卵巢癌的早期诊断.doc

卵巢癌的早期诊断山西医药杂志 2000年第2期第29卷 综述作者：杜晓绵单位：杜晓绵（山西省人民医院030012）卵巢癌预后差，死亡率约30%，在妇科死亡原因中占首位。约70%的卵巢癌会扩散到盆腔外， 晚期卵巢癌5 a存活率只有5%15%1。临床诊断确定时，约70%已属晚期，大多肿 块已固定，出现腹水或远处转移等晚期症状，延误了治疗机会。而期卵巢癌的5 a存活率 可高达75%以上1。因此，卵巢癌的早期诊断与早期治疗是改善预后的关键。早期 诊断仅仅依靠盆腔检查远远不能令人满意，因为在疾病早期肿瘤仅局限于卵巢时难以诊断， 所以寻找有实用价值的肿瘤标志物成了近年来的重要课题。1卵巢癌相关抗原 Bast等2，3以卵巢上皮癌细胞株OVCA433作杂交瘤培养成功，获得了单克隆抗体O C125。OC125所识别的抗原称为CA125。为一种粘性糖蛋白，分子量400 000。免疫组化研究 显示，CA125存在于下列组织中：间皮细胞组织，包括腹膜、胸膜及心包膜；苗勒管上 皮，包括输卵管、子宫内膜及宫颈内膜；自间皮细胞及苗勒管衍生物所发生的肿瘤，包括 卵巢上皮癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌及间皮细胞瘤等。测定结果发现，80%以上 的苗勒管肿瘤患者的CA125值升高，而正常妇女或良性妇科疾患仅有0.5%1%有升高现象。 国内曾有研究报道，正常者CA125值均正常，卵巢上皮癌患者93%有升高4。80%非 粘液性上皮性卵巢癌患者血清CA125值高于35 U/mL。一项期、期卵巢癌患者CA125的分 析显示出早期卵巢癌时CA125升高。一偶发病例证实卵巢癌诊断确立之前，血清CA125已升高 。11例临床期及期的上皮性卵巢癌患者的CA125值，有8例升高。最近的一项回顾性研究 发现，大部分卵巢癌的妇女血CA125在发病数年以前升高。对于盆腔肿物于术前测定CA125有诊断价值。根据恶性肿瘤的危险性指标，配合CA125测定及 超声波形态学检查，综合绝经期状态及其它症状，可于术前精确诊断卵巢癌。另外，CA125 水平在治疗后升高，可通过临床和放射线检查迹象，提前12个月检出复发病例，积极手术切 除癌肿和腹腔化疗，可使这些病人有最长的无瘤存活期。对915名修女进行的研究证实，对50岁以上者定CA125值65 U/mL以下为正常，则特异性99.5 %，假阳性率0.8%。以CA125连续测定进行追踪研究，对卵巢癌的诊断特异性几乎达100%。 由此可见血清CA125测定对卵巢癌的早期诊断优于其它方法。目前CA125已成为最重要的卵巢 癌相关抗原。杂交瘤克隆技术的发展，使得人们越来越多地利用单克隆抗体识别卵巢癌相关抗原。这些抗 原陆续用于卵巢癌的早期诊断，如CA15-3，CA19-9已成为常用的卵巢癌标记物。在研究能 补充CA125不足的新的肿瘤标记物的同时，出现了一些联合检测，即几种标志物的联合检测 ，使诊断特异性提高。检测卵巢癌患者和CA125阳性的妇女体内各种肿瘤相关抗原CA15-3， TAG72.3，PLAP，HMFG1和2，NB/70K，发现CA15-3和TAG72.3时鉴别良恶性病变最有价值 。当CA125高于30 U/mL，同时CA15-3高于30 U/mL或TAG72.3高于10 U/mL时特异性最高(98 .9%)。肿瘤相关抗原OVXI的鉴定是一项重要的新进展。经对46例期卵巢癌患者的冰冻血清作CA12 5，M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)和OVXI测定。其中39例为上皮性肿瘤，2例生殖细胞肿瘤 ，5例颗粒细胞瘤。在39例上皮性肿瘤中，8例是交界性肿瘤，31例为恶性肿瘤。对照组采用 237例良性盆腔包块患者及204例45岁以上，随访1 a无卵巢癌发生的健康志愿者血清。CA125 、M-CSF和OVXI的测定阈值分别为30 U/mL，3.1 ng/mL和12.1 U/mL。结果在期卵巢癌 中98%的患者至少有一项血清标记物升高，说明对早期卵巢癌极高的敏感性。而204名健康者 中只有11%的人一项指标升高。应用一组肿瘤标记物增加了敏感性却降低了特异性。此法适 用于大面积普查，可以降低B超的假阳性率。2唾液酸(LSA)血清脂链唾液酸(LSA)是特异性糖蛋白，可用生化方法进行检测5。在许多恶性肿 瘤中有升高现象6。对卵巢癌诊断的敏感性约80%，特别是对术后病程监测准确性 达90%7。正常人血清LSA平均值为(17.82.0) mg/L，正常值上限为200 mg/L 5。卵巢上皮癌血清LSA阳性率可达83%。其结果仅次于CA125或与其相近。血清LS A与CA125两者同时检测评估的阳性率可达89.5%，故二者结合检测效果更佳。3尿促性腺激素片段(UGF)人绒毛膜促性腺激素(HCG)是一种糖蛋白，由及亚单位非共价结合而成。正常情况下，H CG由妊娠滋养细胞分泌。在孕妇及滋养细胞肿瘤病人血、尿中可测出，并可测出游离形式的 HCG和亚单位。游离-亚单位血液清除率较HCG快1024倍，血清水平低于组织及尿液 ，故测定尿游离-亚单位做为肿瘤标记。