慢性乙型肝炎诊治问题和进展.doc

慢性乙型肝炎诊治问题和进展徐道振： 各位专家，来的都是精英，关于乙型肝炎技术进展，最近这一段时间里面进展不大，但是在临床方面有所进展，所以我现在只能说及有几个问题和大家探讨，这个报告在上午有一个会上我也讲过一次，因为不会有太大的变化，如果大家听过可以提前与会。 这是一个很普通的一年级学生有的东西，我们先说一下关于乙型肝炎病毒如何进入细胞的？这是很基础的知识。第一个，这是乙型感染病毒有外膜，中间有一个核心，有带外膜的病毒往往是消化传染，进到胃就破坏了，所以是血液传播。膜外面最重要的问题有一个前S，它是游离在膜的外面，正好从细胞外有一个授体，然后就结合，结合以后就黏在系膜的膜上，进一步吞食，吞食以后进到细胞浆，还要拖到外面的壳，以后就出现了DNA，同丙肝和甲肝不一样，它必须要到细胞核才能复制，它进入到细胞核里头，它就变成CCCDNA，有早期CCCDNA用后期CCCDNA，早期进去的时候不稳定，一般有人说，它本身就是30多天，有一个平均数字就是36天，病人95都给予，个别病人抗生素也可以清除它，这是早期的CCCDNA，永远很长时间也不好说到底停留多少，可以说很长时间停留在细胞核内，这是很重要的问题，一直在复制乙型肝炎病毒。复制有两条图，第一条经过RNA综合蛋白，表面抗原都是蛋白，第二部分复制基因，经过转入病毒，变成真正的DNA的病毒，和它两个一结合，又变成完全的DNA，以后以出芽的办法，出到外面侵犯到其它的病毒。 我想讲几个问题，因为大家都是专家，我不细地讲问题，我只是提出来几个要点大家探讨。因为今天是一个小时，把重点的问题加以探讨。 第一个问题，我们为什么乙型肝炎这么难治？就是因为刚才说的，共价闭合环状DNA长时间在核内存在，反复复制模板，到现在为止没有一个药物能解决它，世界上没有一个药物能解决它。外国杂志报告，某个药用了以后，CCCDNA下降，不是它的，而是进去得少了，逐渐逐渐减少的，而是间接的作用，而不是直接作用，外国杂志报告的东西，是间接的，而不是直接的。CCCDNA早期问题不大，但是第二期的CCCDNA与核蛋白一结合以后不得了了，几乎就是一直存在了，到现在为止很难解决这个问题，这是一个问题。 现在我们为什么难治，为什么乙型肝炎都能够治愈它太少了，没有超过10，治愈的病人是不是真的治愈了，是不是真治好的，细胞内还存在，所以很难治愈这些病人。但是我不是给大家出难题，泄气，我们有办法解决免疫解决它。 基因型的问题。基因型不一样，对于抗感染素和其它治疗的效果不一样。根据全基因8的差异，S基因差不多4以上就是独立型，型与型之间一般不变了，不会变异到型以外，这个型是定的，是比较稳定的，不会变到型以外，C变到A，A变到B，一般都是比较稳定的，分为八个型。 我们现在有更多的数据，把全国的结合起来，C占51，B占30，B加C是15，我们可以看，我们的C型在中国人里面占了66，所以占了大多数，B型就占了30加15有45，B、C是大数，其它是少数，中国是B和C型。中国C、B型难治，难治到了中国，我们中国都是乙型的，都是难治的，中国也是亚洲，所以亚洲地区治疗的效果和欧美地区的不一样，他们效果好的到我们这里不一定好，因为我们的型和他们不一样。 有什么区别？基因C型比较厉害，活动比较大，前C区变异比较大，抗病毒效果比较差，B型相对来说比较差，跟A型比比较好，B型相对好一些，中国只有两个型，这两个型比起来C型差一些，C型高一点，B型差一点，这是关于第二个问题，我就不具体多说了，因为大家都是专家。 第三个问题，HBaAg慢性乙肝。世界上分为HBeAg阴性慢性乙肝，HBeAg阳性慢性乙肝，外国杂志上已经看到，阴性慢性乙肝，阳性慢性乙肝。