血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白联合测定对脑血管病患者介入后患者肾功能评价的研究.doc

分类号：学校代码： 10438密 级： 学 号： 硕士学位论文题目血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白联合测定对脑血管病患者介入后患者肾功能评价的研究院、系（所）临 床 学 院专业神经病学学位类型医 学 专 业 学 位申 请 人陈晓辉导师吴德云教授 论文起止日期: 2013年03月-2014年04月29潍坊医学院硕士学位论文目 录一、中文摘要1二、英文摘要3三、符号说明5四、正 文（一）前 言6（二）材料和方法7（三）结 果10（四）讨 论12（五）结 论29五、附图表30六、参考文献37七、文献综述42八、致 谢50九、攻读学位期间撰写的论文51十、学位论文原创性声明及使用授权声明52血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白联合测定对脑血管病患者介入后患者肾功能评价的研究申 请 人：陈晓辉专 业：神经病学导 师：吴德云中文摘要目的：通过测定脑血管病患者介入术前及术后血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白的变化，对患者不同程度肾功能损害进行评价并分析分析相关危险因素。方法：血清胱抑素(CysC)、尿微量白蛋白(mAlb)、视黄醇结合蛋白（RBP）采用免疫比浊法检测。选择2013年03月至2014年3月在胜利油田中心医院神经内科接受脑动脉介入检查或者的患者52人,记录患者的性别、年龄、有无高血压及糖尿病等基础病等,测定介入术前1天和术后24、48小时及1周的上述指标。选取术前及术后每项数值最高者，按照基础疾病分为高血压合并糖尿病组（组），糖尿病患者组（组），高血压患者组（组）及无高血压及糖尿病患者组（组）。按照对比剂使用量以150ml为界限分为a组、b组。以年龄65岁为界分为高龄组和低龄组。结果：组患者尿微量蛋白(mAlb)与视黄醛结合蛋白测定结果与没有高血压及糖尿病患者组相比。其差异有统计学意义 (P 0. 05)。对比剂使用量与肾功能改变有统计学意义(P 0. 05)。高血压、糖尿病、年龄差异单因素分析比较没有统计学意义。结论：1.血清胱抑素、视黄醛结合蛋白及尿微量白蛋白是监测脑血管病患者介入术后肾功能改变的有效指标。2.造影剂用量是影响肾功能改变的独立因素。3.在基础肾功能正常下的高龄患者、糖尿病患者、高血压患者具有手术安全性。关键词：血清胱抑素、尿微量白蛋白、视黄醇结合蛋白The study of CysC、mAlb、RBP in the detection of the renal function of the patient after cerebral artery intervensionApplicantChenxiaohuiSpecialityNeurologySupervisor Professor WudeyunABSTRACTObjective: by measuring cerebrovascular disease in urinary inhibition, preoperative and postoperative serum retinol binding protein and the change of the urine trace albumin, evaluate the different levels in patients with renal impairment and analyzing related risk factors. Methods: serum (inhibition (CysC), urine trace albumin (mAlb), retinol binding protein (RBP) immune turbidimetric method is used to test. Choose between March 2013 and March 2013 in shengli oilfield central hospital neurology in patients undergoing cerebral artery