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二倍体数量性状 QTL 定位方法 王伟 贺杰 崔 秀珍 李哲 河南科技学院生命科技学院 河南新乡453003 摘要 论述了数量性状基因 quan titative trait locus Q TL 定位方法的产生与发展 并总结了每种方法的优缺点 特别是对区间作图方法和 复合区间作图方法进行了较详细的介绍 关键词 数量性状基因座 区间作图 复合区间作图 中图分类号 S188 文献标识码 A 文章编号 0517 6611 2009 13 05879 04 Qu an tita tive T raits Loc i M apping M e th ods o f D iplo id T ra its W ANG W e i et a l College of L ife Science and T echnology H enan Institu te of Science and T echnology X inxiang Henan 453003 Abstrac t The production and developm en t of quantita tive trait loci Q TL m apping m ethods w ere sum m arized T he advan tages and defects of each m ap p ing m ethod w ere summ arized E specially the in terval m app ing IM m ethod and com posite interval m apping C IM m ethod w ere in troducedin detail K ey words Q uan titative trait locus In terval m app ing Com posite in terval m app ing 基金 项目 河南 科技学 院高层 次人 才科研 启动 项目 5051 作者 简介 王伟 1979 女 山 东泰 安人 硕 士 讲 师 从 事棉 花 数量 遗传 学研究 工作 收稿 日期 2009 02 19 作物的许多重要经济性状是呈现连续性变异的一类数 量性状 如作物的产量 品质和抗性等 数量性状的遗传研 究是作物资源保护和遗传改良必要的前 提条件 1909 年 N ilsson Ehle 对小麦种皮颜色进行了研究 总结出数量性状 遗传的多因子学说 1 同年Johannsen 提出了 基因 一词 他 在对菜豆种子粒 重遗传 研究中提 出纯系 学说 接着 F ish er 2 3 W right 4 5 和 M ather 6 等 利 用统 计方 法研 究 数量 性 状 创立了传统的数量遗传学 然而 上述传统数量遗传分 析是依据 黑箱 理论 因此 所估计的遗传参数反映的是数 量性状多基因系统的整体特征 其理论方法不能用于追踪研 究以及描述单个数量性状基因的作用 1923 年 Sax 研究了菜豆种子的大小与种皮色素之间的 遗传关系 他认为 有色与大粒 白色与小粒的相互关联 是 由于控制种子大小的多基因与控制种皮色素的单基因之间 的连锁造成的 进而提出用较易观察到的形态标记鉴别微效 基因 并确立了这一分析的基本思想 7 Thoday 首次提出利 用2 个单基因标记 对控制数量性状的微效多基因进行定位 的设想 8 此后 许多学者借助当时可供利用的遗传标记 进行了 QTL 定位的理论研究 但是 由于缺乏单基因标记 而且已有的标记不适于分析数量性状 从而系统地 精确地 进行QTL 定位一直比较困难 幸好 随着分子标记技术的发 展 在许多作物上已获得了完整的 高密度的分子标记连锁 图谱 因此 越来越丰富的 稳定的分子标记为数量性状的 剖分创造了条件 对分子标记数据和数量性状表型值进行 关联分析可以明确控制某一数量性状的 QTL 特性 DNA 分 子标记在基因组上的位置和基因型是已知的 数量性状表型 是可观察或测量的 而 QTL 的位置和效应则为未知 构建 QTL 图谱 就是根据标记基因型和数量性状表型 应用一定 的统计方法 在遗传连锁图上标定有关 QTL 的位置 并估计 其效应 这简 称 为 QTL 作 图 9 目前 已发 展了 多 种构 建 QTL 图谱的方法 1 单标记分析 单标记分析 S ingle m a rker ana lysis 一般是利用单向分 组资料方差分析方法 测验某一标记各基因型分组数量性状 表型值平均数的差异显著性 或对某数量性状表型值依某一 标记编码值的回归系数进行显著性测验 这一方法揭示了QTL 作图的基本思想 但是 也存在明 显的缺点 10 不能区分标记是与一个还是多个 QTL 相联 没有确定QTL 可能位置 尤其不能区分小效应QTL 的紧密 连锁和具有大效应 QTL 的稀疏连锁 QTL 的效应估计可能 很低 因为它们与重组率相混 由于效应混淆 统计功效不 高 而且需要测验许多个体 