，均应由第二个人加以复核。 4每一种原料均由一个人加至批内，另一个人复核。 原料的选择、称量、贴签和发进应由一个专门的配料部门负责，该部门应保存所有合格原料的库存记录，能清楚地了解每一生产批所用原料量。 对原料的处理，实施下列几个方面的质量管理： 1经质量管理部门批准合格的原料，方可允许进入配料区； 2所有原料容器均有标签说明质量管理部门已认可合格，而且有有效期； 3.所有新容器（原料转移容器）上均有标签说明拟生产药品的批号以及所配原料量； 4只有在工段长批准后才允许接配料单配发； 5.用操作者和检查者（QA）系统来确认所称重的重量或计量的体积； 6.所有操作与检查人员均应签名记录； 7.保存所有配料记录以各核查。 （二）收率计算 计算实际收率和理论收率，是有效避免或及时发现混药事设的方法之一，如果收率高出或低于每个产品规定范围的偏差，便能及时发现可能存在的质量问题。 需要进行收率计算的单元操作往往由厂家自行决定，收率计算公式为： 损失=（1-总产量总投入量）100其中；总投入量=所收到前道工序转来的量十本工序生产过程所增加的量 总产量=本工序所得产品十收集的废品十所取样品十丢弃的不合格的物料 （三）设备标识 对整个生产过程中在用的主要设备，如配制与储存容器、管道等，均应加以适当的标识，以指明其内容物和加工阶段，实际上是指所有主要设备和管道都要附一张状态标志。如设备是清洁的，则标志牌上应注明“已清洁”；如需要清洁，则应注明“待清洁”；如果有产品正在加工，标签应注明产品名称和批号，必要时，还要注明加工阶段。 对药品加工区，尤其是分隔的房间、隔棚或隔断方式，也应以适当的方式标识。 （四）检查性中间控制 除了要执好管理性中间控制以外，还应当制定出书面的检查性中间控制规程，在生产现场，对每一生产批的中间体样品进行取样、检查或检验。生产过程中的中间控制范围由质量管理和生产人员共同制定，并形成书面技术档案，以保证产品开发时所确定的合格标准能在实际工作中得到保证。 在生产过程中，若中间作的某些质量特性超出了一定值，就一定要通知工段长和操作人员调节机器，使产品质量恢复至限度内，而且工段长要考虑是否应对产品进行留栓。不合格的中间体一定要有清晰、醒目的标识，并存放于规定的区域，以防止将其流入下道工序。对任何原因的不合格中间作都要调查导致不合格的原因，并采取适当时纠正措施，以避免此类事故的再度发生。 （五）生产过程的时间控制 制药企业应制定一种生产过程完成的时间限度，以保证药品质量。因为中间作的质量与存放时间直接相关，一是中间体需要依靠下一步操作来完成；二是生产和包装过程的延误可能造成热源和微生物的增加。所以批记录上必须注明工艺操作的时间，并给出相应的时间限度和必须遵循的其它条件。 （六）微生物污染的控制 药品不论是无菌生产的、要求最终灭菌的或不需要灭菌的，都应制定出书面的防止微生物污染的规程，并在生产过程中加以遵循。 为了使药品微生物污染程度控制在规定的范围内，应做到以下几点： 1必须对原料和直接包装材料作使用前微生物检测； 2在以后生产中不能灭菌的中间体实施中间控制； 3.对一些有利于微生物生长的物料，最好储存在可抑制微生物污染生长的场所；4定期监测生产厂房、包装物及设备； 5生产人员应当有与其工作相适应的工作服，并规定其清洗周期、清洗方法（工作服清洁规程）； 6.无菌产品应当有专门的防止微生物污染的书面规程，其中包括：灭菌工艺的验证、过滤膜灭菌的验证、正压、温湿度控制、层流设施功能是否正常、紫外灯正常工作、无菌服的穿戴及材料选择、操作人员是否患有呼吸道感染及皮肤病等。 （七）包装区和清场工作 为防止发生可能的混药事故，包装与贴签工作中应采取下列措施： 1包装区不同的包装线之间应设置适当的分隔；依照相邻包装线的长度使用等长的屏蔽；原则上只允许下列人员进入包装区，即：包装线操作人员、成品搬运工、包装区负责人和质量检查人员；包装线之间不准堆放产品、包装材料和标示物；包装成品经QA外观检查合格，应尽快送入待验区。 2进一步降低混药的可能性，应尽量避免在相邻生产线安排不同种类产品的包装操作；不可避免时把移包装线所使用的包装材料应尽量避免相似；同一时间在相邻包装线加工的产品外观应尽量避免类似。 3.包装结束时做好清场工作，包括： （1）除去所有散落的药品以及印有批号或控制的标签和标示物；多余散装物经计数或估计后可退至储存区，但药品尾科和