盐酸度洛西汀肠溶胶囊20140728.doc

盐酸度洛西汀肠溶胶囊项目立项论证意见稿1.简介盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride/Cymbaha，以下简称为度洛西汀)是美国礼来Eli Lilly公司开发的一个5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5一羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5一羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5一羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。度洛西汀为口服肠溶胶囊制剂，2004年8月首次在美国获得批准后，现已在70余个国家上市。度洛西汀2006年的全球销售额即超过13亿美元，2007年和2008年的销售额又分别大幅增至2l亿和27亿美元，是近年世界范围内销售额增长最快的药物之一。化学名称:盐酸度洛西汀;(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐 Duloxetine hydrochloride;N-Methyl-gama-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine分子式： C18H19NOS.HCl;C18H20ClNOS 分子量： 333.88结构式：CAS：136434-34-9【用途】对于抑郁症、糖尿病性周围神经病引起疼痛以及紧张性尿失禁有疗效。2.原料药来源 国家局已批2家企业生产，0家进口原料药。如下：1.盐酸度洛西汀 (国药准字H20061262 上海万代制药有限公司 86900777000046)2.盐酸度洛西汀 (国药准字H20130055 江苏恩华药业股份有限公司 86901435000170)3.国内上市批准情况国内盐酸度洛西汀主要为肠溶片和肠溶胶囊。片剂是国内生产，胶囊是国内进口的。具体信息如下：3.1肠溶片1.盐酸度洛西汀肠溶片 (国药准字H20130056 江苏恩华药业股份有限公司 86901435000187)，规格：20mg(按度洛西汀计)3.2肠溶胶囊（进口）1. 盐酸度洛西汀肠溶胶囊 (H20110317 H20110318 H20110319 H20110320 Eli Lilly and Company 86978396000143 86978396000136 86978396000129 86978396000112)，规格：30mg7粒/板/盒,14粒2板/盒；30mg14粒/盒；60mg7粒/板/盒,14粒2板/盒；60mg14粒/盒。4.FDA批准情况FDA批准的肠溶胶囊和缓释胶囊两种。4.1肠溶胶囊1. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号021427 ELI LILLY AND CO)2004/08/03，规格： 20mg；30mg；60mg；2. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号021733 022148 022516 LILLY)，规格： 20mg；30mg；60mg；3. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090694 LUPIN LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；40mg；60mg；4. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090723 DR REDDYS LABORATORIES LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；5. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090728 090739 ZYDUS PHARMACEUTICALS USA INC)2014/01/08，规格：20mg;30mg;60mg;6. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090745 SUN PHARMA GLOBAL FZE)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；7. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090774 TORRENT PHARMACEUTICALS LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；8. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090776 ACTAVIS ELIZABETH LLC)2013/12/17，规格： 20mg；30mg；60mg；9. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090778 AUROBINDO PHARMA LTD)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；10. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号090783 TEVA PHARMACEUTICALS USA)2013/12/11，规格： 20mg；30mg；60mg；11. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号202045 APOTEX INC)2014/06/11，规格： 20mg；30mg；60mg；12. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号202949 ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD)2014/06/09，规格： 20mg；30mg；60mg；13. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed rel pellets ;oral (申请号203088 BRECKENRIDGE PHARMACEUTICAL INC)2014/06/11，规格： 20mg；30mg；60mg；4.2缓释胶囊1. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed release;oral (申请号090669 IMPAX LABS INC)，规格： 20mg；30mg；60mg；2. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed release;oral (申请号090773 WOCKHARDT)，规格： 20mg；30mg；60mg；3. Duloxetine hydrochloride capsule,delayed release;oral (申请号090775 SANDOZ)，规格： 20mg；30mg；60mg；5.国内盐酸度洛西汀注册情况国内主要为原料药和肠溶片及肠溶胶囊的申报，注册厂家较多。注册类别注册情况原料药7家肠溶片2家肠溶胶囊6家原料药（进口）2家肠溶胶囊（进口）3家6.盐酸度洛西汀质量标准盐酸度洛西汀盐酸度洛西汀肠溶片盐酸度洛西汀肠溶胶囊7.