胰腺癌胰周神经的侵犯机制与临床对策_文献综述_.pdf

无显著性差异 而在伴有腋窝淋巴结转移的乳癌中 乳 癌根治术和乳房切除加腋窝放疗两组的术后10年生存 率亦无显著性差异 Fisher提出腋窝淋巴结清扫并不 能提高乳癌患者的术后生存率 但可以有效地防止术 后复发 另一个方面 从腋窝淋巴结清扫而引起的并发 症的统计资料来看 16 18 的患者术后出现上肢 肿胀 16 42 的患者则存在不同程度的患肢运动 障碍 18 所以如果通过前哨淋巴结活检可以正确判断 整个腋窝淋巴结的转移情况 而对前哨淋巴结活检阴 性的N 0乳癌患者不再采取腋窝淋巴结清扫 也就避免 了相应的术后并发症 在达到根治效果的同时提高了 患者的生存质量 quality of life QOL 因此 目前临 床上对该项研究的进展十分关注 4 前哨淋巴结活检研究中有待解决的问题 从目前许多文献所报道的乳癌前哨淋巴结检出率 差别较大 如何进一步提高检出率是当前的重要课题 另外 前哨淋巴结活检需要在术中得出迅速的病理诊 断 来决定是否对腋窝淋巴结进行清扫 而术中冰冻切 片的病理检查对前哨淋巴结中微小转移灶的诊断仍很 困难 19 对于在术后免疫组化的病理检查中所发现的 假阴性病例 则有可能施行二期腋窝淋巴结清扫的手 术 所以 如何提高对前哨淋巴结中微小转移灶的诊 断 降低假阴性率也是今后急需解决的问题 目前 国外在N 0乳癌中正在进行大量的临床对比 研究 来进一步验证前哨淋巴结活检对于腋窝淋巴结 转移的判断的准确性 并对前哨淋巴结活检阴性的乳 癌患者采取腋窝淋巴结清扫和非清扫两种方式 将两 组术后的局部复发率 生存率 进行详细的对比观 察 20 来进一步明确乳癌前哨淋巴结活检的临床意 义 参 考 文 献 1 Cabanas R Cancer 1977 39 456 466 2 M orton DL et al A rch Surg 1992 127 392 399 3 Krag DN et al Surg Oncol 1993 2 335 340 4 Giuliano A E et al A nn Surg 1994 220 391 401 5 A lbertini JJ et al JAMA 1996 276 1818 1822 6 Turner RR et al A nn Surg 1997 226 271 278 7 M otomura K et al Breast Cancer 1999 6 259 262 8 Roumen RM H et al Eur J Surg Oncol 1997 23 495 502 9 M orrow M et al Surgery 1999 126 714 722 10 KollerM et al Eur J Surg Oncol 1998 24 166 168 11 V eronesiU et al J N atlCancer Inst 1999 91 363 373 12 Krag D et al N Engl J M ed 1998 399 941 946 13 Cox CE et al A nn Surg 1998 227 645 653 14 O Hea BJ et al J Am Coll Surg 1998 186 423 427 15 Cody HS Breast Cancer 1999 6 13 22 16 V eronesi U et al Lancet 1997 349 1864 1867 17 Fish B et al N EnglJ M ed 1985 312 674 681 18 M orrow M Breast Cancer 1999 6 1 12 19 D ixon JM et al Br J Surg 1999 86 392 395 20 Giuliano A E A rch Surg 1999 134 195 199 胰腺癌胰周神经的侵犯机制与临床对策 文献综述 复旦大学医学院附属华山医院普外科 上海 200040 林谋斌综述 蔡 端审校 提要 近年来发现嗜神经性生长是胰腺癌的独立预后指标 本文对胰腺癌的发生机制及相关因素作一 复习 并简述其相应的治疗措施 关键词 胰腺癌 神经侵犯 中图分类号 R73 文献标识码 A 文章编号 1000 6877 2001 05 0276 04 嗜神经生长是胰腺癌的重要生物学特性 近年的 收稿日期 2001 03 08 研究表明 