交感神经系统激活与心血管疾病.ppt

交感神经系统的激活与心血管疾病 北京大学人民医院郭继鸿 一 交感神经系统二 交感神经系统激活对心血管的危害三 交感神经系统激活性心血管病及治疗四 如何选用 受体阻滞剂五 受体阻滞剂研究进展 第一部分交感神经系统 一 人体功能分类1 躯体性功能 动物性生命 躯体骨骼肌和感官活动功能 2 内脏性功能 植物性功能 内脏活动 体液循环 气体交换 物质吸收排泄 动物界和植物界都存在的功能 交感神经系统 二 植物神经系统 1 定义 调节内脏功能的神经装置 与躯体神经分布不同 又称自主神经系统 是指独立自主的神经系统 这一命名也不确切 同时其还接受中枢神经系统的控制 2 分类 A交感系统B迷走 副交感 神经系统3 组成 A中枢 脊髓胸腰段 胸1 腰2 3 副交感神经 a脑干到交感神经核b脊髓骶部 侧角 B传入神经C传出神经a节前b节后 交感神经系统 二 植物神经系统 4 特点 从中枢神经系统发出的传出神经不直接抵达效应装置上 肾上腺髓质例外 中间还需要经过一个或两个外周神经节 因此有节前纤维和节后纤维之分 节前纤维 有髓鞘 传导速度快节后纤维 无髓鞘 传导速度慢 狭义概念指此类植物神经 交感神经系统 节前纤维 节后纤维 二 植物神经系统 5 功能 调节心肌 平滑肌和腺体 消化腺 汗腺和内分泌腺 的活动 多数为交感和副交感双重拮抗性支配 唾液腺除外 6 递质 植物神经通过释放递质而发挥作用 交感 去甲肾上腺素 副交感 乙酰胆碱 交感神经系统 三 交感神经系统 1 中枢发源 延髓 丘脑及脊髓胸腰段侧角 通过白交通支进入交感神经节 2 交感神经节的特征 多数交感神经节距效应装置远 因此 节前纤维短 节后纤维长 副交感神经节相反 3 交感神经 A 分布广泛 全身几乎所有的内脏器官都受其支配 例如 皮肤 肌肉内血管 一般汗腺 竖毛肌 肾上腺髓质只受交感神经支配 副交感神经分布比较局限 交感神经系统 B 反应广泛弥散 交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替 刺激时 引起广泛的节后纤维兴奋 副交感神经相反 反应局限 1 1接替 C 活动广泛 交感神经活动往往不会只波及个别神经 而是整个系统参加 D 反应选择性 反射反应时 各部位交感活动有差别 例 失血后10分钟内 交感兴奋 心脏活动增强腹腔内血管收缩 其它反应不明显 E 持久性 植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性 交感神经系统 交感神经兴奋分泌的神经递质 肾上腺髓质 肾上腺素交感神经末梢 去甲肾上腺素 交感神经介质及相应受体 交感神经系统 交感神经递质作用的受体 1和 2受体的分布和介导的生理作用 交感神经系统 心脏的 受体是参与心脏功能活动最重要的受体 其亚型 1和 2受体共存于心肌组织中 其中 1受体占75 遍布整个心脏 2受体占25 主要存在于心室和心房 在窦房结的密度比右房高出2 5倍 1及 2受体作用的比较 交感神经系统 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 交感神经系统 心脏交感神经的分布 右侧交感神经 支配心脏右侧和心室前壁左侧交感神经 支配心脏左侧和心室后壁 交感神经系统 5 交感神经对各器官的作用器官不同作用不同心脏 兴奋小肠平滑肌 抑制 交感神经对各器官的作用 交感神经系统 四 交感神经系统的激活与功能亢进1 交感神经系统功能 促使人体适应外环境的急骤变化 动员机体许器官的潜在力量 对抗环境的急变 2 交感神经功能持续性亢进的原因 中枢性 中枢 初级中枢 脊髓生命中枢 延脑下丘脑后侧部分 交感神经中枢平素大脑皮层有抑制下丘脑作用 大脑皮层功能障碍时 丘脑释放 交感兴奋 反射性 体液性 交感神经系统 3 交感兴奋与亢进的表现 心率 加快传导 加快血管收缩 皮肤 内脏血管循环血量 增加红细胞计数 增加 交感神经系统 支气管 扩张血糖 升高肾上腺素 增加 内源性儿茶酚胺 升高几百倍甚至几千倍 交感神经系统 4 交感神经系统激活状态的分类交感神经系统的活性高低分类 1 交感激活 心率增快2 交感过度激活 高交感性心血管疾病3 交感风暴 反复发作恶性心律失常和猝死根据交感激活时间分类 1 急性 快速心律失常 ACS2 慢性 心衰 高血压 交感神经系统 5 治疗 受体阻滞剂ACEI镇静交感神经节切除 第二部分交感神经系统激活对心血管的危害 交感神经系统激活对心血管的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 交感神经系统激活对心血管的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 交感神经系统激活对心血管的危害 G s 腺苷酸环化酶 细胞膜外 细胞膜内 ATP cAMP Na cAMP 受体 一 心脏电活动不稳定1 交感激活对离子通道广泛有害作用 1 钠通道 Na 与G蛋白耦联 交感神经系统激活对心血管的危害 2 钙通道 Ca2 G s 腺苷酸环化酶 Ca2 外膜 内膜 ATP cAMP PKA 与G蛋白耦联 交感神经系统激活对心血管的危害 一 心脏电活动不稳定1 交感激活对离子通道广泛有害作用 3 钾通道 K G s 腺苷酸环化酶 外膜 内膜 ATP cAMP PKA K 与G蛋白耦联 交感神经系统激活对心血管的危害 一 心脏电活动不稳定1 交感激活对离子通道广泛有害作用 Lipidsolublebetablocker 一 心脏电活动不稳定2 中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强 