知识产权情况经过查询到相关制剂专利如下表：序号申请号专利名称12014101049053一种盐酸度洛西汀软胶囊加工方法22013105697845全氟醋酸在盐酸度洛西汀中的检测方法32013106924545一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法42012103091662一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法52012102612234 一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法62013104939118一种盐酸度洛西汀的制备方法72012102204841一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂82013104939832一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法92012100977690一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺102013101076709一种盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备的方法112011104379028 一种盐酸度洛西汀的制备方法122013100658505 一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法13201110220256X一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法142009102163394盐酸度洛西汀的合成工艺15200780023170X晶体盐酸度洛西汀162007800231714晶体盐酸度洛西汀172007800253003盐酸度洛西汀的多晶型182007101560871一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法19US6596756专利1treatment of fibromyalgia成年纤维肌痛的治疗2023年20US5023269专利2aryloxy substituted propanamines 3 - 芳氧基-3 - 取代的丙胺 2011年过期21US5508276专利3制剂专利Duloxetine enteric pellets2016年4月过期盐酸度洛西汀在国内已经上市，虽然有很多合成和制剂的专利，但在美国的制剂专利2016年4月过期，我们可以避开国内专利方面问题，故专利方面问题不大。8.生产可行性目前，我们是按6类药申报胶囊方面考虑，难点就是肠溶性的胶囊。而且胶囊国内仿制的较多，市场风险会增加，工艺技术方面还需进一步调研。9. 医保相关 度洛西汀相关制剂属于是乙类医保品种。9.1医保目录628度洛西汀口服常释剂型乙类国家13.3.8 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂667度洛西汀口服常释剂型乙类北京市13治疗精神障碍药13.3抗抑郁药费用需由个人部分负担。953度洛西汀口服常释剂型乙类上海市13治疗精神障碍药物13.3抗抑郁药物13.3.8选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂10.国内盐酸度洛西汀的最高零售价格药品名称剂型/规格/单位市场价格生产厂家每单位价格来源盐酸度洛西汀肠溶片肠溶片20mg*20粒/盒93.70上海中西制药有限公司4.685元/mg（粒）浙价医201328号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊60mg（7粒）/盒250.90美国礼来公司Eli Lilly and Company4.1817元/mg 35.84元/粒浙价医201328号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊30mg（7粒） / 盒81.40美国礼来公司Eli Lilly and Company2.713元/mg 11.63元/粒浙价医201328号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊20mg20粒 / 盒94.8上海中西制药有限公司4.74元/mg（粒）政府定价口服制剂国内生产的每粒最高4.685-4.740元，而盐酸度洛西汀原料药查询有报价1kg99%3500/5000元，即每20mg原料药成本为0.07/0.1元，按原料药成本计，本项目口服制剂价值增加 46.85倍到67.71倍。由此可见，此项目利润有限。11.市场情况药物作用机制、疗效和安全性2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准度洛西汀治疗成人严重抑郁症。这是度洛西汀正式获准临床应用的第一个适应证。两项总计包括512例受试者的随机、双盲、安慰剂对照关键研究心j1显示，度洛西汀一日1次60 nag治疗9 wk能较安慰剂显著降低17项目汉密尔顿抑郁评级量表(tlDRS一17)总得分，且用药1 wk后即显著改善抑郁症状。另一项对478例中国、韩国等国严重抑郁症患者进行的研究证实，度洛西汀一日1次60 mg疗减轻抑郁症状的疗效至少类于目前最常用的选择性5一羟色胺再摄取抑制荆之一帕罗西汀(paroxetine/Paxii)20 mg/d，同时副反应更少(小)，且不会引起患者体重增加和性功能障碍。除此之外，度洛西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状，包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等，而这通常是使用5一羟色胺再摄取抑制剂治疗不能获得的疗效。度洛西汀有望替代5一羟色胺再摄取抑制剂成为用于严重抑郁症治疗的一线选择。完全缓解(症状消失)是抑郁症急性治疗的目标。一254项对6项安慰剂或5一羟色胺再摄取抑制剂对照研究的合并分析发现，度洛西汀、5一羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂治疗的缓解率分别为43%、38%和28%，度洛西汀和5一羟色胺再摄取抑制剂的疗效均显著优于安慰荆。对更为严重的抑郁症患者(HDRS一17得分19分)亚组进行评价，度洛西汀、5一羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂三组的缓解率分别是38%、29%和18%，度洛西汀的疗效显著优于5一羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂。即：患者的抑郁症状愈严重，度洛西汀的治疗效果愈显著。度洛西汀也已于2007年l 1月在美国获准用作成人严重抑郁症患者的维持疗法。抑郁症发作治疗成功后的症状复发是一严重的临床问题，故美国精神病学学会已推荐维持抗抑郁疗法以降低患者的复发风险。在一项双盲、安慰剂对照研究中，533例严重抑郁症受试者经接受度洛西汀一日1次60 mg治疗12 wk后，278例符合进入维持疗法期标准的患者再随机继续服用同剂量的度洛西汀或安慰剂治疗6个月。结果显示，度洛西汀组患者至抑郁症再次发作的时间较接受安慰剂者显著更长，同时复发率也更低。研究中抑郁症急性治疗期观察到的度洛西汀的最常见副反应是恶心，21%的患者因此退出了研究。但在维持治疗期，度洛西汀和安慰剂两组报告的副反应没有显著差异。度洛西汀治疗的最常见副反应包括恶心、口干、嗜睡和便秘等。度洛西汀治疗者也可能发生直立性头晕和晕厥不良反应MDD急性期治疗的安慰剂对照研究中，接受度洛西汀治疗的患者中，发生率2%以及高于安慰剂组的不良反应。其中最常见的不良反应（发生率5%，且至少是安慰剂组发生率的两倍）包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。 度洛西汀-治疗抑郁症长期疗效和安全性：若干项研究评估了度洛西汀治疗抑郁症长达1.5年的疗效和安全性。一项长期研究评估了度洛西汀预防抑郁症（MDD）患者复发的疗效和安全性。在52周双盲维持治疗期间，与安慰剂相比，度洛西汀治疗患者的抑郁复发前稳定时间显著较长(p.001)，复发率显著较低(14.4% vs 33.1%; p.001)。在维持期，度洛西汀和安慰剂组的治疗中出现的不良事件（TEAEs）、因不良事件导致的停药、脉搏、血压、体重和性功能相比无显著差异。在一项预防复燃研究中，经过6个月的双盲巩固治疗，度洛西汀组患者的复燃前稳定时间较安慰剂组显著延长(p=.004)，且复燃率显著低于安慰剂组(17.4% vs 28.5%; p.05)。两组的不良事件发生率相似。其他的一些双盲和开放研究业已证实度洛西汀治疗抑郁症患者的长期疗效和安全性。 国际市场情况盐酸度洛西汀的原研企业为EliLilly(礼来)，2004年FDA批准在美国上市，目前已进入70多个国家进行销售。上市以来，销售增长迅