皖籍汉族多囊卵巢综合征的遗传流行病学分析.doc

皖籍汉族多囊卵巢综合征的遗传流行病学分析【摘要】目的分析多囊卵巢综合征(PCOS)临床流行病学和遗传流行病学特征。方法采用调查表的方式对502例PCOS患者及其家系进行调查，同时结合临床检查。应用SPSS 11.5软件、Falconer公式对资料进行统计学处理和分析。研究从临床流行病学和遗传流行病学的角度分别分析安徽省汉族PCOS患者的临床特征和家族史对疾病的影响。结果PCOS患者的临床流行病学特征：月经稀发发生率67.4，多毛52.6，痤疮40.1，肥胖28.3。PCOS患者男性家庭成员早秃发病率8.12。实验室检查雄激素(T)水平(2.411.29)nmol/L，高雄激素血症占46.5；B超卵巢多囊样改变占91.8。PCOS具有家族聚集性，有家族史的患者月经稀发程度较无家族史者严重，闭经发生率更高(18.9)；激素水平上，T、黄体生成素(LH)值较无家族史者增高，差异有统计学意义，而月经初潮年龄、体重指数(BMI)、E2和LH/FSH(卵泡生成素)比值的增高无差别。将有PCOS家族史的男性早秃视为PCOS在男性家庭成员中的遗传表型，得出先证者的一级和二级亲属的发病率分别为12.5、9.8，计算遗传度分别为37.3和31.8。结论遗传因素在PCOS易患性变异上有一定作用，但环境因素可能也起着重要的作用。 【关键词】 多囊卵巢综合征； 遗传； 流行病学【基金项目】 国家自然科学基金(30571954)Epidemiology of polycystic ovary syndrome of Chinese Han ethnic women in Anhui ProvinceHU Pin, XU Yuping, ZHANG Xiaohui, CAO Yunxia, WEI Zhaolian, ZHOU Ping, GAO Guihua, TANG Zhixia. Reproductive Medicine Center, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China【Abstract】 Objective To explore the clinic and genetic epidemiologic characteristics of polycystic ovary syndrome(PCOS). Methods Data for 502 patients with PCOS were obtained by questionaire, combined with clinic test. Statistic analysis, was performed using SPSS 11.5 and the Falconer method. Based on clinic and genetic profiles, the patients feature and the family history effect on the disease were described. Results The clinic epidemiologic data of PCOS: the rate of oligomenorrhoea was 67.4%, the occurrence of hirsutism and acne was 52.6% and 40.1% respectively，and obesitys ratio was 28.3%. Male alopecia was found in 8.12% of the male members in the family with PCOS history. In the lab test profile, the level of testosterone was (2.411.29)nmol/L, the ratio of androgen excess was 46.5%, meanwhile, 91.8% patients were diagnosed by the ultrasound with polycystic ovaries. PCOS seemed to display a familial clustering phenomenon, 40.0% patients having family history. The research showed that the degree of oligomenorrhoea was more serious in the patients who had a family history and the rate of amenorrhoea was high (18.9%). Testosterone, luteinizing hormone (LH) raised evidently in the patients with family history, showed statistical significance, while no difference appeared in the age for menarche, body mass index, follicle stimulating hormone (FSH), E2 and LH/FSH between the two groups. Male alopecia was regarded as equivalent to PCOS in the transmission of the family. The morbidity of the first and second relatives for probands was 12.5% and 9.8%, and the heritability (h2) was 37.3% and 31.8%. Conclusions Genetic factor plays a fairly important role in the morbidity of PCOS, but other factors such as the impact of environment are also strong.【Key words】Polycystic ovary syndrome; Heredity; Epidemiology(Chin J Dis Control Prev 2008，12(1)：811) 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是发生于育龄女性一种常见的内分泌疾病，发病率报道不一，约671。它是导致女性不孕的重要病因，临床表现主要有高雄激素体征和持续性无排卵。