在检测多个遗传标记时忽略 了犯 错误概率增加的可能性 即容易发生假阳性 若存 在不与标记连锁的其他 QTL 可能会加大对于所测定的一个 可能连锁的QTL 作用的剩余误差 从而降低了检测出QTL 的 概率 W eller 对单标记分析方法进行了改进 在数量性状呈正 态分布的假定下 结合极大似然法与矩估计法估计重组率以 及各种 QTL 基因型的平均数和方差 其最大贡献是首次对 QTL 基因型缺失数据用混合模型进行处理 缺点是 所得 参数估计值并非真正的极大似然解 无法估计参数的置信 区间 随着标记与QTL 之间距离的增大 检测到 QTL 的能 力有所下降 11 值得一提的是 单标记分析法的结果与后来发展的区间 作图法 Interva l m apping IM 和复合区间作图法 C om posite in terva l m app ing C IM 等的分析结果具有较好的一致性 表明这 种分析方法的合理性和实用性 1994 年 Kea rsey 等提出一种用标记基因型均值之间的差 异与标记 QTL 重组率进行回归分析的方法 12 W u 等提出 一种 QTL 联合作图方法 思路与 Kea rsey 等的标记回归方法 非常接近 13 两方法都是利用了一条染色体上的所有标记 进行回归分析 算法简便直观 而且可以处理标记基因型数 据不完整的作图群体 但是 由于事先不知道一条染色体上 QTL 的数目 所以 在进行 QTL 定位时难于确定适合的回归 模型 2 区间作图法 区间 作 图 法 Interva l m app ing IM 是 由 Lander 等 14 Jensen 15 以及Knapp 等 16 提出的 它建立在双侧标记混合 模型的基础上 利用极大似然法对染色体上相邻标记构成的 区间内任意一点是否存在QTL 进行似然比测验 并进而获得 安徽农业科学 Jou rnal o f Anhu i Agri Sci 2009 37 13 5879 5882 责任编辑 罗芸 责任校对 傅真治 其效应的极大似然估计值 IM 的实质是 在基因组的所有 标记上和标记间的任何一点进行搜索 找出与有关 QTL 的重 组率为零的最可能座位 Lander 和B ots tein 提出以正态混合分布的极大似然函数 和简单回归模型 借助于分子标记连锁图谱 计算基因组的 任一相邻标记之间的任一位置上存在 QTL 和不存在 QTL 的 似然函数比值的对数 LOD 值 然后在整个染色体上进行扫 描 获得一个 QTL 在该染色体上存在与否的似然图谱 当 LOD 值超过某一给定的临界值时 QTL 的可能位置可用LOD 支撑区间表示出来 Jensen 的区间作图方法适于 DH 群体 并能对异常分离进行估计 但该法只考虑了一对标记位点情 形 Knapp 等提出了适于不同类型群体的一系列模型 但同 样只考虑了一对标记位点 1992 年 H a ley 等 17 及 M artinez 等 18 提出了区间作图的 简单回归分析方法 线性回归法可以获得与极大似然法近 似的结果 而计算量却大大减少 所以 简单回归法由于其 简便易用而被广泛接受 不过 Xu 指出 简单回归分析方法 的剩余方差估计值混杂有部分 QTL 方差 并提出了一种简单 的分解这些混杂方差的方法 19 Xu 还提出了一种试图综合 极大似然 法和简单回归 法优点的迭代 重新加权最小 二乘 法 20 IM 方法创造了利用分子标记连锁图在全染色体组上系 统地搜索 QTL 的策略 其优点有 QTL 似然图谱清楚地显 示了沿着全基因组不同位点存在 QTL 证据的强度 假设一 条染色体上只有一个 QTL QTL 位置和效应估计是趋于渐进 无偏的 QTL 的可能位置可由支撑区间给出 区间作图 方法比传统方法要求更少的后代来检测 QTL 此外 他们还 建议提高QTL 作图效率的方法 即用后裔测验降低环境噪音 和选择极端表型个体测定标记基因型 而其余个体的标记基 因型则作为缺失数据处理 14 然而 IM 方法仍然存在一些缺点 虽是区间定位 但 不是区间检验 即使某一区间内实际不存在 QTL 由于染色 体上该区间临近区域存在QTL 则该区间的似然曲线仍可能 显著地超过临界值 而事先对一条染色体上究竟存在多少 QTL 往往是未知的 当有2 个或更多的 QTL 位于同一染色 体上 QTL 图谱可能严重有偏 并且可能被定位到错误的位 置上 只利用了构成 QTL 所在区间的2 个标记 标记信息 利用率还不高 一般而言 有效的IM 法所需的群体大小超 过了实际所能承受的范围 所建议的置信区间实际比该置 信水平下计算出的区间要短 21 为了弥补以上不足 Lander 和 B ots tein 提 议对多个区间 上的多个QTL 进行同步检测的策略 但此时已变成多维空间 搜索 在参数估计和模型识别上存在困难 由于许多数量性 状遗传基础比较复杂 在一个未知的多维空间搜索 QTL 检 测效果和结果解释均有问题 此外 一条染色体上 QTL 确切 数目并不清楚 如用错误的模型配合和检验 势必造成 QTL 位置和效应估计的偏差 而且来自其他标记的有用信息仍然 