PHARMACYFeb.2005DPC4SMAD4在子宫内膜癌中的表达及意义.doc

PHARMACYFeb.2005DPC4/SMAD4在子宫内膜癌中的表达及意义【关键词】 子宫内膜癌 摘 要 目的 探讨Smad4蛋白在子宫内膜癌中的表达情况及其意义。 方法 应用免疫组织化学SP方法检测56例子宫内膜癌Smad4的表达情况，并与30例正常子宫内膜和42例各型增生性子宫内膜对比。结果 Smad4在子宫内膜癌中的表达明显低于正常子宫内膜和单纯性增生性子宫内膜（P0.01，P0.05），且与组织学分级及临床分期明显相关（P0.01，P0.05），而与肌层浸润深度无关。 结论 Smad4蛋白的表达可能在子宫内膜癌的发生发展及判断预后方面具有重要作用，可作为重要的生物学标记物。关键词 Smad4蛋白；子宫内膜癌；免疫组织化学Expression of Smad4 protein in endometrial carcinoma and its significanceGE Xiujun，LIU Zhihui, LI Yingyong(1. Department of obstetrics and gynecology, Guangdong College of Pharmacy，Guangzhou 510240,China; 2. Department of clinical laboratory, Affiliated Hospital of Traditional Medical University of Guangzhou, Guangzhou 510405,China; 3. Department of obstetrics and gynecology, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Guangdong 524023,China)Abstract Objective To investigate the expression of in endometrial carcinoma and its clinical significance. Methods Smad4 protein was detected in 56 endometrial carcinoma samples and 72 normal or/and benign hypertrophic endometrium samples by immunohistochemical SP method. Results Compared with normal controls and single hyperplasia, Smad4 protein was decreased in endometrial carcinoma tissue (P0.01, P0.05). The expression of Smad4 was correlated with histological grade and clinical stage (P0.01, P0.05）。 2.2 Smad4蛋白与子宫内膜癌生物学行为的关系（见表2）表2 Smad4蛋白与子宫内膜癌生物学行为的关系（略）Smad4蛋白表达与子宫内膜癌的组织学分级密切相关，随组织学分级的降低，其表达下降，且差异有非常显著意义（P0.01）；随临床分期的进展，Smad4蛋白表达降低，且有统计学意义(P0.05)；随癌组织浸润子宫壁深度的进展，Smad4蛋白表达降低，但差异无显著性（P0.05）。3 讨 论TGF对多数细胞的生长具有抑制作用，同时还能刺激细胞间质生成及免疫抑制作用；此外，TGF也能抑制上皮源性肿瘤细胞的生长。但一些研究发现，有些肿瘤细胞并不受TGF的生长抑制作用， TGF信号传递中断可能是其中的一个重要原因。TGF信号传导途径中的任一因子失活均可导致信号传导途径中断，生长失控，诱发癌症，而在该通路中最常改变的是 DPC4/SMAD45。DPC4基因定位于人染色体18q21.1，具有2 680 bp转录单位，编码552个氨基酸序列，有11个外显子，10个内含子。其蛋白产物Smad4为一个64KD的蛋白质，在TGF诱导基因表达调控和随后的生长抑制中是必不可少的关键转录因子。Smad4的突变使其与途径限制性Smads不能形成复合物，即不能进入细胞核，从而使TGF信号中断，细胞逃脱TGF的生长抑制作用。近年证实，Smad4的表达水平与一些恶性肿瘤的发生发展、生物学行为及其预后有密切关系。不少学者认为DPC4的失活发生在肿瘤进展的后期，属于晚期分子事件，并与肿瘤的浸润和转移密切相关。Kim等6研究表明在胃癌中， Smad4阳性表达者与阴性表达者相比较，肿瘤多分化好，生长速度慢，侵袭和转移能力弱，预后较好。本研究结果亦支持上述观点，结果提示，Smad4蛋白表达在子宫内膜癌的发生发展、判断预后方面起了重要作用，Smad4阳性表达的子宫内膜癌多分化较好，生长速度较慢，患者预后较好。其机理可能与Smad4的生物学作用有关，Smad4蛋白在子宫内膜癌组织中表达减少，影响了TGF信号从细胞膜至细胞核的传导，使TGF对子宫内膜癌细胞的生长抑制作用减弱，在一定程度上促进了子宫内膜癌的发生发展。DPC4/SMAD4被认为是一种重要的肿瘤抑制基因，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。目前，已有学者通过DPC4来增强或恢复TGF信号转导途径7，这将对临床上肿瘤的治疗提供新的方法。参考文献1Enomoto T, Fujita M, Inoue M, et al. Alterations of the p53 tumor suppressor gene and its association with activation of the cKras2 protooncogene in premalignant and malignant lesions of the human uterine endometriumJ. Cancer Res, 1993,53(8):1 883.2Hruban RH, Offerhaus GJA, Kern SE, et al. Tumor-suppressor genes in pancreatic cancerJ. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 1998,5:383.3Pasche B. Role of transforming growth factor beta in cancerJ. J Cell Physiol, 2001, 186(2): 153.4Wilentz RE, Su GH, Dai JL, et al. Immunohistochemical labeling for dpc4 mirrors genetic status in pancreatic adenocarcinomas: a new marker of DPC4 inactivationJ. Am J Pathol, 2000,156(1):37.5Massague J, Chen YG. Controlling TGF-beta signalingJ. Genes Dev, 2000 , 14(6):627 .6Kim YH，Lee HS，Lee HJ，et al. Prognostic significance of the expression of smad4 and Smad7 in human gastric carcinomasJ. Annals of Oncology,2004,15(1):574.7Sohn TA, Su GH, Ryu B, et al. High-throughput drug screening of the DPC4 tumorsuppressor pat