减低室颤阈值常表现为快速心律失常 室性和室上性猝死 交感神经系统激活对心血管的危害 交感神经系统激活对心血管的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 二 动脉粥样硬化加重 Oestlund LindqvistA MetalArterioscler1988 8 40 45 二 动脉粥样硬化加重持续静脉灌注去甲肾上腺素 可发生明显动脉粥样硬化 A 对照组 美托洛尔治疗组 A 动脉粥样硬化 B 正常对照 交感神经系统激活对心血管的危害 高血压冠心病 交感神经系统激活对心血管的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 当脂质软斑块 表面纤维帽变薄 易于破溃 管腔内压力增加容易破裂 甚至自然破裂高脂血症损害内皮细胞 血管紧张素水平增高 交感激活等因素都增加斑块破裂 交感神经系统激活对心血管的危害 三 加速粥样斑块破裂 交感神经系统激活对心血管的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 四 促进血栓形成交感神经系统激活1 血小板数量增加2 激活凝血系统 交感神经系统激活对心血管的危害 交感神经系统激活对心血管的危害 心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构 左室肥厚等 五 心肌重构高血压 交感激活导致心肌肥厚心室扩大心肌梗死 交感激活使心腔构型改变 易形成室壁瘤 交感神经系统激活对心血管的危害 应激性心肌病 概述 应激性心肌病即左室心尖球囊综合征 是患者极度精神刺激后出现剧烈胸痛 ST T改变 心功能不全 少数病人可出现肺栓塞或室颤 1990年 日本学者Satoh等最先报道该病 流行病学 目前病例集中在日本 欧美有少量报道 中国有一定的病例80 90 的病例为老年绝经期后的女性 年龄多在55 70岁 病因 1 与急性应激密切相关 1 精神刺激应激 占30 如 亲人死亡 家庭暴力 赌博狂输 突然听到不幸的消息等 2 躯体疾病应激 占70 如 外伤 严重低血糖 急性肺栓塞 多巴酚丁胺负荷试验 吸食可卡因等 2 有遗传倾向Pison等报道一对姊妹均患本病 发病机制 不明 主要假说 1 交感神经系统过度激活假说 非缺血性应激导致机体的交感神经过度激活甚至出现交感风暴 导致心肌细胞受损 冠状动脉痉挛 恶性心律失常发生 发病机制 2 非典型性心肌梗死假说 3 应激性冠脉痉挛假说 4 其他假说 心肌顿抑左室流出道梗阻 临床表现 症状 1 多于应激后4 24小时起病2 突然出现胸骨后疼痛3 喘憋 气短4 少数阿 斯发作体征 1 痛苦面容 精神紧张 面色苍白 2 心率增快 心音减低 3 严重时急性肺水肿 甚至心源性休克 心电图特征 典型心电图表现 ST段抬高伴T波倒置 V3 V6或部分下壁或侧壁导联Q波 6 31 的患者出现一过性病理性Q波因此 易误诊AMIST段抬高的ACS患者中2 2 实际是本病 心电图演变 1 心电图改变可持续数小时至数天2 部分病例出现QT延长和新的束支阻滞 心电图特征 影像学特征 冠状动脉造影 常阴性 影像学特征 左室造影 心脏超声 MRI 核素扫描 左室心尖部 中部室壁运动低下或消失 而基底部室壁运动增强 收缩期左室心尖部形似球囊 EF值减低或明显减低 实验室检查 1 心肌酶学 不高或轻度增高2 病毒抗体滴度 多正常3 心内膜活检 无心肌炎证据常见合并症1 左心衰2 心源性休克3 室性心律失常 诊断依据 Abe和Kondo提出了两个主要标准和三个次要标准 上述标准均符合 诊断才成立 诊断依据 Mayo中心的诊断标准 一过性心尖部或左室中部室壁运动低下或消失无冠脉病变证据新出现ST段抬高及T波倒置排除以下情况 1 近期无头外伤 2 颅内出血 3 嗜铬细胞瘤 4 阻塞性冠脉疾病 5 心肌炎 6 肥厚性心肌病四项标准均符合才能诊断 治疗与预后 一般良好1 左室功能常数天或数周恢复正常 2 死亡率低 1 8 3 急性左心衰 30 46 4 二尖瓣反流 13 18 5 心脏破裂 目前仅有1例6 多数病人愈后不再复发 治疗无特效 对症 治疗 治疗无特效 对症治疗 吸氧 应用利尿剂 血管扩张剂 血管紧张素转换酶抑制剂 正性肌力药物 甚至给予主动脉内球囊反搏 或应用 受体阻滞剂 均有一定的疗效 第三部分交感激活性心血管病及治疗 交感激活性心血管病及治疗 高交感性心血管疾病心律失常冠心病 心绞痛 心梗 心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂 二尖瓣脱垂夹层动脉瘤QT延长综合征二尖瓣狭窄肌桥儿茶酚胺多型室速Brugada 交感激活性心血管病及治疗 高交感性心血管疾病心律失常冠心病 心绞痛 心梗 心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂 二尖瓣脱垂夹层动脉瘤QT延长综合征二尖瓣狭窄肌桥儿茶酚胺多型室速Brugada 急性交感激活由于社会或躯体应激状态导致一过性快速交感激活的状态 所引发的常见心血管病 1 快速心律失常甚至猝死 2 急性冠脉综合征 交感激活性心血管病及治疗 1 快速心律失常及猝死当交感神经系统激活时 无论有又无器质性心脏病 都会出现快速性心律失常 窦速 房颤 房速等 由于存在电不稳定性 易发生室速或室颤 乃至猝死 交感激活性心血管病及治疗 1NationalVitalStatisticsReport Vol49 11 Oct 12 20012MMWR State specificmortalityfromsuddencardiacdeath US1999 Feb15 2002 51 123 