没有利用 M artinez 和C urnow 则提出用3 个或更多的标记进 行回归分析 这样势必增加样本容量和计算难度 加之 一 个染色体上的QTL 数目是未知的 拟合和检测错误的模型会 使QTL 的位置和效应估计有偏 3 复合区间作图法 复合区间作图法 Com posite interva l m apping C IM 是结合 了区间作图和多元回归特性的一种QTL 作图方法 其基本思 想是构建一个不受所定义区间之外QTL 影响的区间检验 这 通过在统 计模型中拟 合其他 遗传标记 以分离 QTL 效应 而 实现 R odolphe 和L efort 提出了利用整个基因组上的标记进行 全局检测的多标记模型 并证明染色体上不同类型效应的 参数分解是相互独立的 与一个标记相关联的效应估计值只 与侧邻标记的同类型效应相关 进而提出用区间作图法对 一条染色体进行检测的同时 在模型中保留其他染色体上的 标记 以减少剩余误差 但是此模型不能提供 QTL 数目 位 置和效应的准确估计 特别是当多个 QTL 之间无连锁时 该 法估计的精度和效率会降低 22 Jansen 把检测区间之外的 标记作为协变量引入广义混合分布模型 进而将多元线性回 归方法与传统的区间作图相结合 进行多个 QTL 的联合定 位 较好地控制了 类和 类错误 23 Zeng 探讨了将多元回归分析用于QTL 作图的理论问题 结果表明 多元回归中表型对标记的偏回归系数只取决于2 个相邻标记包括的区间所存在的 QTL 而与其他区间的 QTL 无关 这一结果为 QTL 作图的区间检验提供了基础 而且 通过在回归模型中拟合多个标记 在分析中就可控制群体中 的大量背景遗传变异 从而提高检测 QTL 的统计效率 Zeng 发展的这种C IM 方法 简单来讲就是 以区间检验为基础 通 过利用多元回归分析的性质 从而使构建的检验统计量不受 区间以外的其他 QTL 的影响 以提高QTL 作图的精度 21 1995 年 J iang 等提出了对多个性状进行 QTL 联合作图 分析的复合区间作图方法 给出了检验多效性 鉴别多效性 与紧密连锁 分析 QTL 与环境互作的统计方法 24 K ao 等提 出了 QTL 作图的最大似然估计的EM 算法 以及多区间作图 法 M u ltiple interva l m apping M IM 其中包括了对两基因上位 性的检测 25 26 胡中立针对C IM 忽略上位性效应的这一缺 点 提出 分子标记的遗传编码及其复合原则 构造出能够 反映各级 QTL 互作效应的复合标记变量 据此 建立了具有 互作效应项的复合区间作图法 27 吴为人等给出了基于最小二乘法的复合区间定位法 它 保持了复合区间定位的基本性质 但在计算上要比基于极大 似然估计的方法简单和快速 而且对性状的分布无需特殊的 要求 28 吴为人 又给出了基于 最小二 乘法估 计的多性 状 QTL 复合区间定位法 并用此法对水稻分蘖数的发育动态进 行了 QTL 定位分析 29 吴为人等还提出了2 种基于性状 标记回归的QTL 区间测验方法 其一是采用似然比统计量进 行显著性测验 它与基于最小二乘法的复合区间定位法等 价 但计算上明显简单快捷 另一种则采用一种 伪似然比 统计量进行显著性检验 不仅进一步简化了计算 而且明显 提高了统计功效 30 徐辰武等以H a ley 和Knott 的最小平方法为基础 提出一 种兼有C IM 作图法和简单回归方法双重优点的双侧标记基 因型均值回归法 该方法利用染色体上某一区间的双侧标 0885 安徽农业科学 2009 年 记基因型的数量性状均值为依变数 以该区间内任一点假定 存在QTL 的加性效应和显性效应的系数为自变数进行二元 线性回归分析 估计出 QTL 的加性和显性效应 并测验该点 是否存在QTL 同时 在某一标记区间测验时 利用多元线性 回归方法将该区间外可能存在的 QTL 进行统计控制 该方 法简便易行 且适应于任意分离群体的试验资料 31 C IM 的主要优点是 一次只检验区间 把对多个 QTL 的多维搜索降低为一维搜索 通过限制测验同时只在一个 区域 某一区间的 QTL 独立于该 染色体上其他区域可能的 QTL 效应 使各区间的测验相互独立 这就将对多个 QTL 的 多维搜索变为一维搜索问题 通过测验条件连锁标记 各 个QTL 位置的测验统计敏感性提高 QTL 作图精度提高 有选择地使用其他标记 同时使用了数据的更多信息作参 考 故能更有效地进行 QTL 作图 仍然采用QTL 似然图来 显示 QTL 的可能位置及显著程度 从而保留了区间作图法的 优点 假如不存在上位性和 QTL 与环境互作 QTL 的位置 和效应的估计是渐近无偏的 21 C IM 方法存在的主要问题有 不能分析上位性及 QTL 与环境互作等复杂的遗传学问题 为了保证检验统计量有 一定的自由度 需要从大量的标记中筛选一部分有效的标 记 而筛选时采用的显著性水平以及筛选的方法均会对定位 结果产生影响 由于拟合在模型中的标记会吸收其附近的 QTL 效应 C IM 方法需要为检验的区间开辟一个窗口 