intervention inspection or 52 people, record the patients gender, age, with or without basic diseases such as hypertension and diabetes, etc., the determination of 24, 48 hours in one day of preoperative and postoperative and 1 week of the above indicators. Select the highest number of preoperative and postoperative each numerical, according to the basic diseases as high blood pressure, diabetes mellitus group ( group), a group of patients with diabetes (group ), a group of patients with hypertension ( group) and high blood pressure and diabetes group ( group). According to the contrast material usage for 150 ml boundary is divided into group a and group b. At the age of age, 65 years is bounded into group and younger group. Results: patients with urinary micro protein group (mAlb) with retinal binding protein determination results compared with no high blood pressure and diabetes group. The difference was statistically significant (P 0. 05). Contrast material usage and renal function change was statistically significant (P 130 umol/L者。 ( 5 )全身感染未得到有效控制或穿刺部位局部有感染灶患者(6)近期使用可能会造成肾功能损伤的药物患者。入组患者操作过程中均使用碘氟醇作为对比剂。使用飞利浦生产的FD数字减影机进行脑血管检查或者治疗。二.研究方法1.临床术前资料：记录入组患者年龄、性别、是否有高血压、糖尿病病史。术前血压、空腹血糖、基础血肌酐（SCr），近期服药史（他汀类药物及二甲双胍）。2.临床术后资料：2.1检验资料：血清胱抑素：采用免疫比浊法，试剂由宁波瑞源生物技术有限公司提供；正常值：0-1.16mg/L。视黄醇结合蛋白（RBP）采用免疫透射比浊法，试剂由上海北加生化试剂有限公司提供；正常值：0-0.7mg/L。尿微量白蛋白（mAlb）采用免疫比浊法，试剂由北京利德曼生化股份有限公司提供。正常值：0-25mg/L。测定介入术前1天和术后24、48小时及1周的上述指标。选取术前及术后每项数值最高者。2.2 术后对比剂用量分别记录入组患者在介入过程使用对比剂的剂量。2.3分组按照基础疾病分为高血压合并糖尿病组（组），糖尿病患者组（组），高血压患者组（组）及无高血压及糖尿病患者组（组）。按照对比剂使用量以150ml为界限分为大剂量组、小剂量组。以年龄65岁为界限分为高龄组和低龄两组。三.质量控制所有患者介入手术前均有副主任医师以上职称人员查房选取合适患者，严格执行纳入标准,入组患者术前空腹状态进入手术室。介入诊疗手术均由手法熟练的医护人员完成。术中所有患者严格执行水化要求，保证血容量充足。参与研究的医师及化验人员均接受正规的培训,每项化验数据均由胜利油田中心医院实验室取得并且经副主任技师复核后录入。四.高血压及糖尿病诊断标准。高血压的诊断标准：按照1999年世界卫生组织国际高血压联盟在血压治疗指南中制订的18岁以上者高血压的诊断标准和分级。收缩压高于140mmHg或（和）舒张压高于90mmHg确诊为高血压。有确切的高血压病史纪录及高血压用药史。