126 1 快速心律失常及猝死猝死是医学面临的最严峻挑战猝死 各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡 心性猝死占总死亡的15 20 严重威胁着人类的生命安全 引起死亡的疾病分布 交感激活性心血管病及治疗 1 快速心律失常及猝死Framingham长达26年的前瞻性研究结果表明 猝死中75 为心性猝死 说明心性猝死是人类生命的直接杀手 心性猝死患者中国每年160万 交感激活性心血管病及治疗 AlbertCM Circulation 2003 107 2096 2101 心性猝死绝大多数为心律失常性猝死 88 心律失常 12 其他心脏病 心性猝死的原因 83 恶性室性心律失常 17 缓慢性心律失常 心律失常性猝死 1 快速心律失常及猝死 交感激活性心血管病及治疗 典型病例 患者男 72岁 突发晕厥2次来院急诊入院前4h 无明显诱因突然意识丧失 无四肢抽搐和口吐白沫 20 30s左右自行清醒 醒后觉四肢出冷汗 头晕 无胸痛 胸闷 心悸等症状 既往有 冠心病 史 否认糖尿病及高血压史急诊查TnI CK MB Myo正常 头颅CT示 未见异常 图3 2 静脉倍他乐克 5mg 后约2小时记录 CABG术前12导联心电图 此期间未再发生室颤 为什么室颤反复复发 为什么平素有效的药物此时无效 几乎所有的医生都会认为 患者的基础心脏病太重患者的心律失常太严重的结果 典型病例 19pm 23pm 期间静推利多卡因200mg无效 静推胺碘酮450mg 继以1 5mg min维持静点无效23pm 静推倍他乐克5mg至1am 未再发生室颤CAG证实 左主干 三支病变 急诊行CABG 处理 交感风暴 目前认为在24小时之内出现连续2次以上的室颤 需要电复律 应考虑出现了交感风暴 b受体阻滞剂在心律失常中的应用 1 慢性快速性心律失常口服倍他乐克 100 200mg 日 2 急性快速性心律失常静脉给药A 心律过快 血液动力学不稳定 快速完全阻断0 2mg kgB 心律较快 血液动力学尚稳定 快速不完全阻断 小于0 2mg kg 2 15mg 9 受体阻滞剂在心律失常中的应用 给药方法 简单 易行1 负荷剂量5mg 5min静推 间隔5 20min5mg 5min静推 间隔5 20min5mg 5min静推 间隔5 20min紧急情况时5mg 3min静推 间隔7min5mg5mg负荷剂量约为0 2mg kg 与以前应用的心得安剂量一致 A B 静脉倍他乐克的应用方法 4 作用机制 1 广泛的离子通道作用 以一当三 2 中枢性抗心律失常作用3 特殊情况下的特殊作用4 提高室颤阈值 降低猝死5 同时治标又治本 受体激动后对离子通道的有害作用 受体被激动后与G蛋白耦联 激活腺苷酸环化酶 促进cAMP生成 cAMP增加后 使蛋白激酶A磷酸化 K 外流 Na 内流 Ca 内流 受体阻滞剂对离子通道的广泛作用 以一当三 AR阻滞剂阻断了 AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用 Na 内流 K 外流 Ca 内流 类似IV类药 类似I类药 类似III类药 AR阻滞剂阻断了 AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用 Na 内流 K 外流 Ca 内流 类似IV类药 类似I类药 类似III类药 AR阻滞剂阻断了 AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用 Na 内流 K 外流 Ca 内流 类似IV类药 类似I类药 类似III类药 Lipidsolublebetablocker Vagusnerves Sympatheticnerves 2 受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性 受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用 抗室颤作用相对强 同时有可能引起中枢神经系统症状 嗜睡 亲脂性 受体阻滞剂 迷走神经 交感神经 心率减慢电稳定 3 特殊情况时的抗心律失常作用我们熟知的抗心律失常药物的临床药理作用 都是在稳定状态时确定或测定的结论 在不稳定的状态下 交感激活 缺血 电解质紊乱等 这些常态下的药理作用已被改变或消弱 在这些特殊情况时 使心律平 胺碘酮等药物的作用下降 b受体阻滞剂的抗缺血 抗交感 改善心功能 抗心律失常等作用充分体现 同时也提高了心律平 胺碘酮等药物在此时的抗心律失常作用 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 引自PJ Pordrid PR KoweyCardiacArrhythmia Mechanism Dianosis Management LippincottWilliams Wilkins 2001 引自 郭继鸿 刘元生译心律失常学 机制 诊断和治疗北京大学医学出版社 2005 在特定的情况下 如缺血导致的静息膜电位升高 可显著影响药物与离子通道的结合及抗心律失常药物的作用 引自 郭继鸿 张萍译 临床心脏电生理学 技术和理论天津科技翻译出版社 2005 4 提高室颤阈值降低猝死室颤阈值升高60 80 降低心率 减少猝死 室颤 发生前均有心率增快 心电活动稳定中枢性 阻断交感神经 使交感神经减弱 使迷走神经作用增强b受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物 其他药物不能替代 b受体阻滞剂在心律失常中的应用 引自 郭继鸿 张萍 临床心脏电生理学 