一年一年增加，八十年代没这么多，九十年代上来了，现在已经到了相当大的数据，中国五分之一的慢性乙肝是HBeAg阴性乙肝，有人统计到50，没这么多，可能是五分之一，蔓延感性超过这个数据。亚洲地区是50，HBeAg阴性慢性病存在前C区变异，达到50。这些HBeAg很难办，好又发，有转变，一年两年有一次两次，所以肝脏损害很厉害，这类病人是比较麻烦的病人，一部分病人老在专门损害，但是没有高峰，还有少部分的病人在不好的情况下反复有跳动，这种以后往往不是很好的。 把变异的病人和不同的情况，分析了以后慢性的携带不重的话都是这么多，中型肝炎几乎就是70是变异的，肝硬问题更高。 慢性乙肝的问题，中度、重度与年龄比较大，一开始比较急速，以后进入和平共处，然后再变异，年龄在40岁左右，年龄偏大，用肝脏素治疗效果不是太好。 HBeAg慢性乙肝的诊断，到我们院里边几乎都是阳性的，应该用敏感的试剂，表面大于六个月，阴性抗HBe阳性至少6个月以上，最好12个月，往往有的病人E抗原在检测水平的上下波动，往往出现假阴性，有的变成阳性，针对E抗原阴性乙肝要慎重，很可能是阳性乙肝。ATL增高1.5，持续，要排除其它的问题。 另外我们区别一下非活动性HBsAg携带状态的鉴别方法和评价。DNA的水平应该小于十的五次方，不稳定，HBV DNA水平世界尚没有定下来，美洲里面、欧洲里面他们提出来，界限应该是四次方不是五次方，阳性的病人四次方以下就可以了，这个问题没有统一，没有大量的数据说明这个问题。 E抗菌病人ATL AST并不增高或很少增高。 LgM，HBc可以作为HBeAg慢性乙肝鉴别诊断的补充试剂，原来阳性太高，慢性全是阳性的，但是我们的设计不过关，我们国家还没有批准一个IgM核心抗体，我们现在亚太试剂用到国内，我们做了不是阳性的，阳性往往核心变异的情况，严格的试剂可以针对有参考价值，一般不要用普通的手段测定它。 第四，隐匿性乙型肝炎慢慢变成一个问题，现在还没有变成大的问题。主要由于S基因变异了，常见的是S基因第145位的密码甘氨酸丙氨酸代替了，使表面抗体符合它，所以它一变原来表面抗体检测试剂配不起来，所以出现假阴性，表面抗原还在复制，查不出来的。原来出现的抗体也可以可阳性。主要的区别看DNA的水平是不是在复制，是不是很高，但是很遗憾的，我们医院里面最后60是乙型肝炎，细胞还存在乙肝，比较难针对，现在流行1.9，所以要引起临床医生的注意。 第五个，免疫耐受问题。在中国出现一个最大的问题，母婴传播和幼年感染者太多，所以免疫耐受太长，有的二十三十岁没有耐受，我们希望八十岁一百岁耐受，那太好了，一生没有感染，办不到，大多数在四十岁以前都激化了，都有肝炎，个别老年人还有耐受的。慢性肝炎在40左右，这个数字相当得大，也可能是三十年以后这个问题就不存在了，现在还是存在的，现在还没有一个计划药物治疗。现在好多育苗都不是药，免疫复合苗正在做，但是不是药，国外也想突破它，但是突破很难，没有一个东西真正有效，宣传很多但是都不是药，但是好多群众上了当，什么基因治疗都不是药，好多群众有些都上了。当前效果的确比较难。 第六个问题，这张片子是我修改的，我借了他的基础改了一下，治疗到彻底治愈很难变，表面抗原阴性的细胞里还有一点，所以这个问题上面来看，应该依靠到正常这个水平就够了，国外反过来非活动性HBsAg携带状态，DNA小于十的五次方，ATL/AST正常，这是我们治疗的目的，我们正在考虑乙肝的指南，携带。不法的商人正生气，他不法医疗的部门，利用这个办法骗人，表面看没有转，我给你变，这里骗了好多的钱。DNA十的十次方，不行，还得下去，这里面赚钱骗人就利用这个东西，所以我们要明确，我们治疗的目的达到中间这个状态就够了，现在的科学办不到的。