糖尿病诊断标准：空腹血糖 7.0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l。有确切的糖尿病病史纪录及使用降糖药物史。五.统计学处理。数据收集整理后用采用SPSS 16 . 0软件包进行方差分析。所有数据以均数标准差( . s)表示, P 0. 05为统计学上有显著差异。 结 果一、患者的一般情况临床情况82例患者中男性49例,女性32例，平均年龄 (62. 5 7 . 3)岁。其中单纯高血压患者27例,糖尿病患者18例，高血压合并糖尿病患者17例，无高血压及糖尿病患者20例。二、数据分析,表1、所有病人各项指标术前与术后比较术前术后tP视黄醛结合蛋白1.853.112.615.38-1.7760.085胱抑素0.9890.221.050.25-2.6000.014尿微量白蛋白25.91106.9744.83152.91-2.2910.028所有患者的术后胱抑素、尿微量白蛋白结果分析，水平表达明显高于术前 (P 0. 05)，差异没有统计学意义。表2. 不同剂量造影剂对各项指标影响小剂量组（150）大剂量组（150）tP视黄醛结合蛋白-0.180.571.643.27-2.3370.031胱抑素0.080.160.060.150.3560.724尿微量白蛋白0.572.2736.2464.12-2.3580.031对比剂使用量大于150ml组与小于150ml组视黄醛结合蛋白的变化较术前有显著差异（P 65）tP视黄醛结合蛋白0.121.021.133.05-1.1600.254胱抑素0.060.090.070.18-0.1050.917尿微量白蛋白3.966.5527.7560.15-1.8370.080我们将入组患者以65岁为分析老年患者与非老年患者在介入检查、治疗前后是否肾功能的改变有所差异。但是在单因素的分析过程中血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白术前、术后(P 0. 05)均无明显统计学意义改变。表明在本研究中年龄因素并不是影响肾功能改变的危险因素。表4.高血压、糖尿病对各项指标影响高血压组糖尿病组二者均无组二者均有组FP视黄醛结合蛋白0.000.350.421.15-0.230.532.804.343.3120.033胱抑素0.120.130.050.160.000.120.100.191.0720.375尿微量白蛋白3.727.672.943.912.213.8165.0182.664.8080.007注：与高血压组比较，P0.05；与糖尿病组比较，P0.05；与二者均无组比较，P0.05（本表格中仅标出组间比较有意义者，余各组间两两比较均无差异）在高血压及糖尿病组在胱抑素、视黄醛结合蛋白以及尿微量白蛋白的测定中，与单独高血压组、单独糖尿病组及二者均无组对照视黄醛结合蛋白及尿微量白蛋白的测定比较均(P0.05)，有明显统计学意义。说明同时存在高血压及糖尿病的患者肾功能损伤的几率最高。但是单独高血压或者糖尿病组与二者均无组比较三项指标均无差异。表明单独高血压或者单独糖尿病并不是肾功能改变的危险因素。讨 论由于目前血管内介入技术的迅速发展，各个医学领域开展的越来越广泛。尤其是心内科介入数量的快速增长，由此引发的对比剂肾病（CIN）越来越多，已成为当前综合医院内急性肾功能衰竭的第三大原因1。目前国内外对对比剂肾病（CIN）都极度关心，争取做到早诊断，早治疗。目前在其他使用对比剂较多的科室比如心内科已经十分重视患者介入后出现肾功能损害161。但是神经内科介入工作开展相对滞后，对此类患者肾功能的监测及预防工作较少。神经科医生对于肾功能损害的了解都是基于其他科室的经验总结，由于神经介入过程因需要观察了解的血管众多且较复杂，对比剂的使用量经常超过其他使用对比剂的科室，不同患者术中使用对比剂的剂量以及手术时间、补液量均与之差别又较大，所以不能完全照搬前人经验。随着脑血管检查及治疗技术的成熟及逐步推广，接受介入治疗的患者肯定逐年增多，我们面对急性肾功能损害患者的几率也越来越大，CIN一旦发生，一旦发生后治疗效果差、住院时间长，不仅消耗很多医疗资源，而且给患者带来较大的身心痛苦，但是目前针对CIN没有诊断和监测的敏感和特异性指标。对于这类患者如何早期预防的相关研究数据较少。既往多项研究证实血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白在高血压肾病及糖尿病肾病的早期诊断过程中均有重要诊断价值2 3 4 6 7。