rt-PA静脉溶栓的专家共识及临床治疗规范.ppt

rt PA静脉溶栓的专家共识及临床治疗规范 董可辉首都医科大学附属北京天坛医院 缺血性卒中急性期治疗策略 诊断和评价 紧急药物治疗 静脉溶栓 预防复发防止并发症 可能的药物治疗 动脉溶栓抗血小板GPIIb IIIa拮抗剂降纤治疗神经保护其他非药物方法影像指导下的静脉溶栓 0小时 0 3小时 3 6小时 8 48小时 治疗前 治疗后 rt PA溶栓治疗 缺血性卒中再灌注治疗的理由 早期恢复供血缩短缺血损害的时间缩小梗死体积使可逆性损害的缺血组织恢复改善神经损害 再灌注治疗的国际共识 tPA 3h 美国加拿大南美澳大利亚欧盟 March03 March03 June03 December02 September02 April03 February03 February03 April May03 February03 April03 February03 再灌注时代的划分 前标准再灌注时代 标准再灌注时代 后标准再灌注时代 1995年NINDS试验 标准再灌注的管理SITS MOST 扩大再灌注策略 1996年美国FDA批准rt PA溶栓治疗相继在诸多国家获得临床应用的许可1999年加拿大2000年德国2002年欧洲 EMEA的限制 SITS MOST 2004年中国 印度10年来 rt PA是经循征医学验证 对发病3小时内的急性缺血性脑卒中病人唯一有效的治疗药物 中华内科杂志2006 45 7 613 614 共识产生的背景 临床接受rt PA治疗的比例仍非常少奥地利占4 1 美国占1 7 3 5 欧洲卒中会议报道 应用直升飞机救助的可占24 4 德国获得社区教育的地区溶栓治疗的比率达到22 MartinGrond Heidelberg大学 2003data 缺血性卒中30 能在3 6h内到达医院 共识产生的背景 共识产生的背景 我国临床医生接受rt PA治疗的比例非常少 且临床应用不规范对卒中患者的识别和转运的延误院内分诊流程的效率医生对溶栓的不确定性 中国使用rt PA静脉溶栓治疗脑梗死2004年407例2005年803例 促进rt PA临床治疗缺血性脑卒中的接受程度扩大rt PA临床治疗缺血性脑卒中的规模规范rt PA在临床治疗缺血性脑卒中的应用 共识的目的 1 重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 静脉溶栓的循证医学证据与推荐2 规范rt PA静脉溶栓 提高获益人群的策略3 影响rt PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4 尚待解决的问题及未来的研究方向5 专家共识的建议 共识内容 1 重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 静脉溶栓的循证医学证据与推荐2 规范rt PA静脉溶栓 提高获益人群的策略3 影响rt PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4 尚待解决的问题及未来的研究方向5专家共识的建议 共识内容 溶栓治疗历史 1960s进行了第一个非随机和无CT基础的研究1980s对基底动脉血栓病人进行了动脉内链激酶和尿激酶治疗 随后进行了MCA闭塞病例的研究 溶栓治疗历史 1980s后期rt PA问世 并进行了寻找剂量的研究1990s初期在日本进行了小规模RCTs研究大规模RCTsrt PA ECASSI NINDS链激酶 ASK MAST E MAST I 链激酶研究 尿激酶研究 尿激酶原研究 rt PA研究 NINDSrt PA临床试验 终点时间mRS0 1的患者比例 16 12 13 NS patients 4ptimprovementinNIHSS 39 47 NEJM1995 333 1581 1587 NINDSrt PA试验 Part1PrimaryOutcome 24hrs DaysafterRandomization Death ofpatients NEJM1995 333 1581 1587 NINDSrt PA试验 死亡率 90天 patientswithICH NEJM1995 333 1581 1587 NINDSrt PA试验 36小时内发生ICH NEJM1995 333 1581 1587 NINDSrt PA试验 Part2PrimaryOutcome 3months rt PA组受益比安慰剂组高11 13 治疗组与安慰剂组在全球的优势比 OR 为1 7 2 1 对rt PA有利rt PA组的死亡率为17 安慰剂组为21 卒中所有亚型均受益需要治疗的患者 NNT 中 每8例有1例治愈 NINDS研究结果提示 症状性颅内出血临床证据脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系 