胰周神经侵犯不但是胰腺癌的独立预后指 标 而且常与胰腺癌术后的腹膜后复发有关 因此探讨 胰腺癌侵犯胰周神经的机制 对于胰腺癌的临床治疗 672 国外医学外科学分册 对策有着重要的指导意义 1 胰周神经丛的分类 胰腺由交感和副交感神经纤维所支配 胰的神经 分为胰内神经 ne 和胰周神经丛 pl 根据Yoshioka 标准和日本胰腺学会1986年胰腺癌诊治规范中的标 准 将胰周神经丛具体分为 胰头神经丛 包括两部 分 第一部分 Plx pc 是从右腹腔神经节到胰腺钩 突的上内侧 第二部分 Plx pc 是从肠系膜上动脉 到胰腺钩突的上内侧 腹腔丛 Plx ce 肠系膜上 动脉周围神经丛 Plx sma 肝十二指肠韧带内神 经丛 Plx hdl 主动脉丛 Plx aor 脾丛 Plx sp 其中Plx pc 是最易受侵的部位 约占胰周神经 丛侵犯的74 88 1 2 胰腺癌胰周神经丛侵犯的机制 虽然早在1905年就有学者注意到胰腺癌经常侵犯 神经的现象 但其具体的机制至今尚未完全阐明 早期 的观点认为 肿瘤主要是通过神经内或神经束膜内的 淋巴管侵犯神经的 但随后的研究发现 2 约34 有神 经侵犯的胰腺癌患者无淋巴转移 相反 75 无神经侵 犯的患者却出现淋巴转移 因此 可以认为在淋巴广泛 转移的患者中出现胰周神经受侵的机率是比较高的 而胰周神经受侵与否并非取决于淋巴途径 Rodin等 3 无论是在电镜还是光镜下均未发现神经周围的淋巴 管 相反却发现神经束膜内的神经与其周围的结缔组 织是分离的 从而在神经周围产生一种裂缝样的无细 胞间隙 该层层面抵抗力差 易于为肿瘤所侵犯 由此 Rodin推想 如果肿瘤沿神经周围的淋巴管扩散 那么 神经周围应当表现为具有淋巴转移特点的跳跃性病 灶 而且肿瘤不会侵犯神经一周 如果肿瘤沿神经周围 抵抗力低的层面侵犯神经 那势必缺乏跳跃性病灶却 可侵犯神经一周 为此 Rodin将鼠的股神经与W alker 256肿瘤细胞一同孵育 一周后肿瘤细胞完全包裹神经 且无跳跃性病灶 进一步的研究发现 神经束膜内神经 周围间隙的肿瘤细胞与神经束膜外的肿瘤细胞是相连 的 这是因为神经束膜有三个薄弱处 即神经末梢处以 及血管和网状纤维进入神经处 肿瘤细胞正是穿过这 些神经束膜薄弱处进入神经周围间隙 因而 肿瘤细胞 是沿神经周围一层抵抗力差的间隙侵犯神经的 而并 非先前所认为的淋巴途径扩散 近年来更侧重于从分子生物学来阐明这一机制 如生长因子 细胞粘附分子和胃肠道激素等 2 1生长因子 生长因子的生物学活性是通过结合细 胞表面的特异受体启动复杂的细胞内信号传递过程而 实现的 由此导致细胞核内包括与细胞增殖有关的一 些基因转录 如果生长因子及其受体的结构 蛋白表达 及功能发生异常就会出现细胞增殖失控 这是生长因 子的致癌机制 而生长因子介导肿瘤细胞侵犯神经的 机制 正是利用了生长因子与其受体的结合具有高亲 和力及特异性等特点 通过这种配体2受体结合的作用 来实现的 2 1 1神经生长因子 NGF N GF是一种神经营养 因子 参与周围和中枢神经的发育 存活和维持等 其 功能性受体为酪氨酸激酶原癌基因 Trk 表达的一种 跨膜蛋白Trk A 近年来实验证明 N GF对多种非神 经源性肿瘤细胞系的转移和侵犯起着明显作用 如胰 腺癌 前列腺癌 肺癌和视网膜母细胞瘤等 在胰腺癌 患者中 有胰周神经侵犯的N GF和Trk A mRNA水 平明显高于无胰周神经侵犯者 许多研究表明 Trk A 主要存在神经束膜细胞 与相应的N GF结合后引起 Trk A磷酸化 激活细胞内信号传导途径 刺激神经的 生长和轴索的再生等 这与Zhu的实验结论相吻合 他发现N GF主要表达于胰腺癌细胞 Trk A却主要表 达于神经束膜 受体2配体结合使得N GF有一种类似 神经元的阳性趋化物的作用 这样就使得表达具有 N GF的胰腺癌细胞与有Trk A表达的神经束膜接触 促使肿瘤细胞沿着神经侵犯和转移 值得注意的是 N GF Trk A可以调节感觉神经元中物质P和降钙素 基因相关肽 CGRP 的表达 而物质P和CGRP在痛 觉传导中起重要作用 4 5 胰腺癌患者中 有疼痛者的 N GF和Trk A的表达水平较之无疼痛者明显增高 相 反在那些对痛觉不敏感的无汗症患者中发现Trk A 基因突变 6 这也可能是约24 胰腺癌患者虽有神经 侵犯但无腹痛和背痛的原因 2 1 2转化生长因子 TGF 2 TGF2 是由50个氨基 