窗口内 的标记不能拟合在模型中 但适合的窗口大小不易确定 过 小 检验的效率会降低 过大 与检验区间连锁的QTL 又会使 QTL 位置和效应的估计产生偏差 4 QTL 定位的混合线性模型方法 一些学者把多元回归方法和两向分组资料的方差分析 法用于具有上位性效应的数量性状的研究 但是这些方法仅 局限于标记之间上位性检测 而不是 QTL 之间的上位性效应 估计 1997 年 Kao 等提出以 EM 算法实现的 QTL 作图的极 大似然方法 认为其可以扩展到QTL 位点的上位性效应的研 究 25 此外 也有不少关于 QTL 与环境间的互作研究的报 道 但这些研究均假设不存在上位性效应 而且多采用单一 环境表型值或若干环境表型的均值进行 QTL 的检测和定位 当不同环境下的定位结果不同时 则认为存在基因型 环境 互作 然而 一方面 即使不存在基因型 环境互作 不同环 境下同时检测到某一个特定 QTL 的概率很小 另一方面 在 不同环境下都能检测到某一 QTL 并不一定说明不存在基因 型 环境的互作 所以 不同环境下QTL 的检测结果不是衡 量基因型 环境互作效应存在与否的充分必要条件 1996 年 C ockerham 等对 NC III 群体进行了包括连锁 两基因上位 性和F3家系的方差分析 进而对单基因标记的正交对比及 其与环境的互作进行了检验 但是 上述方法均不能有效估 计QTL 的上位性效应以及QTL 与环境间的互作效应 32 1998 年 朱军采用随机效应的预测方法获得基因型效应 及基因型 环境互作效应的预测值 然后利用区间作图法或 复合区间作图法进行遗传主效应及基因型 环境互作效应 的QTL 定位分析 并提出发育性状的 QTL 定位分析方法 33 Yan 等把该方法应用于水稻分蘖数和株高性状的发育 QTL 定位研究 34 35 随后 Zhu 等提出包括加性效应 显性效应 及其与环境互作效应的混合线性模型复合区间作图方法 并 报道了用于研究遗传主效应及其与环境间互作效应的 QTL 作图方法 这一方法把群体均值 QTL 的遗传主效应 包括 加性效应 显性效应和上位性效应 作为固定效应 而把环境 效应 QTL 与环境互作效应 分子标记效应及其与环境的互 作效应以及残差作为随机效应 将效应估计和QTL 定位结合 起来 进行多环境下的联合 QTL 定位分析 提高了作图的精 度和效率 36 与基于多元回归分析的复合区间作图方法相比 混合线 性模型 QTL 定位方法有效地避免了所选标记对 QTL 效应分 析的影响 且能无偏地分析 QTL 与环境的互作效应 此外 把标记位点的效应作为随机效应 并采用 BLU P 法进行标记 筛选 克服了将标记效应作为固定效应研究时 采用回归方 法进行标记筛选可能出现的问题 而且 混合线性模型 QTL 定位方法的模型扩展非常方便 具有很大的灵活性 可以扩 展到分析具有加 加 加 显 显 显上位性的各项遗传主 效应及其与环境互作效应的 QTL 利用效应估计值 可预测 基于QTL 主效应的普通杂种优势和基于 QTL 与环境互作效 应的互作杂种优势 并可直接估算个体的育种值 从而为遗 传改良提供参考 5 其他 QTL 定位方法 主要有Bayes 作图法 轮回选择回交定位法 多亲本作图 法 多区间作图等 B ayes 作图法是一种基于线性模型作图 法 其过程是先推测QTL 个数 再依据B ayes 因子决定最可能 的QTL 个数 其可用于定位复杂的二元性状 而轮回选择回 交定位法则是利用轮回选择构建的群体 充分发挥高密度分 子标记连锁图及 QTL 与其附近标记不断重组的优势 分解复 杂的数量性状遗传结构 将 QTL 定位在1 c M 以内 其 QTL 定位效率及精度比IM 及其衍生方法更高 多亲本作图法是 IM 法在多亲本杂交群体中 QTL 定位分析的推广 它克服了 其他作图方法中仅限于利用在一个或几个性状上存在较大 遗传差异的2 个亲本的缺点 充分利用了自然基因资源 并 且对其他 性状亦 可进行有 效检测 多 区间 作图可 使多 个 QTL 的位置 效应和互作同时得到估计 并在全基因组稳定 地收敛 可能是真正的全基因组扫描 但是模型的最佳配合 不一定是对真实的最好趋近 参考文献 1 N IL SSO N EH LEH K reuzun gsun te rsuch ungen an H a fer und W eizen J L und s U n iv 1909 5 2 1 122 2 F ISH ER RA T h e corre la tion s be tw eenre la tivesonth e suppo sitionof M end e lian inhe ritance J T ran s Roy S oc E d in b 1918 52 399 433 3 F ISH ER RA IM M ERFR TED INO T hegene tica l in terp re ta tiono f sta tistics o f theth irddegree inthestu dyof