目前高血压及糖尿病均为动脉粥样硬化的主要原因。而神经内科需要介入检查或者治疗的患者均常常有高血压和（或）糖尿病伴随。为了更安全的开展神经科血管内介入技术，我们把这三项指标引入到介入后患者早期肾功能监测工作中，希望此方面的研究工作能够越来越受到重视。1. 血清胱抑素、视黄醇结合蛋白、尿微量白蛋白早期检测肾功能变化的机理。血清胱抑素（C y s C）是一种小分子分泌性蛋白质，分子质量为13.3 kD。属于半胱氨酸蛋白抑制物家族中的一员，在体液中分布极为广泛。它能够自由滤过肾小球基底膜能够被肾脏近曲小管细胞几乎完全重吸收，而且分解代谢后在肾小管没有再分泌。C y s C没有组织特异性，且在体内以恒定的速度生成，同时不受年龄、性别、体质等影响，即使在有炎症的状态下其产生亦不会发生改变，即使各种急性反应等因素仍不会影响其合成。在体内浓度较为恒定，肾脏是C y s C的唯一清除器官，当肾小球滤过功能发生障碍时，体内的C y s C含量会增高，可以作为肾脏肾小球滤过率的替代标志物5。血清胱抑素代谢恒定的这一特性在肾脏功能损害的早期受到许多研究者重视，由于其监测相对方便，灵敏度高，已经作为急性肾功能损害的早期监测指标。其中在Kimmel等一项研究中发现肾损伤后血清胱抑素的异常要早于血肌酐的变化1-2d。在CIN的早期诊断中有积极作用30。血清肌酐、尿素氮与肾小球滤过功能相关已经得到公认，多年来一直是常规评定肾功能的指标。但是平时的检测过程中这两项指标有时会受到许多外来因素影响，比如含氮饮食的摄入、消化道出血、肌肉的分解、标本采集过程的误差等。这样的结果有时不能精确反映肾脏功能的改变。另外肾脏本身具有强大的储备能力，只有当肾小球滤过率下降到正常的50%以下时，血清肌酐才可能会有较大幅度的升高。这样说明当这两项指标已经明显升高时，肾脏功能已经进入实质性损害阶段，丧失了早期预防和治疗的最佳时机。国内研究者罗长青等31认为因为C y s C具有更加敏感性，因而在监测肾功能方面C y s C比SCr更具优势。近年来心内科、内分泌科、肾内科针对有高血压或糖尿病的患者逐渐有将胱抑素作为常规检查的趋势。视黄醇结合蛋白（RBP）是由肝脏分泌，也是一种小分子蛋白 ,分子质量为 21 kD。与视黄醇特异性结合为复合物，分泌入血后绝大部分与甲状腺素转运蛋白结合成高分子的蛋白复合物 ,它可以防止RB P在肾内分解及肾小球滤过。视黄醇经由复合物复合物解离后 ,游离的RBP由肾小球滤出,大部分由近端肾小管上皮细胞重吸收后降解。因此在人体尿液中RBP含量甚微。RBP含量的改变能够敏感地反映出近端肾小管功能损害的程度,当近曲小管功能受损时,影响了对于RBP的重吸收及降解,尿液中排泄量明显增高,因此尿液中RBP含量可作为近端肾小管功能损害的早期诊断指标3。RBP的这种特性在早期肾功能损伤的检测中也已经得到充分验证32。尿微量白蛋白(mAlb)也是由肝脏合成，它是一种带负电荷的小分子蛋白，能够在肾小管内全部吸收，在正常情况下很难通过肾小球滤过膜。只有极少量可以通过，正常情况下人体尿液中含量甚微，只有当肾小球损伤时蛋白质滤过屏障的分子筛作用被破坏，肾小球通透性增加时滤过量增多，当mALB滤过量超出肾小管的重吸收能力时，尿液中的mAlb含量即升高，排泄量相应增多。故mAlb对于判断肾小球功能异常有重要价值，所以可作为肾小球早期损伤的敏感指标之一8。糖尿病患者因为长期处于高血糖状态，患者血液粘稠度大，微循环障碍，导致组织处于缺氧状态，进而微小动脉、肾小球基底膜形成糖化胶原，肾小球基底膜增厚，肾小球滤过屏障受到破坏，于是mAlb在尿液中含量增加。高血压患者肾脏灌注压增大，开始血流量增大，肾小球滤过压增多，致使通过肾小球的mALB增多，超出肾小管的重吸收能后，尿液含量相应升高。在本次研究中综合所有患者的术后胱抑素、尿微量白蛋白分析，水平表达明显高于术前，有统计学意义。这个结果与这两项指标在高血压肾病和糖尿病肾病早期肾功能改变的检测中效果一致。说明胱抑素、微量白蛋白在介入检查或者治疗后早期肾功能改变的检测中确实有实用价值。本研究中所有患者术后视黄醛结合蛋白与术前相比，差异没有统计学意义。但是在高血压肾病和糖尿病肾病早期肾功能改变中的视黄醛结合蛋白的诊断价值不能因此推翻。因为在对比剂使用量分组中视黄醛结合蛋白与尿微量白蛋白的检测中，及高血压、糖尿病对各项指标影响中又存在明显统计学意义分析。