5h 脑实质出血多见于大面积脑梗死3h时间窗 症状性出血的百分率PlacebortPA相差1 1 5 8 4 7 死亡率虽然症状性脑出血的比例高 但是死亡率不增加PlacebortPA相差3htw21 0 17 0 4 rt PA静脉溶栓治疗 风险 TheCochranceThrombolysisReview18个临床试验 5727例患者 50 来自rt PA试验15个临床试验 4984例患者 的治疗窗在6小时内结果显示 rt PA3或6小时内治疗减少不良预后 未显著增加死亡 增加ICH3小时内 3 6小时内治疗窗中ICH和死亡是相近 8th急性卒中溶栓国际会议2004年6月19 22加拿大威斯勒 重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt PA静脉溶栓 提高获益人群的策略影响rt PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议 共识内容 rt PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死率与不规范使用相关不同医院接受rt PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关有经验的治疗中心根据溶栓治疗指南进行操作 其结果与NINDS研究相符为了保证有效和安全应用溶栓治疗 也必须对卒中治疗人员进行规范培训 MarkkuKaste LarsThomassen etal ThrombolysisforAcuteischemicStrokeAConsensusStatementofthe3rdKarolinskaStrokeUpdate Stroke 2001 32 2717 2718 rt PA应在有条件的医院 经规范培训的专科医师操作 建议对rt PA溶栓患者应进行安全性监测登记研究例如 加入卒中溶栓安全操作和监测研究 SITS 登记系统SITS SafeImplementationofThrombolysisinStroke 建议对rt PA溶栓治疗患者应进行登记 背景2002年10月 欧洲EMBA有条件的批准rt PA静脉溶栓用于缺血性脑卒中的治疗即 所有接受rt PA治疗的脑卒中患者的数据必须纳入脑卒中溶栓安全性监测研究 SITS MOST 脑卒中溶栓安全性监测研究SITS MOST SITS NEWSITSinNoneEUWorld 如果患者未按照SITS MOST方案治疗 则转入SITS ISTR登记研究如果SITS NEW的患者未按照产品说明治疗 其数据将保留在数据库中 进行独立分析 rt PA Actilyse 治疗患者登记 PreliminaryClinicalOutcome 95 CI 0 2 4 6 8 12 14 10 Anyclinicaldeteriorationcombinedwithanyhemorrhageonimaging SITS ISTRProportions 95 CI RCTProportions 95 CI SITSdefinitionECASSdefinition 5 8 0 91 31 8 ProportionSICHreportedFeb2005basedon3277patients 0 6 10 15 20 25 40 50 55 45 Mortality Independence3months mRankin0 2 SICH 4pointdeteriorationanybleeding 2 4 4 7 5 5 6 4 12 5 13 8 15 3 48 4 51 0 54 2 RCTResults PreliminaryClinicalOutcome 95 CI 8 Source SITS MOST cutoffMay15 2005 PatientstreatedoutsideofSITS MOSTinEUcountries signalofhighermortality rt PA治疗的成功来源 rt PA 时间 规范 建议通过加强公众健康教育 整合院前急救体系 建立院内卒中规范急诊管理体系 扩大rt PA溶栓获益人群 重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt PA静脉溶栓 提高获益人群的策略影响rt PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议 共识内容 6个rt PA随机对照试验联合分析表明 血糖每增加10mg dl则良好预后 改良Rankin量表评分为0 1分 的优势比减少0 98 不良预后 改良Rankin量表评分为5 6分 的优势比增加1 04 