quan tita tiveinhe ritance J G ene tics 1932 17 107 124 4 W R IGH T S E volu tion in M ende llian p opu la tion J G en et ics 1931 16 97 159 5 W R IGH TS T he an alysis o f var ian ce andth e co rrelat ions be tw eenre la tives w ith resp ect to dev ia tionfroman op tim um J J G en e tics 1935 30 243 256 6 M A TH ER K Va ria tion and se lection o f p olygegen ic characte rs J G en e tics 1941 41 159 193 7 SAX K T he associa tionof size d ifferences w ithseed coa t p a tte rn and p igm en ta t ionin P haseolus vu lgar is J G en e tics 1923 8 552 560 8 THO DAYJ M L oca tion o f po lygen es J N a tu re 1961 191 368 370 9 莫惠栋 数量性状遗传基础研究的回顾与思考 后基因组时代数量遗 传领域的挑战 J 扬州大学学报 农业与生命科学版 2003 24 2 24 188537 卷13 期 王 伟等 二倍体数量性状Q T L 定位方法 31 10 LAND ERES BO T STE IND M app in g m ed elian factor und erlying quan t ita tive traits u sing RF L Plink age m ap s J G en et ics 1989 121 185 199 11 W E LL ERJI M ax im umlike lih oodtech n iqu es forthe m app ing and an a lysis o f qu an titat ivetrait loci w ithth e a id o f gene tic m a rk ers J B iom e trics 1986 42 627 640 12 K EARSEY MJ H YN EV Q T L ana lysis Asim p le m ark er regression ap p roach J T heor A pp l G en e t 1994 89 698 702 13 W UW L I W Anewapp roachfo r m app ingqu an titat ivetra itloci u singcom p le te gene tic m a rkerlinkage m ap s J T h eo r App l G en et 1994 89 535 539 14 LAN D ERES BO T STE INS M ap p in g m end elianfacto rs un derlyingquan t ita tive traits u sing RF L Plink age m ap s J G en et ics 1989 121 185 199 15 JEN SENJ E st im a tionof recom b ina tion pa ram e ters be tw een aquan tita tive t rait locu s Q TL andtw o m a rkergene loci J T heor App l G ene t 1989 78 613 618 16 KN AP PSJ BR IDG E S WC Jr B IRK E SD M app ingqu an titat ivetra itloci u s in g m o lecu la r m ark erlinkage m ap s J T heor A pp l G ene t 1990 79 583 592 17 H ALEY CS K NO TTS A Asim p lereg ression m ethodfor m app ingquan t ita tive traitloci inline crosses u sin gflank in g m ark ers J H ered ity 1992 69 315 324 18 M ART IN EZ O CU RNOWRN E stim a tin gth elocat ion sandth e sizes o f the e f fects of qu an titat ive trait loci u singflank ing m arke rs J T heor A pp