技术和理论天津科技翻译出版社 2005 引自 M EJosephsonClinicalCardiacElectrophysiology LippincottWilliams Wilkins 2001 根据组织的类型 试验条件和药物浓度不同 结果不同 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 5 同时治标又治本 治标 治本 治标 抗心律失常机制 小结1 广泛的离子通道作用2 中枢性抗心律失常作用3 特殊情况下的特殊作用4 提高室颤阈值 降低猝死5 同时治标又治本 5 药代动力学起效快 持续时间长起效时间 2min达峰时间 15min作用衰减时间 1小时持续时间 4 6小时 小结 1 多种危重 常见的心血管病存在交感神经激活 b受体阻滞剂治疗有效2 多种危重心律失常与交感神经激活相关 与缺血相关 治疗有效 降低猝死3 b受体阻滞剂对离子通道作用广泛 治疗心律失常谱广 小结 1 多种危重 常见的心血管病存在交感神经激活 b受体阻滞剂治疗有效2 多种危重心律失常与交感神经激活相关 与缺血相关 治疗有效 降低猝死3 b受体阻滞剂对离子通道作用广泛 治疗心律失常谱广 2 急性冠脉综合征定义患者冠脉内不稳定斑块破裂 大量的促凝物质释放 内源和外源的凝血途径导致血栓形成 冠脉完全性或不完全性闭塞 急性心肌缺血相关的一组临床综合征 交感激活性心血管病及治疗 交感激活性心血管病及治疗 分类急性冠脉综合征不稳定型心绞痛无ST段抬高的急性心梗ST段抬高的急性心梗以及猝死 交感激活性心血管病及治疗 发病机制1 不稳定斑块破裂不稳定斑块多为偏心 脂质坏死的核心大 占斑块体积的40 以上 纤维帽薄弱 易受损伤 当交感活性增加 血压升高 心率变快 心缩力增加 冠脉血流突然增加等诱因出现时 易损斑块的表面可发生破溃 交感激活性心血管病及治疗 偏心核大帽薄易损 交感激活性心血管病及治疗 2 冠脉血栓形成血小板激活斑块表面破裂后 使内膜下层的胶原蛋白暴露 并激活血小板 使其粘附在内皮细胞并发生聚集和释放反应 释放的血栓素 TXA2 进而促进血小板的聚集 使血小板进一步活化 凝血酶激活聚集的血小板促进了凝血酶原转化为凝血酶 并使纤维蛋白原变为纤维蛋白 完成了凝血酶系统的激活 两者相辅相成使冠脉血栓形成 交感激活性心血管病及治疗 3 冠状动脉的闭塞与次闭塞冠脉完全闭塞以红血栓为主 含有较多的纤维蛋白 网络了大量的红细胞等成份 故呈红色 红血栓稳定 使冠脉的闭塞稳定而持久 进而引发猝死及透壁性心肌梗死冠脉不全闭塞以白血栓为主 含血小板多 纤维蛋白少 电镜下的白血栓 交感激活性心血管病及治疗 红 白血栓的差异主要取决于凝血过程中瀑布反应的活化程度 激活与活化程度越高 血栓中纤维蛋白的含量越高 则形成稳定的红色血栓 实际斑块破裂的早期 凝血的瀑布反应就已活化 在白血栓形成过程中 也存在凝血酶的激活 交感激活性心血管病及治疗 当红血栓完全闭塞冠脉 持续时间较长 心电图出现ST段抬高 应当给予积极的介入及融栓治疗当白血栓部分闭塞冠脉 ST段可能不抬高或反而下降 一般不提倡融栓 而提倡抗血小板治疗 少数高危患者全面评估后也可进行介入治疗 交感激活性心血管病及治疗 2006年 受体阻滞剂治疗冠心病的研究进展 1 急性心梗早期伴高动力性循环 高血压 严重胸痛 快速性心律失常 者 应先给予 阻滞剂静脉注射 继以口服治疗可减少心脏性猝死 改善心肌缺血与减少心血管事件 2 心肌梗死后患者应长期使用 受体阻滞剂 I类建议 证据水平A 循证医学证据 降低心原性猝死 心源性死亡和再梗死发生率 使生存率提高20 25 且目前专家意见是 如患者能耐受 应长期乃至终身使用 3 慢性稳定性冠心病不论有无心肌梗死病史 长期使用 受体阻滞剂均可减少心梗发生 且提高生存率 且是预防和控制心肌缺血的首选药物 推荐类别均为 级 受体阻滞剂研究进展 肥胖 高胰岛素血症 交感张力 结构性肥厚 应激 收缩力 心输出量 高血压 自动调节 外周阻力 早期原发性高血压致病因素 肾素 Ang II 3 高血压 原发性高血压交感激活的表现中枢交感活性输出增加心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加交感张力增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低左心室肥厚程度与心脏交感活性相关血管紧张素 II浓度不增加 SlaichMPHypertension2004 43 169 交感激活性心血管病及治疗 SchlaishMPHypertension2004 43 169 去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感兴奋 BP107 58 BP148 102 ECG MSNA BP mmHg B A 150 100 50 p 0 01 MSNA bursts 100heartbeats 100 80 60 40 20 0 NT EH A 800 600 400 200 0 TotalbodyNEspillover ng min CardiacNEspillover ng min RonalNEspillover ng min B 80 60 C 40 20 0 250 200 150 100 50 0 NT EH NT EH NT EH 正常人 高血压 交感激活性心血管病及治疗 高血压时交感活性增加 SchlaichMPCirculation2003 108 560 高血压交感活性增加的危害 去甲肾上腺素释放增加 交感活性与左室重量 A 70 60 50 40 30 20 10 0 HEART CardiacNEspillover ng