最初认为它是一种常染色体显性遗传病，随着大规模的家系调查，发现糖代谢、甾体激素合成在PCOS均受影响，逐渐认为它是一种多基因病2。本研究的目的是分析皖籍汉族PCOS患者的临床流行病学及遗传流行病学特征。1 对象和方法1.1 对象全部PCOS患者来自2005年10月2007年3月安徽医科大学第一附属医院妇产科门诊，共502例，均为皖籍汉族，所有患者都符合2003年ESHRE诊断标准3。1.2 家族史界定先证者(即患者)由妇产科医生诊断，但因调查时81.2的患者母亲已经绝经或在围绝经期，所以对先证者母亲的诊断主要以详细询问病史为主，对月经稀发、高雄激素体征如多毛、痤疮进行详实询问并电话或上门面访相结合，如这两项均阳性的患者母亲被列为患病者。另有4.9的患者母亲曾经确诊为PCOS。患者姐妹的诊断也依据病史进行初筛，如阳性则做临床检查以确诊。 Cela等4研究发现早秃男性(30岁之前出现脱发)的家庭成员中，女性PCOS患病率较一般人群增高，Dusková等5发现有PCOS家族史的男性早秃有胰岛素抵抗，低水平性激素结合蛋白，FSH、LH水平异常和它们的比值不均衡类似于女性PCOS的内分泌异常表现，所以认为早秃是PCOS的男性表型。1.3 资料收集1.3.1 遗传流行病学调查表对先证者进行问卷调查，方法主要是门诊询问，必要时进行电话及上门面访。调查内容包括：一般情况(姓名、年龄、身高、体重等)、月经史、生育史、既往疾病史、重要体征如多毛、痤疮、脱发的判断；家族史及一、二、三级亲属人数和发病情况。为了尽量减少回忆偏倚，笔者尽可能增加了样本量，并电话或面访核实可能有家族史先证者亲属的情况。1.3.2 临床及实验室检查包括超声检查和激素测定。有性生活者选择经阴道超声，否则行腹部超声。在卵泡期测量卵巢体积，小卵泡数(闭经期任意时间即可)。多囊卵巢(PCO)定义为一侧卵巢29 mm，窦卵泡数≥12个和/或间质回声显著增强。实验室检查主要是性激素测定，卵泡期月经第35天或闭经期任何一天早晨空腹抽取静脉血，采血前3个月未用过任何激素类药物。1.4 统计方法利用SPSS 11.5软件建立数据库并进行分析。统计学过程包括t检验和χ2检验，检验水准α0.05。应用Falconer法6估算PCOS患者一级和二级亲属的遗传度。2 结果2.1 先证者的一般临床特点 年龄分布1639岁，平均年龄(26.734.23)岁，月经初潮(14.321.64)岁。发病分布：初潮或初潮后不规则60.7，婚后不规则26.9，流产后或生育后不规则12.4；按月经稀发程度：周期3040 d占10.5，4060 d占27.1，60120 d占40.2，闭经占15.5，功血占2.6。高雄激素体征：多毛52.6，痤疮40.1，脱发3.9，肥胖28.3%。激素检查：雄激素高于正常参考值占46.5；LH/FSH1.5占72.6，2占53.2。超声示有多囊样改变占91.8。 先证者亲属中，母亲PCOS患病率为21.51，姐妹患病率为18.33，父亲或者兄弟有早秃者占8.12。2.2 有无家族史PCOS患者的特征比较见表1。表1 有无家族史PCOS患者的特征比较（略）2.3 遗传度(h2)分析先证者亲属PCOS及男性早秃患病情况见表2，先证者一级亲属患病率高于二级亲属(P=0.001)，差异有统计学意义。采用Falconer法计算遗传度，先证者一级亲属的遗传度估计值为37.3，二级亲属的遗传度估计值为31.8%。表2 先证者亲属PCOS及男性早秃患病情况及遗传度分析（略）3 讨论 多项文献报道显示，PCOS具有家族聚集性，对同卵双生子发病率的研究，亦显示高于一般人群。对PCOS的遗传方式，经历了一系列的认识与再认识。1968年Cooper等7通过大规模的家系调查认为PCOS是一种常染色体疾病，这一学说也被其他的调查所支持。随着研究的进展，特别是对糖代谢、甾体激素合成在PCOS患者的分析，发现较一般人群异常；在基因水平研究方面，有学者发现 PCOS胰岛素基因、受体及甾体合成基因有突变和/或表达异常，据此认为PCOS是多基因多位点变异相关8，后来更多的分析认为其是一种多基因遗传病。但时至今日，它的遗传方式仍不甚明确。本研究通过大规模的家系调查，分析PCOS的一般临床流行病学特征和遗传流行病学特征。 国外较大规模的调查，如Balen等9分析了1741个PCOS患者特征，发现月经稀发和闭经分别占47和19，多毛66.2，痤疮35，肥胖38。皖籍汉族PCOS患者的流行病学特点，除肥胖外，月经异常程度、高雄激素临床体征和生化指标等与国外报道类似。调查数据的差异可能与种族、样本量、食物结构及环境等因素相关。 PCOS患者有家族聚集性，表明遗传因素在发病中有一定的作用。在本研究中，40.0的患者具有家族史。PCOS先证者一级亲属患病率高于一般人群，其中母亲PCOS患病率为21.51，姐妹患病率为18.33。KahsarMiller等10对93名PCOS患者的母亲和姐妹的调查发现母亲患病率分别为24和32%，另有家族性研究示姐妹患病率为16%3211，与本研究的资料存在类似。男性早秃被视为PCOS在家庭成员中的遗传表型，调查发现有PCOS家族史中，男性早秃发病率为8.12，而一般男性早秃发病率约为3012，说明PCOS家族史可能仅是男性早秃的一个诱发因素。 比较有无家族史患者临床特征发现月经初潮、BMI、E2、FSH水平差异在两者中无统计学意义，但有家族史者，月经稀发程度严重，闭经发生率高，PCOS患者LH、T值增高，差异有统计学意义(P0.05)，说明有家族史者内分泌激素异常更严重，PCOS患者T，LH水平和家族史有一定关联。 先证者亲属患病率增高，且患病率随着与先证者关系级数升高而降低；有家族史患者的部分临床特征，如月经稀发程度更严重，激素水平异常程度更为明显这三个特点均支持PCOS的家族聚集性特征，PCOS符合多基因遗传病的特点。笔者利用皖籍汉族PCOS的这样一个大样本统计资料，探讨了多基因累加效应对疾病易患性变异的大小，计算出PCOS在一级亲属和二级亲属的遗传度(分别为37.3和31.8)，这个结果表明遗传因素在决定PCOS易患性变异上有一定作用，但并不显著，可能环境因素也起着重要作用。这与调查中发现PCOS并不是都有家族聚集现象是一致的。Yildiz等13计算脱氢表雄酮在PCOS患者姐妹中的遗传度为0.430.44，也提示生化指标的遗传变异情况。 本研究分析了大样本的PCOS患者的流行病学特征，比较有无家族史对疾病的临床及生化表现的影响，并从遗传流行病学角度出发，探讨遗传因素在PCOS易患性变异作用中的大小，根据统计分析结果，认为遗传因素在发病中起一定作用。但遗传度70，所以环境等因素可能在发病中也起着相当重要的作用，其发病的多因性应受到重视。【参考文献】 1Azziz R, Woods KS, Reyna R, et al. 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