为观察HCG的临床价值，Cole等检测了非滋养细 胞癌患者的血、尿HCG及UGF水平。结果血清HCG阳性率18%，无一例UGF阳性。相反尿HCG阳性 率为32%，而尿UGF阳性率为74%。因血液代谢清除率快，UGF只能由尿中测出。尿UGF阳性率 随病情进展而增加。在至期病例组分别为50%、62%、75%及84%。复发癌100%阳性。该项 研究说明UGF不仅可做早期癌的普查手段，也可做为治疗及随访的监测指标。是一种新的、 大有希望的妇科肿瘤标记物。4癌基因及其表达产物目前发现，与卵巢癌有关的癌基因有neu、myc、ras、fms等。已知ras癌基因参与人体和动 物肿瘤发生的早期阶段。1986年Tamaka报道了卵巢癌的发生与C-ras扩增有关。目前认为ra s基因的改变是人类肿瘤中最常见的一种基因异常。ras基因编码分子量为21 000的P21 蛋白。ras基因可通过12、13、61位密码子的点突变或经基因扩增的方式进行活化。经研 究发现，在5%10%的上皮性卵巢癌组织中有ki-ras基因扩增7。国内一小样本 研究发现：C-N-ras、C-ki-ras在卵巢癌中的扩增率分别为44%、31%。期卵巢癌患者9 /9出现C-ki-ras，8/9出现C-N-ras的扩增；同时9例高分化的患者亦全部出现C-ki-ra s，89%出现C-N-ras的扩增8。提示ras基因的活化参与卵巢癌的早期阶段。neu癌基因，又称C-erbB2、Her-2及NGL属src基因家族成员，是一种编码生长因子膜受 体的原癌基因(proto-onc)。目前应用酶联免疫测定法已能在卵巢癌等肿瘤患者(甚至早期 无症状者)的血清中检测出neu抗原。因此，neu抗原有可能作为肿瘤标记物用于卵巢癌的早 期诊断。在病情监测中，血清neu可弥补癌抗原CA125的不足9。在二次探查术前 血CA125正常者，二探术中仍发现约56%的患者有明显癌变存在，其中33%显示癌组织中neu表 达明显增强，另一些显示neu轻、中度表达10。所以将CA125和neu癌基因检测联 合应用，将能更准确地了解卵巢癌患者的病情和预后。P53抑癌基因又称肿瘤抑制基因，基因全长约2020 000，定位于人的17号染色 体短臂(17 P13.1)或鼠的11号染色体，为一对等位基因。P53基因编码-分子量为53 000的核 磷酸化蛋白，称为P53蛋白。正常P53基因犹如“分子警察”，监视着细胞基因组的完整性， 利于细胞的修复或凋亡，阻止有癌变倾向的突变细胞产生。当P53基因发生突变或缺失，则 抑癌活性丧失，而产生突变或癌变细胞。卵巢癌大多在P53基因扩增的同时伴有P53蛋白的过 度表达，检测这种蛋白可用于卵巢癌的早期诊断11，但也有研究提示晚期卵巢癌 患者的P53基因改变较早期者明显，故认为卵巢癌中P53基因的改变是一晚发事件，可作为肿 瘤进展和转移的指标。随着各种有极高敏感度的肿瘤标记物的出现，卵巢癌的早期诊断逐渐成为可能。用这些肿瘤 标记物作为基本筛查手段，配合B超检查(特别是阴道B超)，可保持较高的特异性，这将是早 期诊断卵巢癌的方向。作者简介：杜晓绵，女，1954年11月生，副主任医师，山西省人民医院，030012 参考文献：1，Bonent MB.Screening,imaging and early diagnosis of ov arian cancer.Clin Obstet Gynecol,1994,37:3372，Bast RC.Reactivity of a monoclonal antibody with huma n ovarian carcinoma.J Clin Invest,1981,68:3313，Bast RC.A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer.N Engl J Med,1983,309:883-8 874，连利娟.卵巢单克隆抗体在诊断上的应用.中华妇产科杂志， 1985，20(5)：2575，Katopodis N.Lipid-associated sialic acid test for th e detection of human cancer.Cancer Res,1982,42:52706，Shamberger RJ.Serum sialic acid normal and in cancer p atients.J Clin Biochem,1984,22:6477，Shchwartz PE.Circulating tumor markers in the monitori ng of gynecologic malignancies.Cancer,1987,60:3538，Filmius J.A cell line from a human ovarian carcinoma w ith amplification of the k-ras gene.Cancer Res,1986,46:51799，卞美璐.原癌基因C-myc,C-N-ras,C-ki-ras,CerbB2在 卵巢癌组织中的扩增.中华妇产科杂志,19