min NT EH EH 100 80 60 40 20 0 MSNA burals 105heartbeaths MSNA NT EH EH 250 200 150 100 50 0 B C KIDNEY NT EH EH RenalNEspillover ng min 200 A 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 200 C 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 200 D 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 180 180 180 0 10 20 30 40 50 60 70 CardiacNESpillover ng min 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 WholeBodyNESpillover ng min 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 LeftVontilcularMissinder g m2 B 0 50 100 150 200 250 ReralNESpillover ng min 0 20 40 60 80 MSNA bursts 100hoartboats r 0 50 p 0 01 r 0 41 p 0 054 r 0 52 p 0 001 r 0 50 p 0 01 100 r 0 41 p 0 054 左室肥厚 由于高血压交感神经系统激活先于肾素 血管紧张素系统的激活因此治疗高血压时在阻断RAS之前 阻断交感神经活性可能更为合理对于无并发症的高血压患者 受体阻滞剂可在ACEI或ARB之前应用 交感激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂是治疗高血压初选和维持药物1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC首次推荐 ArchInternMed1984 144 1045 18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC V ArchInternMed1993 153 154 1997年美国JNC VI ArchInternMed1997 157 2413 1999年WHO ISH JHypertens1999 17 151 1999年中国高血压防治指南 中国医药导刊2000 2 3 英国 加拿大 新西兰 澳大利亚高血压指南 交感激活性心血管病及治疗 TheJNC7Report JAMA2003 289 19 2560 2572Hypertension2003 42 6 1206 1252 抗高血压药物JNC7强适应证 交感激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂降压的可能机制减慢心率 降低心肌收缩力 降低心排血量中枢神经系统作用 减少交感神经输出抑制肾素释放 减少血管紧张素II生成减少静脉回流和血浆容量降低外周血管阻力改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平阻滞突触前膜上的 受体 减少去甲肾上腺素的释放减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平 交感激活性心血管病及治疗 阻滞剂降压治疗最佳适应症静息心率较快的中 青年高血压伴有高动力循环 震颤或偏头痛患者合并冠心病患者体力活动或运动应激高血压围手术前后高血压单纯高收缩期的老年人高血压降压疗效相对较差 英国NICE 但是 有心肌梗死史的老年高血压首选 阻滞剂 交感激活性心血管病及治疗 CruickshankJM CardiovascDrugsTher 2002Sep 16 5 457 70 哪些高血压患者需要特别考虑 受体阻滞剂心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常 交感激活性心血管病及治疗 阻滞剂降压特点 高血压患者中 降压幅度与治疗前血压水平有关 7 20 6 12mmHg 降压效果与其他主要类别降压药相似血压超标 20 10mmHg 应考虑两种药物治疗 JNC7 口服后收缩压迅速降低 几小时 几天 舒张压降低较晚出现 约2 3周后取得全部降压效果用药后心排血量迅速降低 导致 收缩压迅速降低 外周血管阻力增加 使舒张压暂时不能明显降低 阻滞剂的降压作用通常没有 逃逸现象 美托洛尔降压最长随访10年 Drugs1986 31 376 429 交感激活性心血管病及治疗 有效降低晨起心脑血管事件交感神经的活性变化的特征 1 白天较夜间高 2 交感神经兴奋的两个自然高峰 最显著的是凌晨3am 5am 其次是在下午的2am 3am 这种升高可能是晨起时主要心血管事件高发的触发因素 交感激活性心血管病及治疗 Figure Ambulatorybloodpressuresin4hypertensiongroupswithdifferentpatternsofnocturnalbloodpressure 3 高血压患者血压变化的模式 交感激活性心血管病及治疗 Earlymorningbloodpressuresurge 6 00 0 00 12 00 18 00 清晨血压激增与心脑血管事件的关系 交感激活性心血管病及治疗 2006年6月28日 英国临床优化研究所 NICE 