所以，我们要现在的标准及也可能十年以后这个标准就废了，就不是这个标准了。这个标准有两种肝炎，阳性乙肝，到中间这个地步我们就满意了，再进特别难了。HbeAg阴性乙肝下来也是可以的，治疗的目标也不一样，我们现在不是盲目追求更好的。 第七个问题，乙肝抗病毒治疗的时机到底抓在什么时候？抗病毒治疗必须选择在免疫清除期。DNA很高免疫耐受，这是免疫耐受期，可以在二十岁三十岁，第二个时期免疫开始清除，认识抗原了，DNA开始下来了，肝炎上来DNA是下来的，不是上去的，专门的就开始上来了，这个时候肝脏就受害了，这叫免疫清楚期，这个时候我们是治疗最好的时候，这个时候治疗有限，现在所有的药物对于乙型肝炎是辅助作用，没有直接控制的作用，帮帮忙，刺激免疫力，杀死它，DNA也能清除。所以这些问题，在这个时候帮忙，病毒压下去了，但是没杀死，压而不杀，所以中间这个状态也不是杀死病毒，而是稳健抗原，要抓住最佳的时机，进入到AMIHBe就需要了。世界上不明确第四期，这是大多数病人毕竟的第三期，第四期就变异，进入阴性乙肝。刚才谈了乙肝当前的问题，下面谈谈治疗问题。 HBeAg阳性乙肝好治，为什么好治呢？因为有一个标准，HBeAg转阴，治疗效果比较肯定，这是几十年的经验了，首先考虑干扰素的治疗，经过半年以后就可以达到33，HBsAG转阴是7.8，HBVDNA转阴在37，这是大家正确估计干扰素的疗效。 干扰素在治疗B型基因和C基因疗效起点不一样，假如能分性CB效果好会达到25，一般来说C型不行，C型的效果只有6。HBV DNAALT复常，六个月很快效果很好的，变成10到15，这个指标不是可靠的，另外一个问题延长到一年，现在国外对于HBeAg阴性治疗一年，半年是不行的，最后的疗效就是20到25，所以难度比较大。 存在的问题，对重型肝炎肝硬化肝储存能力不足者应用受到限制。储备能力不好的病人，肝希望死亡过多变成重型肝炎，这个问题上严肃很好地估计储备力量。另外一个问题，ALT过高者，免疫力已经很强了，乙型肝炎不要用抗生素，什么不用，也许在清除过程中间也就慢慢好了，所以这类病人是清除的时机，遗憾的是血小板下降多，自身免疫疾病加重，IFN不良反应比较大。 抗乙肝的治疗一个是干扰素，第二个就是核苷类似物。由聚合酶等两个起阻断作用，美国的专家抓到了聚合酶，所有的专家都从这方面走了，所以现在核干类没有跳出它的，没有一个有突破性的进展。只有压而不杀，就是这样的问题，因为大家都从这两个地方走。有一次国家自然科学基金征求我的意见，怎么突破，千万不要做B区，我们要走我们的路，走新的路，C区可能比B区走。 DNA下降迅速，ALT、AST复常率高，组织炎性反应和纤维化减轻，用药时间长，YMDD产生变异24，一年一年高，到了五年达到69，以前认为变异没关系还在用，现在发现不行，变异有的病人把病人加重，变异病毒产生变异病毒性肝炎，我们医院做得比较多，谁到我们医院否定核苷酸，我们医院的观点不能代表大家，我们认为它还是1。 的确国际合作的东西，大家都看到了，核苷素不是坏的还是好的药，肝硬变安慰剂没有用的，36个月，这么长时间的观察来看，用了拉米夫定的病人肝脏组织验证进展得慢，不用的病人进展比较快的，是0.001，这个药物加了不变异肝脏的修复能力比较好的，因为抗原下去了，所以这一点是优点。这个东西不能去重复，这是错误的，怎么能那么做呢？给病人用安慰剂呢，这个不符合伦理，但是那个时候不知道为什么批了，是国际批的，不是中国国内批评的，但是我们也参加了这个组织。诊断肝细胞性肝癌的比例下降了，这两个方面有用的，所以这个药还是好的药的一种。 