可能因为本实验可能入组人数仍然偏少，不能足够代表实际情况。今后可以大样本、长时间继续观察检测。这说明联合检测可以从肾单位不同地点发现异常指标，可以大大提高检测的阳性率。可以提高我们对肾脏功能改变的认识程度。CysC、RBP、mAlb作为肾功能损伤超早期的监测指标确实可以发现介入后患者肾脏功能的改变，加大预防措施可以提早的预防CIN的发生。可以减少患者痛苦，节约医疗费用，防范医疗纠纷等多方面具有重要意义。2.CIN的诊断标准及肾功能改变的机制。关于CIN的诊断，目前临床上大多采用欧洲泌尿生殖放射学会标准，介入手术后血肌酐较术前升高44.2umol/l或者升高25%作为CIN的诊断标准,同时排除因严重的高血压、肝、肾及心功能不全等疾病所导致的肾功能恶化即可诊断。在临床上的发生率，国内外均有大量的报道。但是国内外的报道差异较大，查阅目前部分报道资料显示在普通人群中CIN的发病率较低，一般在0.6%-2.3%，但是在高危人群中（老年患者、慢性肾病、长期糖尿病、充血性心力衰竭）可高达50-90%9 10 111 121。对比剂如何导致急性肾功能损伤的确切机理目前仍不十分清楚，目前其发病的病理生理过程仍在继续研究探讨过程中。经过多方实验研究目前认为是由多因素共同造成的结果。首先认为是肾脏的血流动力学发生了改变。对比剂进入体内后可引起血流动力学改变。最终使得肾血管收缩导致肾缺血。国外研究表明在使用对比剂后可引起短暂一过性肾血管舒张,肾血流量增大，造成肾小球滤过滤增加（GFR），但是随后很快出现持久的肾血管收缩,导致肾血流下降、GFR下降131 141151。对比剂造成血流动力学异常可能与对比剂的渗透压、对比剂对血管平滑肌的直接作用相关。对比剂尤其是高渗型对比剂（HOCM）进入人体后因为其渗透压高，使得血浆渗透压随之升高，继而血容量增多，产生渗透性利尿作用。随着电解质及水的排泄增多，体内肾素、内皮素、血管紧张素等缩血管物质会反射性排泄增多，最终使得血肾管持续性收缩，肾血流量随之减少。肾血流的减低导致髓质缺血、缺氧性损伤171181。其次使用对比剂后可导致肾小管的阻塞，进而损伤肾功能。基本机理包括以下两种。第一：使用对比剂后血浆渗透压增高，因渗透性利尿作用而引起脱水，草酸盐、尿酸盐排泄增多，沉积后导致肾小管阻塞。第二：对比剂内电解质的含量较多，可以与尿中的Tamm-Horfall蛋白结合后沉淀形成管型，导致肾小管堵塞进而损害肾功能181。第三：对比剂的直接毒性作用：(1)由于对比剂直接作用于肾小管可引起肾小管上皮细胞内钙超载。Humes201实验证明泛影葡胺可以直接造成肾小管上皮细胞内钾离子、三磷酸腺苷及总腺嘌呤核苷酸含量，增加钙离子含量。进而使肾小管基础及解耦合呼吸率减少，这认为是对肾小管产生直接的毒性作用。（2）对比剂可以直接诱导肾小管上皮细胞凋亡，造成肾功能逐渐衰竭211。（3）研究发现使用对比剂后肾小管上皮细胞内过氧化物酶明显升高，但是过氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性反而降低。这样氧自由基显著增多，通过氧化作用进而造成肾小管的损伤。3.对比剂引发肾功能损害的危害因素。1.原有的慢性肾病是造成CIN发病的最大独立的危险因素。多方资料显示正常肾功能的患者使用对比剂后发生CIN的几率很低，但是随着血肌酐水平的升高CIN的发生率逐渐明显升高。国外研究显示介入治疗前血肌酐值2.0mg/dL的患者CIN发生率仅2.4%，血肌酐值2.0mg/dL-2.9mg/dL的患者CIN发生率为22.4%，血肌酐3.0mg/dL的患者CIN的发病率为30.6%101。国内臧红云等研究同样支持慢性肾病是造成CIN发病的最重要独立因素321。2.糖尿病糖尿病是人体动脉硬化的重要危险因素，长期高血糖状态容易造成肾脏微小动脉及肾动脉硬化，引发微循环障碍，肾动脉硬化可以导致血管管腔的狭窄，引起肾灌注不足，进一步加重了肾脏的缺血缺氧状态。糖尿病患者血浆内常伴有甘油三酯和胆固醇或者尿酸的升高，这样导致血液粘稠度往往高于正常人群，这样容易加重微循环障碍引发肾脏的供血进一步减少。糖尿病肾病的发展往往是十分隐匿的。长时间内患者不会出现肾功能异常时所有的医学症状，比如：尿量、尿液颜色的变化，肢体乏力、身体浮肿、腰痛等。有时在发病早期医学常规检查结果是正常的。只有行肾脏穿刺病理学检查才是最可靠的诊断方法。但是因为其具有创伤性而且技术难度高，加上患者在疾病早期没有明显症状，很难接受肾穿刺的检查，所以日常检查中不能广泛推广。