和高血压学会 BHS 发布的2006年更新版的 成人高血压管理指南 指出 受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药 特别是对 55岁的老年患者有人据此认为 受体阻滞剂在治疗原发性高血压方面的地位被动摇了 那么是否还应将其作为治疗原发性高血压的一线用药呢 交感激活性心血管病及治疗 6月27日 英国 每日邮报 一篇文章指出 由于研究显示 治疗高血压的常规用药 受体阻滞剂会增加病人患上中风 心脏病和糖尿病的危险 因此 200万英国人将停用此类降压药 交感激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归 包括降低死亡率 减少脑卒中和心力衰竭的发生率 过去许多大规模临床试验 如STOP H UKPDS CAPPP STOP 2和INVEST等均已为上述结论提供了充分的证据 证据水平A级 交感激活性心血管病及治疗 该指南此项修改的主要依据来自Lancet于2005年10月29日刊登的由瑞典Lindholm等人完成的一项荟萃分析结论 该分析共纳入包括127879例高血压患者的18项评估 受体阻滞剂 14项研究使用阿替洛尔 5项研究使用普萘洛尔 3项研究使用美托洛尔 少数研究使用其他 受体阻滞剂 治疗原发性高血压疗效的临床试验 结果表明 接受 受体阻滞剂治疗的原发性高血压患者发生卒中的危险比接受其他降压药物 如钙离子拮抗剂 CCB 利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 治疗的患者高16 但与服用安慰剂或未经治疗的患者相比 受体阻滞剂可使患者发生卒中的危险降低19 交感激活性心血管病及治疗 NICE对 受体阻滞剂的使用提出了如下建议 不再将 受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药 但对部分年轻患者仍考虑使用 特别是 对仍有生育可能的妇女 对交感神经过度兴奋的患者 对有ACEI或血管紧张素 受体拮抗剂不耐受或有使用禁忌证的患者 交感激活性心血管病及治疗 如果患者在服用 受体阻滞剂的同时需加用第2种药物 应考虑加用CCB 而不要加用噻嗪类利尿剂 以降低患者发生糖尿病的危险 如果患者血压在加用 受体阻滞剂后仍不能得以控制 140 90mmHg 要按图中给出的建议更改治疗方案 如果患者的血压在加用 受体阻滞剂后能够得到良好的控制 140 90mmHg 建议在常规随访的前提下长期维持这种治疗方案 对这些患者无需将 受体阻滞剂代以其他药物 在停用 受体阻滞剂时 要逐步撤药 如果患者有明确的 受体阻滞剂用药指征 例如存在有症状的心绞痛或既往有心肌梗死病史 则不应停用 受体阻滞剂 交感激活性心血管病及治疗 国内外专家认为 需要慎重对待这个问题 因为 受体阻滞剂是临床应用非常广泛的药物 它不仅被用于治疗高血压 而且在治疗冠心病 心衰等疾病方面均占有相当重要的地位 对于联用 受体阻滞剂 如阿替洛尔 与利尿剂的高血压患者发生糖尿病 或卒中危险高于服用其他类降血压药患者的问题 也需行进一步研究加以验证 对高血压合并冠心病的患者绝不能因此而突然停药 以免发生心绞痛和心肌梗死等不良事件 交感激活性心血管病及治疗 2006年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上 与会专家讨论了Lindholm等的荟萃分析 并达成如下共识 1 凡属无合并症的高血压患者 可将 受体阻滞剂用作二线药物 2 心肌梗死后 心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用 受体阻滞剂 3 对新发高血压患者 要避免用阿替洛尔 但可改用卡维地洛 比索洛尔和美托洛尔 交感激活性心血管病及治疗 现尚需更多的荟萃分析 包括比较利尿剂和 受体阻滞剂这两种药物的研究 以及这两种药物分别与其他药物进行疗效对比的研究才能对 受体阻滞剂治疗高血压的地位下结论 Lindholm的研究提示 受体阻滞剂预防卒中的疗效只是相对较弱 而不是无效 对于以交感兴奋为主要发病机制的中青年高血压患者 受体阻滞剂仍具有优势 即使它可能对患者的生活质量 性功能 有影响 在出现这些问题时可将药物适当减量 交感激活性心血管病及治疗 这份指南并未完全否定 受体阻滞剂的降压作用和应有的治疗地位 其依然认为 在不能使用血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 或血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 的年轻患者 妊娠妇女 有明显交感活性增强的患者以及合并冠心病 心绞痛或心肌梗死后患者 均应使用 受体阻滞剂 交感激活性心血管病及治疗 在大多数有关降压治疗的临床试验中 使用的 受体阻滞剂是西方国家处方量最大的阿替洛尔 该药虽具代表性 但是否可将研究结论类推至其他 受体阻滞剂仍不能肯定 但问题在于 受体阻滞剂降压治疗的证据主要来自阿替洛尔 如果将有关阿替洛尔的研究排除在外 其他有关 受体阻滞剂疗效的证据所剩无几 因此 明智的做法是想办法获得除阿替洛尔之外的其他 受体阻滞剂 如美托洛尔缓释片 比索洛尔和卡维地洛等 疗效的充分证据 交感激活性心血管病及治疗 这份指南不主张将 受体阻滞剂作为二线或三线降压联合治疗用药 这是缺乏证据的 而且似乎有点过份 目前尚无证据表明 二氢吡啶类钙离子拮抗剂 ACEI或ARB的疗效肯定优于二氢吡啶类钙拮抗剂 受体阻滞剂 那用后一组合治疗高血压又何尝不可呢 在HOT INSIGHT和ALLHAT等研究中 已有二氢吡啶类钙拮抗剂 受体阻滞剂的治疗方案 