l G ene t 1992 85 480 488 19 XUS Acom m en t onthe sim p le reg ression m eth odfor in te rva l m app ing J G ene tics 1995 141 1657 1659 20 XUS F u rthe r investigat ioninthe reg ression m e th od of m app ing quan t ita tive trait loci J H ered ity 1998 80 364 373 21 ZEN GZ P recision m ap p ingof quan tita tive trait loci J G en et ics 1994 136 1457 1468 22 RO DO LPH EF L EFO RT M A m u lti m a rker m od e l for d etecting ch rom osom a l segm en ts d isp layin g Q TLactivity J G en et ics 1993 134 1277 1288 23 JAN SENR C Agene ra l m ixtu re m od el fo r m app in g quan tita tive tra it loci by u sin g m o lecu la r m arke rs J T heor A pp l G ene t 1992 85 252 260 24 J IAN G C ZEN G Z M u lt ip le trait ana lysis o f gene tic m app ingfo r quan t ita tive trait loci J G ene tics 1995 140 1111 1127 25 KAOC ZENGZ G en era l form u lasfo r obtain ingth e M LE s andthe asym p to tic va riance cova riance m a trixin m app in gquan t ita tivetra itloci w henu singthe EM algo rithm J B iom e trics 1997 53 653 665 26 KAO C ZENGZ TEASD AL E R D M u lt ipe in terva l m app ingfo r quan t ita tive trait loci J G ene tics 1999 152 1203 1216 27 胡中立 对Q TL 复合区间作图法的一点改进 J 武汉大学学报 2000 46 6 766 768 28 吴为人 李维明 卢浩然 基于最小二乘估计的数量性状基因座的复 合区间定位法 J 福建农业大学学报 1996 25 4 394 399 29 吴为人 基于最小二乘估计的多性状Q T L 复合区间定位法 J 福建 农业大学学报 1998 27 3 257 260 30 吴为人 李维民 基于性状 标记回归的Q TL 区间测验方法 J 遗 传 2001 23 2 143 146 31 徐辰武 顾世梁 构建数量性状基因图的双侧标记基因型均值回归法 J 扬州大学学报 自然科学版 1999 2 1 42 47 32 CO CK ERHAMCC ZEN GZ B D esign w ith m ak erloci J G ene tics 1996 143 1437 1456 33 朱军 复杂数量性状基因定位的混合线性模型方法 C 王连铮 戴 景瑞 全国作物育种学术讨论会论文集 北京 中国农业科技出版社 1998 11 20 34 YANJ ZHUJ H E C e t al Q uan tita tive tra it loci ana ly sis for d eve lopm en ta l beh av io r o f tille r num ber in rice O ry za sativa L J T heor App l G ene t 1998 97 267 274 35 YANJ ZHUJ H EC e t a l M o lecu la r d issection o f d eve lopm en ta l behavior o f p lan t he igh tinrice O ryza sativa L J G en et ics 1998 150 1257 1265 36 ZHUJ W E IRBS M ixed m od el app roach esfo r gen et ic ana lysis of quan t ita tive traits C CH ENLS RU ANS G ZH UJ A dvan ced top ics in biom ath em a t ics p rocceed in gs o f in terna