前文已经讲到常规肾功能检测项目中血清肌酐、尿素氮容易受到外界影响，不能准确表达肾脏真正的功能状态。所以糖尿病患者在介入术前的肾功能可能已经出于早期损害状态。目前在多项研究指出糖尿病患者在使用对比剂后其发生CIN的几率远高于健康人群。糖尿病患者使用对比剂后CIN发生率与术前血糖高低没有直接关系，所以真正因素并不是高血糖而是与术前肾功能状态密切相关。许多研究认为它是CIN的独立危险因素221231241。在本例研究中糖尿病患者18例，在胱抑素、视黄醛结合蛋白以及尿微量白蛋白的测定中，其发生肾功能损害的几率与正常组对照并未发现明显差异。分析原因1.患者入组前基础肾功能检查均为正常，糖尿病肾病患者已经全部排除入组。可能早期糖尿病的肾功能损害并不严重.2.本研究样本量仍偏少，不能足够反映出真正糖尿病患者介入后肾功能改变情况，可以进一步观察。就本实验而言本次试验结果指明糖尿病患者在没有出现出现基础肾功能异常前，在常规脑血管介入检查及治疗的情况下对肾功能的损伤是微不足道的。该情况下糖尿病患者进行神经介入治疗及检查是安全可行的。3.高龄高龄是人体血管动脉硬化的一项重要因素。随着年龄的增长，血管内皮细胞密度下降，多核内皮细胞增多，血管内膜纤维性增厚，内皮细胞功能减低，对血管内膜的修复功能下降。这样在肾脏的表现是肾脏微循环障碍，加重了肾脏缺血缺氧状态。另外肾动脉狭窄使肾灌注的降低减慢了对比剂的排泄，延长了对比剂的毒理作用时间。既往研究认为高龄是CIN发病的独立因素，研究表明高龄患者发生CIN的几率确实高于非老龄患者251。但是高龄患者对比剂肾病发生率增高的真正原因目前仍不完全清楚可能与血管动脉硬化相关。在我们入组的患者中我们将入组患者以65岁为界，试图分析老年患者与非老年患者在介入检查、治疗前后是否肾功能的改变有所差异。但是在单因素的分析过程中血清胱抑素、视黄醇结合蛋白及尿微量白蛋白术前、术后均无明显统计学意义改变。对此结果可能的解释为：1.患者入组前肾功能检查均为正常，肾脏功能相对完好。2.本实验样本数偏少且入组的老年患者主要集中在65-75岁，可能本样本人群不能很好的代表整个老年群体，无法充分显示年龄因素对肾功能改变的影响。今后应该增大样本量尤其大于75岁以上的高龄患者继续观察。4.对比剂的种类及使用量对比剂根据渗透压的高低可以分为高渗型、低渗型和等渗型。按照离子类别可以分为离子型和非离子型。在常用的对比剂中高渗型有泛影葡胺，低渗型有碘克酸、碘普胺（优维显）、碘帕醇（碘比乐）、碘海醇（欧乃派克）、碘佛醇（安射力），等渗型有碘曲仑（伊索显）、碘克沙醇（威视派克）。其中泛影葡胺和碘克酸属于离子型，其他都属于非离子型。对比剂的肾毒性与其渗透压密切相关。高渗透型对比剂进入人体后可以造成肾小管静水压的升高，通过球-管反射引起肾血流量及肾小球滤过率下降，继而引起肾功能下降。因此高渗透压型对比剂肾毒性大于低渗透型。所以目前基于对比剂渗透压与肾毒性相关性的逐渐认识，生产厂家根据要求不断研发出渗透压越来越低的低渗对比剂乃至等渗对比剂，希望通过降低渗透压来达到减少对比剂肾病的发生率。在目前低渗透对比剂在现实中确实应用的也占到主导地位。非离子型对比剂相对离子型在结构上没有阴离子和阳离子。非离子型对比剂的渗透压较离子型对比剂降低，从而减轻了渗透压和离子相关的双重毒性作用，因此理论上讲非离子型对比剂肾毒性小于离子型。在临床上目前广泛使用较多的对比剂大都是离子型、低渗型或等渗型。但是并不是仅仅渗透压越低就一定越好。比如等渗型的碘克沙醇（威视派克）在实验中被发现相对低渗型对比剂并不能减少CIN的发病率331。原因分析碘克沙醇的渗透压对于血浆渗透压是等渗，但是低于肾内渗透压。碘克沙醇作为二聚体，其粘滞性高于许多低渗透型对比剂。其进入人体后在肾小管内粘滞度增加，加重了肾小管的损伤。因此在对比剂的选择上要兼顾以上几个方面考虑。目前我科所有神经介入病人常规选用低渗离子型碘氟醇为对比剂。极少数患者采用碘克沙醇（威视派克）行介入检查或治疗。主要考虑经济问题方面，碘克沙醇明显贵于低渗离子型碘氟醇。在临床上使用对比剂过程中遵循最大量计算公式：5ml体重（kg）/基础血清肌酐（mg/dl）。但是在使用对比剂过程中并不存在绝对“安全剂量”的说法，部分患者即使使用很少的对比剂，比如仅仅20-30ml仍有可能诱发CIN，这也许与个体差异有关。