高血压治疗为什么要联合用药.doc

高血压治疗为什么要联合用药北京协和医院 徐南图高血压的危害性高血压是心脑血管病的最危险致病因素之一，血压的任何程度的增高都会对于身体带来危害，并相应地缩短寿命。科学研究充分证明，高血压是一种“无形杀手”，对于人体危害极大。综观我国在内的世界各国现状，时至今日，高血压病的发病率与日俱增，以我国为例，估计目前高血压病人已达1亿6千万。发病与高血压有关的中风、冠心病、心肌梗死等疾病的致残、致死率仍然居高不下，在发展中国家甚至还有明显增高的趋势。为此，引起了国际上对于高血压防治的极大关注。高血压治疗的目标值近20多年来我国和欧美各国先后曾多次修改、更新了高血压防治指南。修改的内容有很多。其中最重要的一点是高血压诊断标准和血压正常值诊断标准作了多次重大下调。1978年高血压诊断标准160/95毫米汞柱，血压正常值诊断标准 140/ 90毫米汞柱。2007年高血压诊断标准140/ 90 毫米汞柱，血压正常值120/ 80毫米汞柱。请注意，这里“小于”的含义十分深远。因为，血压值是一个连续过程，没有绝对的正常界限。统计数据表明，当血压值在等于或大于120/80毫米汞柱水平时，心脑血管病的危险即开始增加。包括HOT研究在内的多数临床研究和8个老年收缩期高血压的临床试验荟萃分析表明，心血管病危险与血压之间的相关呈连续性，在正常血压范围并无最低阈值。应将血压降到最大能耐受程度，以便将心血管并发症的危险程度降到最低。因此，在一定意义上，只要血压能满足机体对于供血的需要，即保证机体组织灌注的条件下，血压尽量低一些会对于身体有益。譬如美国提出血压值115/75毫米汞柱最为理想。 多年来实践证明，在防治高血压策略方面，仅仅让高血压病人知晓而又接受治疗是远远不够的。只有做到严格控制高血压才能有效预防高血压的各种并发症。这里涉及具体的降压目标值。高血压最佳治疗研究（HOT）证明血压138/83毫米汞柱以下是最佳降压目标值。高血压防治指南提出一般降压目标值小于140/90毫米汞柱。合并糖尿病、肾病的病人降压目标值小于130/80 mmHg ，蛋白尿大于1克/天的病人的降压目标值小于125/75mmHg。（请注意这里目标值也是没有下界的!）。与欧美指南不同的一点是我国指南提出老年人降压目标收缩压降至小于150毫米汞柱，如能耐受，还可进一步降低。积极强化控制血压可以降低心脑血管病发病率、致残率和死亡率70年代临床试验结果曾证明高血压病人降压治疗以后可以降低脑卒中的发病率和死亡率50%以上，降低冠心病的发病率和死亡率却较少。为此，控制高血压对于冠心病是否有益一度曾受到质疑。对此，学者们曾认为，可能由于噻嗪类利尿剂所具有的干扰血糖、血脂、血钾和尿酸代谢等副作用抵消了冠心病病人降压的有益作用。也有学者认为，存在J现象，即血压降至一定程度以后，可能减少冠状动脉血流的供应的有害作用抵消了降压的有益作用。待至80年代末以来发表的包括大型临床试验ALLHATT在内的多数临床试验再一次肯定了利尿剂在抗高血压治疗中重要地位，且并未发现J现象的存在。已得到充分证明，严格控制高血压后同样可以降低冠心病的发病率、事件率和死亡率。过去高血压病人降压治疗以后冠心病的发病率、事件率和死亡率降低之所以不明显的原因可能由于血压控制的力度不够大，血压没有达到目标值所致。总之，无需置疑，积极强化、稳定、逐步、持久地达标治疗高血压在有效降低高血压病人的心脑血管病的发病率、致残率和致死率、提高生活质量、延长寿命方面具有决定性意义。据统计，每降低1mmHg的血压，大致可减少1的总死亡率。胡大一教授提出高血压病人” 活一天就得吃一天药，宁可忘了饭也不能忘了药”。作者认为他的用词可谓中肯，其用意在于箴告大家务必自觉防治疾病、爱护健康、珍惜生命。当前，降压目标值已经制定，问题就在于如何才能有效降压达到目标值。大量实践证明“联合用药”是一个取得有效降压达标的重要捷径。提倡联合用药治疗控制高血压已成为当前国际的共识。什么叫联合用药？单药治疗是指只须用一种药物来治疗高血压。联合用药则提倡同时应用两种或两种以上降压药物治疗高血压。为什么要联合用药？单种降压药物的降压疗效一般在50%左右，但达标率则一般常低于30%。联合用药的主要目的就在于强化降压治疗、尽快有效达标。联合用药的理论依据高血压是一种多因素参与发病的疾病，单独应用一种降压药，只针对一个因素的治疗，效果较差或不理想是可以预料的。