且疗效并不差 总之 新的英国高血压治疗指南具有重要的指导和借鉴价值 我们应该结合我国的高血压防治实际工作做出相应决策调整 交感激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂在心血管疾病的一级预防中是否能长期应用是需要商榷的 对那些肥胖 高血脂 糖耐量异常 有代谢综合征的高血压患者长期应用 受体阻滞剂会导致胰岛素抵抗及糖耐量下降 并使新发糖尿病可能增加 同时有基础及临床研究发现 受体阻滞剂对中心动脉压和血管弹性的改善效果劣于钙离子拮抗剂 CCB 和血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 如为改善血管功能用药 肯定不能将其作为首选 主导 药物 但交感神经张力较高的高动力型高血压患者是 受体阻滞剂的适应证 NICE指南也明确指出 对正在使用 受体阻滞剂且血压已经得到控制的患者无需将 受体阻滞剂替换掉 交感激活性心血管病及治疗 交感激活性心血管病及治疗 4 心力衰竭 交感激活对心衰的影响 心衰的治疗概念有了根本性的改变传统认为 慢性心肌衰竭是一不可逆的 终末期过程目前观点 慢性衰竭心肌结构和功能的内源性缺陷 可以有真正的生物学的改善 BraunwaldE BristowM Circulation2000 交感激活性心血管病及治疗 心室重塑 心室结构 功能的变化 心衰发生发展的基础血液动力学的变化 CO LVEP 心衰症状的基础神经内分泌系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环阻断神经内分泌细胞因子系统的激活 从而阻断上述恶性循环是治疗心衰的关键 交感激活性心血管病及治疗 是临床 充血 症状的病理生理基础 是心力衰竭的结果 血流动力学异常 交感激活性心血管病及治疗 心室重塑 心肌重塑 是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构 功能和表型的变化 这些变化包括 心肌细胞肥大 凋亡 胚胎基因和蛋白的再表达心肌细胞外基质 ECM 量和组成的变化 临床表现为 心肌肌重 心室容量的增加和心室形状的改变 横径增加 球状 Colucciws1998 交感激活性心血管病及治疗 近十年来 心衰治疗的概念发生了根本性的转变 从短期的 血液动力学 药理学措施转为长期的 修复性的策略 目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质 BristowMR Circulation 2000 交感激活性心血管病及治疗 现阶段 选择性 1阻滞剂美托洛尔 比索洛尔和非选择性 阻滞剂均可用于治疗心力衰竭目前的重点 将循证医学的结论应用于临床实践 将 阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人 交感神经系统激活与心血管疾病 阻滞剂在心衰的应用所有慢性收缩性心衰 NYHAII III级患者 LVEF 35 40 病情稳定者 均必需应用b阻滞剂 除非有禁忌症或不能耐受应告知病人 症状改善常在治疗2 3月后才出现 即使症状不改善 亦能防止疾病的进展 副作用常发生在治疗早期 一般不妨碍长期用药 禁忌 阻滞剂不能应用于 抢救 急性心衰患者 包括难治性心衰需静脉给药者 NYHAIV级心衰患者 需待病情稳定 4天内未静脉用药 已无液体潴留并体重恒定 后 在严密监护下由专科医师指导应用 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用b阻滞剂 地高辛亦可应用 交感激活性心血管病及治疗 阻滞剂的起始和维持治疗起始治疗前病人已无明显液体潴留 体重恒定 利尿剂已维持在最合适剂量 阻滞剂必须从极小剂量开始 美托洛尔12 5mg 日 比索洛尔1 25mg 日 卡维地洛3 125mg一日二次 每2 4周剂量加倍 达最大耐受量或靶剂量后长期维持 不按照病人的治疗反应来确定剂量 交感激活性心血管病及治疗 b阻滞剂的起始剂量和靶剂量 起始剂量 mg 靶剂量 mg day 1 Bisoprolol1 2510 CIBISII Metoprololtartrate5150 MDC MetoprololsuccinateCR12 5 25200 MERIT HF Carvedilol3 12550 U S Study COPERNICUS 交感激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂应用时的监测低血压一般在首剂或加量的24 48小时内发生 可将ACEI或扩血管剂减量或与 阻滞剂在每日不同时间应用 一般不将利尿剂减量 液体潴留和心衰恶化常在起始治疗3 5天体重增加 如不处理 1 2周后常致心衰恶化 应告知病人每日秤体重 如有增加 加大利尿剂 ACEI用量 阻滞剂减量心动过缓和房室阻滞和 阻滞剂剂量大小成正比 如 心率 55次 分 或出现II III度房室阻滞 应将 阻滞剂减量 交感激活性心血管病及治疗 交感激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂应用时的监测避免突然撤药 引起病情显著恶化 受体阻滞剂用药期间 心衰有轻或中度加重首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量 以达到临床稳定如病情恶化需静脉用药时 可将 受体阻滞剂暂时减量或停用减量方法减量过程也应缓慢 每2 4天减一次量 2周内减完病情稳定后再加量或继续应用如需静脉应用正性肌力药磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动剂为合适因后者的作用可被 