但是大量研究表明CIN的发病率确实与对比剂的使用量密切相关，一项针对冠状动脉造影患者的研究发现随着对比剂使用量每增加100ml，CIN的发生危险会增大12%101。更多研究显示随着对比剂使用量的增多，发生CIN的几率相应增高 261241。有的研究甚至认为如果对比剂超过300ml可以作为CIN的独立危险因素271。本实验显示介入后对比剂使用量大于150ml组与小于150ml组视黄醛结合蛋白、尿微量白蛋白的变化较术前有显著差异。这说肾功能的损害与对比剂使用剂量是有明显相关性。而胱抑素的检测结果对比没有明显差异。在造成肾损害危险因素中，对比剂的使用量是诸多因素中可以人为控制的因素，我们在日常介入操作中遵守 “能少则少”的对比剂使用原则。术前检查病例讨论制度，复习患者头颈CTA或者MRA、动脉超声检查了解患者脑供血血管的基本情况，对没有诊断争议的轻微病变大血管采取少造影检查的策略，或者大范围一次成像来减少对比剂的注射，对于超选的分支血管尽量多使用数字造影机的“路图”功能，减少术中“冒烟”观察的次数。如果患者血管病变过于复杂，宁可进行分期手术而不是一次完成。尽量从对比剂用量这一根本“犯罪”源头来减少对患者肾功能的损害。5.高血压高血压的持续存在或者进展可以导致全身小动脉病变，表现为人体全身小动脉玻璃样变、中层平滑肌细胞增值、管壁增厚最终管腔狭窄、闭塞。对于肾脏可造成肾小球入球小动脉硬化、肾实质缺血。持续高血压可致肾小球囊内压升高，肾小球纤维化、萎缩，最终出现肾功能衰竭。目前对于CIN发病因素的原因分析中有人将其作为单独的危险因素，但是更多的研究表明只有并发高血压肾损害后才有相关性。本组实验中单独高血压组相对于正常组对照同样没有统计学意义。所以本组对照结果单纯高血压患者进行常规血管造影及治疗是安全的。5.脱水患者在脱水状态下，因血容量不足可以导致肾灌注不足，肾血流量的下降，另外因为脱水血液粘滞度较前会明显增高，加重微循环障碍，最终导致肾功能损伤。此外因为血容量的减少在稀释对比剂的作用方面减小，对比剂在体内存留时间相对延长，肾毒性作用相应增加。臧红云等在研究中发现在脱水状态下即使使用对比剂的剂量仅50ml也可出现急性肾功能损伤32。6.肾毒性药物常见的肾毒性药物均可导致CIN发病率升高。这些肾毒性要可以直接损伤肾单位，造成肾小球滤过率增加或者肾小管的功能下降。Alamartine231指出使用顺铂、ACEI、NSAIDs、氨基糖肽类抗生素、IL-2、COX抑制物等均可增加CIN的风险。7.其他引起肾损伤因素有部分报道多发性骨髓瘤、充血性心功能不全、低蛋白血症、高尿酸血症、贫血、低血压、高脂血症、肝硬化都可能与CIN发病率相关。4.保护肾功能，预防CIN的发生。4.1药物治疗。4.1.1水化。水化是通过口服或者静脉方式来增加血容量，使人体能够产生足够的尿量以促进对比剂的排出，是目前临床介入工作中广泛认同并应用预防CIN的有效方法。其作用机理为补充血容量可以增加肾血流量，充足的血容量可以降低肾脏的肾素-血管紧张素系统的活性，减少内皮素、血管紧张素等缩血管物质的生成，使肾血管平滑肌处于相对舒张状态，保证正常的肾灌注血流。同时血容量充足可以稀释对比剂的浓度，降低血浆渗透压，减轻对比剂引发的渗透性利尿。平常我们的患者在接受介入治疗或检查前的惯例是术前4小时禁食水，这样患者机体可能存在相对平时血容量略微减少的情况。而血容量的减少本身就可以造成肾灌注降低，是导致肾功能损伤的一个危险因素。目前大多数水化采用的方法：介入前即开始滴注0.9%NaCl滴速100ml/h，持续3-12h左右，使尿量维持在75-125ml/h，并且术后继续维持滴注6-24小时281。在后来诸多的临床实践中该方法得到公认并广泛应用。一部分学者此方案基础上又进行了部分改良在实际应用中取得了很好的效果。其中齐冠明等研究表明，在常规使用NaCl同时结合小剂量NaHCO3水化治疗，可以减轻介入后患者肾功能的损害，减少介入后透析治疗的比例281。我们日常介入工作中坚持术前两小时开始给予患者水化治疗，并介入术中持续进行。简单的动脉造影患者术中术后大约静滴1000-1500ml液体。术后一天内要求患者间断饮用淡盐水约1000ml以保证充有足的尿液排出。对于如果需要介入治疗但是脑血管病变较复杂，经术前评估可能手术时间偏长，造影剂使用量可能较多的病人，要求术前水化治疗的同时给予导尿，术后持续静滴0.9%NaCl（滴速100ml/h）24小时，期间精确观察导尿量，以保证足够的血容量促进对比剂持续排出体外。4.1.2其他药物治疗。