联合多种药物的治疗可以达到针对多种因素的作用，降压效果会更好，这在理论上是可以预期的。应该说，联合用药更加符合个体化用药、整体治疗、综合性治疗和合理用药的原则。其实，联合用药也是我国传统医学历来处方的理论基础和指导原则。一剂汤药，应该由君、臣、佐、使四类药物组成，一般，每剂汤药常由10种左右的药物的联合组成。如何联合用药？国际上公认有如下六种常用降压药物：血管紧张素转换酶抑制剂（普利类）、血管紧张素受体抑制剂（沙坦类）、钙离子拮抗剂（地平类等）、利尿剂（襻型速尿类、远曲小管型噻嗪类和集合管型醛固酮受体拮抗剂类等）、倍他（）阻滞剂（洛尔类）和阿发（a）阻滞剂（唑嗪类等）。目前提倡优先考虑的是血管紧张素转换酶抑制剂（普利类）或血管紧张素受体抑制剂（沙坦类）与利尿剂噻嗪类的联合，普利类或沙坦类与长效钙拮抗剂（地平类）的联合，地平类与利尿剂的联合，利尿剂与倍他（）阻滞剂的联合或受体阻滞剂和阿发阻滞剂的联合。去年，北欧的大型临床试验ASCOT 报告长效钙拮抗剂联合普利类组在降低总死亡率、总的冠心病事件等方面明显优于倍他阻滞剂阿替洛尔联合利尿剂组以后，有关“新药的联合优于老药的联合”，“长效钙拮抗剂联合普利类是降压治疗的最佳联合”以及“倍他阻滞剂不再是一线降压药物”等观点成为学术界讨论和争论的热点。这里要说明的所谓新药是指普利类、沙坦类和地平类，老药是指利尿剂、倍他阻滞剂和阿发阻滞剂。作者的经验表明，在实际工作中，新药之间的联合也不一定都比老药之间的联合好，老药之间的联合或新老药之间的联合仍然具有不可动摇的合理应用价值。譬如，久经考验、并被证明具有良好协同降压作用的老药利尿剂就是一个例子。此外，也并不存在一个千篇一律的固定联合模式。在实际工作中很难说哪一个联合模式最佳，也很难说新药就必须和新药联合。再说，联合的概念也不是仅仅指两个药物的联合。为了积极有效地降压达标，根据实际需要，3种、4种甚至4种以上药物的联合也都是容许的和必要的，而且常常会采用的。原则上，联合方案的制定和具体药物及其剂量的选择应该根据病人的个体特点和危险分层，包括危险因素、血压水平、血压升高的机制、靶器官的损害状态、并存疾病、降压药物本身的性能、病人对于具体药物的耐受情况及其经济状况等因素来来综合考虑决定。英国高血压指南把倍他阻滞剂降为三线降压药物或任何贬低倍他阻滞剂在降压治疗中的地位是不能被接受的。譬如甲状腺机能亢进或心动过速等交感张力较高的高血压病人以及血流动力学稳定的慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、快速型心律失常、妊娠或高肾素型高血压病人都宜考虑首选阻滞剂与其他药物的联合。前列腺肥大或高血脂病人宜考虑首选阿法阻滞剂联合其他降压药物。充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压、肾功能不全、水肿、低肾素型或盐敏感性病人宜考虑首选利尿剂联合其他降压药物。高肾素型高血压、充血性心力衰竭，心梗后、左室肥厚或扩大，糖尿病、糖尿病肾病、非糖尿病肾病，蛋白尿病人也可考虑首选普利类或沙坦类联合其他降压药物。老年高血压，周围血管病，妊娠，单纯收缩期高血压，冠心病、心绞痛，颈动脉粥样硬化也可考虑首选地平类联合其他降压药物。 那些病人应该联合用药？美国第7次高血压联合学会（JNC VII）提出凡收缩压或舒张压超过115/75毫米汞柱的20毫米汞柱时治疗一开始就应该采取联合用药。HOT研究认为70%以上高血压病人都需要联合用药。作者认为任何高血压病人不论高血压水平是多少，是否是新病人还是老病人，都宜提倡采用联合用药。理由是联合用药不仅降压效果良好，而且药物副作用小、费用相对低廉，何乐而不为。联合用药有哪些优点联合用药的优点包括：1、有助于同时干预多种高血压发病的机制。2、可以起到1+1=2的相加作用，或者起到1+1大于2的协同作用，改善降压效果，增加降压达标率，而且还具有尽快达标的优点。3、可以防止单药治疗降低血压时可能触发的代偿性不良反应。4、联合用药时减少了药物的各自剂量，减少了药物的不良反应，增加了用药的安全性。5、提高了效益费用比，可以降低费用。6、联合用药有利于加强靶器官的保护。7、联合用药可以使药物之间各自的不良反应互相抵消或减少。例如普利类或沙坦类的保钾作用可以因联合具有排钾作用的利尿剂而互相抵消。阻滞剂的交感神经抑制作用可以因联合具有反射性交感神经兴奋作用的钙拮抗剂而互相抵消。