对HBeAg阴性病人治疗就难了，只有11，另一个数据是13，所以数据应答率很低的，所以我们要有自己的判断力。 第二个问题，拉米夫定治疗HBe Ag慢乙肝的时候变异率比普通的还要高，它本身已经变异了，一年可以到40，到三年的话，可以到这个数据，所以这个数据很高，所以要留意它的变异。 阿德福韦6月19号在国内上市，这个药物比较大胆有后台老板，变异以后，因为可以稳住它，治疗HBeAg治疗慢乙肝治疗ALT复常率是31，抑制率是5，用这个要比较留意。 干扰素联合用怎么办？效果不明显。国际上面大量的上千例的病人做试验，一个单用干扰素，再一个长效的干扰素，一个联合起来用，一个单用拉米夫定，停药一年以后，在随访以后，发现单用干扰素是32，联合用的27，但是这两个差距没有拉开，所以两个起来没有比单用提高疗效，所以这个问题使得大家注意，现在有一个内部的资料，听说叠加作用效果会好。对阳性来说，联合治疗并不比单一治疗增加。这个问题上联合不是一个出路，现在好多地方都在做研究，报告效果很好，但是数据太少。一个是43，一个是44，单用干扰素和联合用没有增加它的效果。 这个问题咱们再看一下，第一个阿德福韦已经批了，6月19号上市，现在看来用阿德福韦的资料还是比较好的，还是有限的，已经变异的病人用了以后很快下降。这个表不能代表临床，这两个一样的，我变异停了，就出事了，用阿德福韦有一个最大的缺点，抑制病毒比较慢，第二个问题，它不能压得很低，现在已经主张两到三个月，联合起来，以后再看到DNA有下降的情况，大胆把它停掉，事先停掉，有一个反超下乡，怕它压不住。 以前枪毙的药，这个要有毒性，曾经引起几个病人的死亡，肾衰竭死亡，那个时候的用药是三百毫克一天，美国的制度和我们不一样，我们枪毙了这个药翻身不了的，美国的这个情况下面，你在公司扶持的情况下面，增加自己可以做研究，所以有的专家不甘心，那么好的药给我枪毙了，它可以减少十倍，用三十毫克一天，效果很好，后来又减到十毫克一天，很安全，所以现在到了十毫克做试验以后，FDI承认了，这已经批了，可以用了，这些东西我们国家也应该是开放的，但是它又回来了，枪毙又还原了，大家看看肾功能的损害，一年没有的。 关于血清肌酐是很轻微的损害，三十毫克是有的，所以十毫克是安全的。用两年的时候，也只有2.5，这个病人出现这样的情况，适当的治疗可以解决。 但是不要认为ADV没有变异，用时间长也有变异，没有一个药用了以后，压力越强，便利越大，压力弱变异弱一点，这是自然规律，哪就有压迫哪儿有反抗，这是一个哲学，所以哲学的东西在科学上面到处可以通用的，这叫哲学。 这里边用一年没有耐药，但是用到两年的时候，有1.6产生变异，耐药变异了，有人报道是1.9。现在3年可以达到3，所以有变异的，变异在D区236位，这个地方变异了，这种变异很奇怪，所以，这是一个辩证。 地卡韦，现在美国已经批了，今年9月有可能批，它抑制病毒的力量是更强了。它多有多大量呢？它用0.1就很快血清量一下子下到四次方以下，这个数据可以说比拉米夫定强一千倍，药不在于一千倍两千倍，主要看安全是主要的。这是拉米夫定一百毫克，下降是另一个数，按0.1毫克的话，可以比拉米夫定强一点，药应该靠安全性，现在用0.1毫克，批的也是0.1毫克，因为已经够了，下降四次方了。 哪个药都要耐药的，一开始宣传没有耐药的，一年的确没有耐药，看得时间短了，只看了一年，到底有没有耐药，去年美国会上，我去了，已经有人报道了，对YMDD变异的是没有的，变异的病人里头一年发生耐药是5.8，核苷也要小心的，都会耐药。 抗病毒药要有适应症。公司之间也在争论，现在都在争论，有时候干扰素在前，有的时候核疳在前。欧洲会议首选的干扰素，只要用干扰素，看到阳性首先用五百万到八百万，五百万首先用按，用到无效