目前许多药物对于肾功能的保护作用仍然存在争议。有单独报道以下药物均有肾保护功能可以减少CIN的发生。（1）N-乙酰半胱氨酸（2）他汀类药物（3）钙通道阻滞剂（4）茶碱（5）血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂（6）前列腺素E1（7）心房利钠肽（8）多巴胺和多巴胺受体激动剂（9）维生素C和维生素E(10)乌司他丁（11）利尿剂。但是以上药物因为缺乏前瞻随机对照的大样本研究目前并没有推荐作为临床预防用药。其中他汀类药物有研究表明可以减少介入后CIN的发生，预示着他汀类药物的肾保护作用341。他汀类药物作为一种HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，可以有效的阻止内源性胆固醇的合成，能够显著的降低血中胆固醇的水平。同时他汀类药物可以改善内皮细胞功能，影响炎性因子在内皮细胞上的表达，从而发挥抗炎作用，进而发挥保护功能，进一步加强肾保护作用。目前我们在临床上坚持给予常规服用他汀类药物。并没有特意术前强化他汀类药物用来保护肾功能。 4.2透析治疗。介入后立刻患者立刻行透析治疗可以在短时间内快速有效的过滤体内残存的对比剂，纠正电解质紊乱，保证肾血流量，对于促进肾功能恢复肯定有帮助。但是临床操作较复杂、费用较高并没有进行大面积推广，最终透析治疗能否减少CIN的发生目前并没有定论。目前关于CIN发病因素的的多项研究指出，CIN的发病率与患者术前基础肾功能水平呈正相关101。慢性肾病是首要危险因素。我们入组的所有患者经观察最终均未出现CIN。分析原因：当前神经科介入治疗起步较晚，我们本着安全第一原则选择介入患者。本研究目的是监测早期肾功能改变，入组前已经排除了肾功能异常患者。术后连续监测的另外目的就是为了防止肾功能进一步恶化，避免CIN的发生。另外基于广泛共识的基础上我们严格执行了水化预防工作，坚持常规使用他汀类药物可能均使我们的患者受益。这种安全的结果令我们很欣慰，但是也许同样因为样本量偏少而没有出现CIN。本课题研究发现在高血压肾病和糖尿病肾病早期肾损伤检测中已经证实监测有效的胱抑素、尿微量白蛋白、视黄醛结合蛋白这三项在脑血管病患者使用对比剂后监测肾脏功能的早期变化仍然有一定的作用，尤其是血清胱抑素、视黄醛结合蛋白及尿微量白蛋白联合检测在不同方面表达水平均有统计学意义。在不同剂量对比剂组视黄醛结合蛋白及尿微量白蛋白表达证实了对比剂用量是影响肾功能的独立危险因素。而单纯高血压、糖尿病、高龄并没有成为独立的危险因素。经过上述实验结果证明介入后患者肾功能的改变是存在的，我们神经科医师应该提高对比剂对肾脏损害的认识，了解介入后肾损害的危险因素及预防措施，通过介入后早期监测肾功能特殊指标。最大程度减少介入后患者肾功能的损伤。结 论在本研究条件下：1. 血清胱抑素、视黄醛结合蛋白及尿微量白蛋白是监测脑血管病患者介入术后肾功能改变的有效指标。2. 造影剂用量是影响肾功能改变的独立因素。3. 在基础肾功能正常下的高龄患者、糖尿病患者、高血压患者具有手术安全性。附 图 表表1 所有病人各项指标术前与术后比较术前术后tP视黄醛结合蛋白1.853.112.615.38-1.7760.085胱抑素0.9890.221.050.25-2.6000.014尿微量白蛋白25.91106.9744.83152.91-2.2910.028表2 不同剂量造影剂对各项指标影响小剂量组（65）tP视黄醛结合蛋白0.121.021.133.05-1.1600.254胱抑素0.060.090.070.18-0.1050.917尿微量白蛋白3.966.5527.7560.15-1.8370.080表4 高血压、糖尿病对各项指标影响高血压组糖尿病组二者均无组二者均有组FP视黄醛结合蛋白0.000.350.421.15-0.230.532.804.343.3120.033胱抑素0.120.130.050.160.000.120.100.191.0720.375尿微量白蛋白3.727.672.943.912.213.8165.0182.664.8080.007注：与高血压组比较，P0.05；与糖尿病组比较，P0.05；与二者均无组比较，P0.05（本表格中仅标出组间比较有意义者，余各组间两两比较均无差异）参考文献1 Darwish T. 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