普利类、沙坦类或利尿剂与钙拮抗剂的联合可以减轻钙拮抗剂引起的外周水肿。唑嗪类阿发阻滞剂的增强性功能作用可以抵消洛尔类倍他阻滞剂等其他降压药物可能存在的减低性欲的副作用等。联合用药有那些缺点过去曾认为单个降压药的效果已经足以有效降压。同时应用两个或两个以上的药物会导致药物之间相互作用，会增加副作用机会而应该尽量避免联合用药。中国高血压指南也提出首先小量单药治疗，如足量单药疗效不满意时应换用另一种药物。认为应用单药的优点是可以了解病人对某一具体药物的疗效和耐受性的反应。这些意见固然有他一定的正确性，但实践证明，在大多情况下，单药不足以达标。其次，近年临床试验结果强调及早控制血压达标的预后明显优于延迟控制达标，尤其对于高危病人。如果强调单药治疗，避免联合治疗势必会延迟血压的达标控制，影响预后。作者经验表明，只要搭配合理，联合用药的不良相互作用是可以避免的，而且往往还可以发挥药物之间互相取长补短、加强降压作用和互相减少或抵消副作用等有利作用。关于联合用药是否会妨碍病人的顺应性问题。作者认为，假如病人单纯患高血压，那么每天一次，每次增加一种或两种药物，只要对病人解释清楚，病人会自觉按时服药，不会构成顺应性问题的。问题是在于相当多数的病人，尤其是上了岁数的病人，往往需要同时服用有关高血脂、冠心病、陈旧性心肌梗死、心力衰竭、心律失常等其他慢性并存疾病的防治性药物，这样的联合用药确实会就给病人带来很大的不便。英国为此设计了一种含有6种药物成分的片剂，适用于一般冠心病和高血压病人的防治。作者的经验，针对这类病人具体情况，可以把所需要服用的多种药物，用粉碎机充分粉碎搅匀后，等量分装入胶囊，每天12次，每次一粒，这样就可以解决了难于坚持正确地同时服用多种药物的问题。 我所接触的相当多的病人或老年病人的家属都乐于接受这个方法。条件是需要投资买一个粉碎机、一个小的天平仪和若干空心胶囊和细心事先作好一周、或一个月的药物准备工作。也有人为了改善顺应性，事先把一周内、甚至一个月内每次需要服用的药物分装在小瓶内，贴上服药时间的小标签，这样做既方便服药，又避免品种的错漏和服药的遗忘，这个经验值得推广。固定复方降压制剂的评价问题复方制剂也是联合用药的一种方式，反对应用固定型复方制剂的理由，除了对于联合用药持保留意见以外，主要还认为药物成分和药物剂量固定的复方降压制剂不符合个体化治疗原则。 实际上，现在已经弄明白，固定复方降压制剂并不违背个体化治疗原则，而是个体化治疗原则的一种延伸。将来复方制剂种类可以增加到足以提供不同人群符合个体化治疗原则的多种固定复方降压制剂的选择。目前，对于“复方制剂所有的专家都说格杀勿论”的观点已成为历史，复方降压制剂的应用业已受到国内外专家和高血压防治指南的共同认可。事实上，我国60年代初期前后曾经有过数十种复方降压制剂上市，疗效确切、使用方便，价廉物美，深受病人欢迎。目前我国市场上至今仍有多种复方制剂沿用至今，经久不衰。究其原因，复方降压制剂不仅发挥了联合用药本身的诸多优点，而且还具有方便实用，大大增加病人顺应性等优点。近10多年来欧美各国不断推出新的复方降压制剂，有的已进入我国。反观我国40多年来却没有较多新的复方降压制剂批准上市。我们呼吁政府有关部门尽快批准新的复方制剂上市以满足广大高血压病人的需要，并维护民族医药的市场份额。英国上市含有6种成份的复方制剂的事实值得我们借鉴，我们没有理由怀疑，两种或两种以上药物成分的固定性联合必然会产生药物之间的相互不良副作用的。联合用药时应该注意些什么联合两种药物加在一起，目的是发挥可能具有相加作用或协同作用，但又要注意避免相互的不良副作用。联合用药时，原则上起步阶段应将各自剂量减少一半或一半以上，以免导致血压下降过快。譬如两种药物的联合，每个药物应该等于或少于半量。三个药物的联合每个药物应该等于或少于1/3量，以此类推。至于联合的药物各自剂量之间的比例也不是固定不变的。譬如，关于利尿剂，因为具有排钾、干扰钙、血脂和糖代谢，妨碍血尿酸排泄等副作用。迄今，已经被大量临床研究证明，当利尿剂剂量减少以后，既可以保留其明显的协同降压作用的优点，又可减少副作用到几乎可以被忽视的地步。目前主张联合用药中的利尿剂限于小剂量用药，以氢氯噻嗪为例，每个剂量内含3.125毫克至6.25毫克为宜，不宜大于125毫克，每天总量不宜超过25毫克。至于利尿剂以外的其他降压药成分的剂量，则可以根据需要而调整。总之，联合用药一定要要遵循最小剂量起步，以后再根据血压情况调整