级证据 开放性研究揭示 溶栓治疗患者的入院血糖与预后有着类似关系积极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关 Brottetal2002 Hackeetal2002TheATLANTIS ECASSandNINDSInvestigatorsLancet2004 血糖 6个rt PA随机对照试验和NINDS试验的分析均示 评估血压或控制血压非常重要过于积极的降压将可能减少缺血半暗带的整体灌注 减少良好预后的机会建议溶栓前及溶栓后血压应控制在180 105mmHg以下SITS系统登记研究和今后的随机对照试验将给予答案 血压 重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt PA静脉溶栓 提高获益人群的策略影响rt PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议 共识内容 鉴于椎基底动脉系统缺血性卒中病程凶险 预后不佳临床诊断明确 有影像学证据支持的患者 适当延长rt PA静脉溶栓时间窗可能使更多患者获益 PerttuJ Lindsberg HeinrichP Mattle TherapyofBasilarArteryOcclusion ASystematicAnalysisComparingIntra ArterialandIntravenousThrombolysis Stroke200637 922 928 椎 基底动脉系统缺血性卒中溶栓 420例基底动脉闭塞 Basilararteryocclusion BAO 14个试验76例静脉溶栓 IVT 344例动脉溶栓 IAT 死亡及依赖患者的比例78 59 76 76 260 344 动脉再通患者的比例53 40 76 65 225 344 生存患者的比例50 38 76 45 154 344 动脉溶栓血管再通比例相对增高静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓 Stroke 2006 37 922 928 基底动脉闭塞动脉与静脉溶栓的系统性分析 现代影像学的发展能更好地选择和评价溶栓患者 CT显示大面积的低密度影是溶栓治疗的禁忌MR弥散和灌注加权影像策略有助于选择3h时间窗仍存在可挽救的半暗区脑组织的患者其它影像学技术如灌注CT 磁共振血管成像 单光子发射计算机断层和颅超声多普勒可能有助于选择患者 评价结局此类新技术的价值尚需随机试验的进一步证实 这些技术能提供额外的预后信息 但同时也增加治疗开始的时间并因此降低rt PA的疗效 MarkkuKaste LarsThomassen etal ThrombolysisforAcuteIschemicStrokeAConsensusStatementofthe3rdKarolinskaStrokeUpdate Stroke 2001 32 2717 2718 影像学指导溶栓和评价预后 缺血半暗带 1分钟 病理生理学治疗窗MismatchMRI 病理生理学治疗窗PerfusionCT 尽管病例对照研究提示80岁 颈动脉夹层等溶栓治疗有效除研究外 目前不建议常规对以上特殊人群的患者进行rt PA溶栓治疗仍需进一步的临床试验证实 特殊人群患者的溶栓治疗 SITS SafeImplementationofThrombolysisinStroke SITS ISTR InternationalStrokeThrombolysisRegister SITS MOST MOnitoringSTudy 该注册研究中 高龄 80岁 患者的溶栓的效益 风险比尚不清楚7392例 349中心 27国家 截至2005年11月的数据高龄患者643例 9 5 NIHSS基线 2h 24h 7d影像检查基线 22 36hGlobaloutcome24h 7dmRS3msICH ICHtype2 NIHSS恶化4分 局限在治疗24小时内3月的预后 死亡与依赖患者 mRS0 2 G Ford V Larrue N Ahmed N G Wahlgren SITSInternationalandKarolinskaUniversityHospital Stockholm Sweden 高龄卒中患者的溶栓问题 SITS 高龄溶栓的数据提示需谨慎 5个队列研究 1021例 超过80岁 小于80岁两组评价标准 死亡3m良好预后 mRS0 1 sICH回顾分析 病死率 高龄患者高3 96倍 95 CI2 44 6 42 良好预后 无差别 OR0 69 95 CI0 45 1 07 存活者良好预后 OR0 95 95 CI0 59 1 53 sICH OR1 25 95 CI0 42 2 42 S Engelter L Bonati P Lyrer Uni