酸组成的单链多肽 与表皮生长因子 EGF 一样 均能 与EGF受体 EGFR 结合 并表现出等效性与高亲和 力 有资料表明EGFR及其配体的表达与胰腺癌肿块 的大小及临床分期关系密切 7 正常胰腺腺泡和导管 细胞可同时表达TGF2 和EGFR 但是细胞恶变后 TGF2 和EGFR分别过量表达于神经和胰腺癌细胞 故当肿瘤局限于胰腺实质时 来源于正常或恶变细胞 的大量TGF2 通过自分泌或旁分泌机制使得肿瘤细 胞增殖 但当肿瘤细胞的扩展超过胰实质范围时 此时 神经是TGF2 的唯一主要来源 这样通过配体2受体 的结合的作用导致肿瘤细胞倾向于沿着神经侵犯 8 2 1 3细胞系源性神经营养因子 gi al cell li ne de rived neurotrophic factor GDNF GDN F是从B49 胶质细胞系中纯化而来 结构上与TGF2 超家族有 772 2001年 第28卷 第5期 关 对维持中枢多巴胺能和运动神经元以及周围交感 神经元的存活有重要作用 GDN F的受体RET是原癌 基因c2ret的蛋白产物 也是酪氨酸激酶受体超家族的 成员 体外实验证明 9 大多数胰腺癌细胞系有c2ret 原癌基因及其产物的表达 相反GDN F mRNA的表达 主要见于恶性胶质瘤细胞系 胰腺癌细胞系未见有表 达 将表达GDN F mRNA并分泌GDN F恶性胶质瘤 细胞系与胰腺癌细胞系共同培养 可见大多数胰腺癌 细胞向胶质和神经元性肿瘤细胞迁移 且这种迁移与 GDN F的浓度明显相关 用抗GDN F抗体可明显减弱 这种迁移作用 在人腹腔神经节中除了神经元 尚有非 神经元细胞如神经胶质和间充质细胞 可以产生 GDN F 因此易遭肿瘤侵犯 2 2神经细胞粘附分子 NCAM 从粘附分子的角度 来看 肿瘤细胞侵犯神经 实质上就是肿瘤细胞间同嗜 性粘附的缺失 以及肿瘤细胞与神经发生异嗜性粘附 NCAM属于免疫球蛋白超家族 主要介导钙依赖性的 同嗜性粘附 也能与其他分子发生异嗜性粘附 Kame2 da等 10 发现 66 7 胰腺癌细胞有NCAM的表达 其 中伴有神经侵犯的患者均有NCAM的表达 同时证实 唾液酸 PSA 可与NCAM结合 并且只要表达有 NCAM的胰腺癌细胞就同样可以发现PSA 更为重要 的是 在被肿瘤侵犯的神经病灶中PSA表达的强度远 较胰腺癌原发病灶明显 因而他认为 NCAM的表达 与神经侵犯有关 并且NCAM的这种作用与PSA有 关 3 胰周神经丛侵犯的相关因素 目前大多数学者认为胰腺癌胰周神经侵犯与肿块 的大小 位置 组织学分级和淋巴管受侵无关 并且肿 块直径 2 cm已可出现胰周神经侵犯 11 至于胰周神 经侵犯与淋巴结的转移的关系 目前尚有争议 但大多 数学者认为两者之间无明显相关性 12 13 为判断胰周 神经侵犯与胰内神经受侵的关系 Takahashi等 11 根 据低倍显微镜下 100 倍 观察到的神经束受侵数目 把 ne划分为4级 ne 0 无受侵 ne 1 受侵数目为1 5 ne 2 受侵数目为6 9 ne 3 受侵数目大于10 结果发现 胰周神经丛受侵的机率随胰内神经受侵分级的增高而 增大 两者之间有显著相关性 研究胰周神经丛侵犯相关因素的临床意义在于 诸如淋巴结转移 组织学分级和肿块大小等都不是 反映胰周神经侵犯的有效指标 因而也不能作为胰周 神经切除与否的决定因素 T1 期 肿块 2 cm 已可 发生胰周神经侵犯 因而已有胰周神经切除的指征 4 胰周神经侵犯的临床对策 长期以来一直认为影响胰腺癌手术预后的主要因 素是肿块大小 淋巴结转移 门静脉侵犯和术中输血 量 其他尚有肿瘤细胞的分化程度和DNA含量等 14 而未重视神经侵犯与预后的关系 近年来有研究表明 胰周神经侵犯是胰腺癌重要的预后因素 N akao等 13 发现术后生存期超过3年的患者均无胰周神经侵犯 却 可能已有门脉血管侵犯 胰腺癌预后差的一个重要原因是半数以上的患者 伴有术后复发 术后复发包括4类 肝转移 腹膜播散 远处转移以及腹膜后复发 15 腹膜后复发指淋巴结转 移和局部复发 而局部复发的主要原因就是胰周神经 侵犯 实际上 在临床20 40 可切除的胰腺癌中 术后病理检查证实为手术是非根治性的 主要就是由 于胰周神经丛侵犯致腹膜后切缘残留癌造成的 16 之 所以形成这种状况 一是目前的诊断水平难以做到术 前和术中明确诊断胰周神经丛侵犯 而且又不能凭籍 诸如淋巴结转移 组织学分级和肿块大小等因素加以 预测 