受体阻滞剂所拮抗 现阶段b阻滞剂在心衰中的重要概念 肾上腺素能受体兴奋及信号转导是最主要的心脏毒性通路 阻滞 1受体是 阻滞剂的一类效应选择性 1阻滞剂美托洛尔 比索洛尔和非选择性 阻滞剂卡维地洛用于心衰无论是在逆转心室重塑或降低死亡率方面均同样有效重要的是将循证医学的结论应用于临床实践 将 阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人选择何种 阻滞剂是次要的 交感激活性心血管病及治疗 b 阻滞剂在心衰使用中的要点 时限性短 急性药理学效应 不可用于急性心衰的抢救治疗 使用的1周之内有可能增加体液储留 体重恒定 用好利尿剂 长 生物学效应 症状改善用时长 即使不改善症状亦能防止疾病发展 坚持长期用药早 不能在其他药物无效时才用目标性靶目标剂量 既往临床试验证据最大耐受量 清醒静息心率不宜 55次 分 交感激活性心血管病及治疗 b 阻滞剂在心衰使用中的要点 耐心性加药要慢 滴定法极低剂量 靶目标剂量 最大耐受量撤药亦要慢 防止病情恶化可能副作用 低血压 心动过缓 AVB 液体储留合作性与ACEI及利尿剂 必要时加用洋地黄 合用耐受性避免盲目悲观和乐观 耐受性为85 90 交感激活性心血管病及治疗 交感神经激活与窦房结动作电位 交感激活性心血管病及治疗 静息状态 刺激交感神经 交感激活对窦律的影响 交感激活性心血管病及治疗 5 心率的影响正常人体交感和迷走处于一个兴奋相对平衡之中 当交感稍有兴奋性增强时 由于窦房结的交感神经末梢丰富 因此心率就能增快 慢性兴奋则有长期增快 交感激活性心血管病及治疗 对窦房结的作用自动化除极的去极化速率 自动化除极的最大舒张期电位 负 自动化除极的阈电位 负 对窦速 窦房折返性心动过速治疗作用好 交感激活性心血管病及治疗 5 心率增快的危害1 心肌氧耗量增加2 心肌缺血阈值减少3 心血管独立危险因素 交感激活性心血管病及治疗 心率增快的危害1 3万健康人 中年男性 随访5 36年 HR 84bpm 各种原因心血管死亡率均随HR增高而递增 2 高血压病人 4530例 HR 85bpm死亡率是90bpm的心衰发生率是 90bpm的10倍 交感激活性心血管病及治疗 应当治疗的心率 大于80 85bpm治疗达标心率下降20 30 50 60bpm轻度活动心率增快小于20bpm慢性心衰 55 60bpm 交感激活性心血管病及治疗 心率下降的好处增加冠脉血流增加最大氧耗量增加室颤阈值减少心梗面积 交感激活性心血管病及治疗 心率增快治疗的药物 受体阻滞剂钙拮抗剂证据AMI者 11个前瞻性的研究 1 65万人 心率减慢与死亡率下降有明显线性关系 每减少10次 分 死亡率下降15 20 心梗面积 再梗率明显下降 至少应减少8 10次 分 受体阻滞剂优于钙拮抗剂 非二氢吡啶类 异搏定 硫氮卓酮 交感激活性心血管病及治疗 荟萃分析29个临床试验 早期使用 受体阻滞剂进行二级预防可使死亡率下降13 临床作用与心率减慢程度相关 HR下降14bpm者效果明显 AMI后12h药物开始治疗HR下降15bpm梗死面积下降25 30 获益程度取决于治疗前的基础心率 交感激活性心血管病及治疗 PalatiniPetal Hypertension1997 30 1267StamlerJetal EpidemiologyandcontrolofHypertension Miami Fla SymposiumSpecialists pp307 352 一些研究发现心率预测高血压进展的能力比肥胖或吸烟更强 交感激活性心血管病及治疗 PaoloPalatini HeartRateP6 心率增快 与急性心梗发生相关 10000例以色列男性公务员随访5年 80 70 60 50 40 0 61 71 71 90 90 100 不同心率 次 分 心梗发生例数 10000人 5年 交感激活性心血管病及治疗 Framingham研究 各种心血管死亡随心率增快而增加 GillmanMWetal AmHeartJ 1993Apr 125 4 1148 54 Framingham研究5209例男性随访36年 65 不同心率 次 分 65 74 75 84 85 冠心病 心血管事件 所有原因 60 50 40 30 20 10 0 发生例数 1000人 2年 交感激活性心血管病及治疗 阻滞剂降压的最佳人群 1 强适应症 ClassI 冠心病心绞痛ACS心肌梗死CAD二级预防糖尿病慢性稳定性收缩性心力衰竭室上性和室性心律失常 快速性 交感激活性心血管病及治疗 第四部分如何选择 受体阻滞剂 心脏选择性 受体阻滞剂的全面心脏保护作用 1受体阻滞剂 抑制SNS与RAAS 其它作用 高血压 非心脏手术围手术期 拮抗心血管事件链每一个环节阻断恶性循环 慢性心衰 急 慢性冠心病 心原性猝死的防治 一线药物地位无改变 改善生活质量延长生命 改善心肌缺血 减少并发症 延长生命 心原性猝死首选用药之一 猝死下降30 40 降低高危病人心原性死亡与心梗发生率 理想的 阻滞剂应当具有 1选择性 脂溶性 内在的拟交感活性 如何选择 受体阻滞剂 2 内在的拟交感活性 ISA 指某些 受体阻滞剂不仅具有与 受体结合的必要结构 同时还有一定的激动受体结构 这种激动较弱 又称部分激动剂 安静时体内儿茶酚胺水平较低 阻滞作用不明显 表现ISA作用 显示 激动作用 对心率 心肌收缩力的抑制作用较弱 心率不减慢或减慢幅度小 受体阻滞剂治疗心律失常总述 如何选择 受体阻滞剂 选择性 1受体阻滞剂的优点 缩血管作用轻微 总外周阻力升高较少 增加气道阻力作用轻微 总胆固醇 LDL C TG增高较少 对碳水化合物代谢和胰岛素导致的