其次 术中完全切除胰周神经丛尤其是Plx ce 和Plx sma 可引起严重的腹泻及营养等并发症 严重 影响患者的生活质量 故有术者仅切除Plx sma的右 侧半 甚至不加切除 但是胰腺癌胰周神经侵犯的发生 率高达53 5 100 且胰周神经有癌细胞残留的患 者较无癌细胞残留患者的生存期明显缩短 14 15 这就 要求术中对胰腺癌甚至 T1 期肿瘤采取扩大的切除术 整块切除腹膜后组织 包括神经丛 淋巴结及软组织 日本Kanazawa医学部于1974年对于可切除的胰腺癌 患者采用扩大切除术 结果发现1974年术后5年生存率 为0 而1974年以后术后5年生存率可达到37 16 因而 整块切除腹膜后组织包括神经丛应作为胰腺癌手术的 一个基本原则 近年来许多学者探索新的诊断手段如高频血管内 超声 I VU S 等 为我们更加合理地治疗胰周神经侵犯 提供了可能 门脉血管内超声 IPEU S 最初是用来诊 断胰腺癌门脉血管侵犯的 从理论上讲 胰头神经丛位 于门静脉的后方 尤其是Plx pc 正对于门脉后方的 肠系膜上动脉与钩突之间 因而IPEU S用于诊断胰头 神经丛侵犯是可行的 Kaneko等 17 的研究表明 IPEU S用于诊断胰头神经丛受侵的敏感性 特异性 阳性预期值 阴性预期值和正确率分别为87 5 90 87 5 90 和88 9 而且IPEU S用于诊断 Plx pc 无假阳性 因此 他认为对于 IPEU S诊断 Plx pc 受侵的患者 应采取包括胰周神经丛在内的 广泛的腹膜后切除 Suwa等 18 在术中使用抗角蛋白 ck 219来明确胰周神经丛的侵犯 术后再检测K2ras 872 国外医学外科学分册 基因突变加以对照 两者符合率基本一致 如果术中发 现神经丛处的切缘有癌细胞残留 则可加用下列一种 治疗方法 术中放疗 I ORT 或灌注化疗 术后放 疗 ERBT 或化疗 局限性的神经丛切除 总之 目前胰腺癌神经侵犯的机制尚未明了 今后 应在分子水平上加以突破 从而可以采取一种有效的 治疗策略 但鉴于目前的影像学技术水平 术前和术中 诊断神经侵犯是困难的 因而强调胰周神经的切除是 必要的 参 考 文 献 1 Zhu Z et al J Clin Oncol 1999 17 2419 2428 2 N agakawa T et al Cancer 1992 69 930 935 3 Rodin A E et al Cancer 1967 20 1772 1779 4 O tten U et al N ature 1980 287 158 159 5 L indasy RM et al N ature 1989 337 362 364 6 Indo Y et al N at Genet 1996 13 485 488 7 Yamanaka Y et al A nticancer Res 1993 13 565 569 8 Bockman DE et al Gas2 troenterology 1994 107 219 230 9 Okada Y et al Int J Cancer 1999 81 67 73 10 Kameda K et al Cancer Lett 1999 137 201 207 11 Taka2 hashi T et al JSurg Oncol 1997 65 164 170 12 N agakawa T et al Hepatogastroenterology 1992 39 51 55 13 N akao A et al Pancreas 1996 12 357 361 14 M agistrelli P et al J SurgOncol 2000 74 36 40 15 Pour PM et al Gastroen2 terology 1991 100 529 536 16 N agakawa T et al Br J Surg 1993 80 619 621 17 Kaneko T et al Int J Pancreatol 1996 19 1 7 18 Suwa H et al Int J Pancreatol 1999 26 155 162 门静脉栓塞的病理生理及其适应证 编译 提要 介绍门静脉栓塞在肝切除术中的病理生理 适应证和并发症 包括肝再生的情况 关键词 门静脉栓塞 肝切除 肝再生 中图分类号 R4 文献标识码 A 文章编号 1000 6