中山大学药物化学课件 第二章_药物作用的基本原理.pdf

1 第二章 药物作用的基本原理 第二章 药物作用的基本原理 本章内容本章内容 1 生物靶点1 生物靶点 2 药物与靶点作用的化学本质2 药物与靶点作用的化学本质 3 药物结构与药效的关系3 药物结构与药效的关系 药物在生物体内能够发挥各种生理作用 本质在 于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特 异性结合 从而影响生物的各种生理过程 药物在生物体内能够发挥各种生理作用 本质在 于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特 异性结合 从而影响生物的各种生理过程 根据药物与靶点在分子水平上的作用方式 药物 分为两种类型 非特异性结构药物 Structural Nonspecific Drug 和特异性结构药物 Structural Specific Drug 根据药物与靶点在分子水平上的作用方式 药物 分为两种类型 非特异性结构药物 Structural Nonspecific Drug 和特异性结构药物 Structural Specific Drug 第一节 生物靶点第一节 生物靶点 非特异性结构药物与药物的其化学结 构关系较小 主要受药物的理化性质 的影响 如全身麻醉药 主要是一些低沸点的 卤代烃 醇 醚 烯烃等 作用强度 主要受药物脂水分布系数的影响 非特异性结构药物与药物的其化学结 构关系较小 主要受药物的理化性质 的影响 如全身麻醉药 主要是一些低沸点的 卤代烃 醇 醚 烯烃等 作用强度 主要受药物脂水分布系数的影响 特异性结构药物的作用主要通过药物 分子与受体 生物大分子 的有效结 合 包括在立体空间上的互补 电荷 分布上的匹配 以及其他各种分子间 相互作用 特异性结构药物的作用主要通过药物 分子与受体 生物大分子 的有效结 合 包括在立体空间上的互补 电荷 分布上的匹配 以及其他各种分子间 相互作用 药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点 受体 包括离子通道 受体 包括离子通道 酶酶 核酸核酸 载体蛋白载体蛋白 类脂类脂 糖类糖类 在目前的上市药物中 以受体为靶点的占58 以酶为靶点的占22 核酸的占3 其 他靶点占17 在目前的上市药物中 以受体为靶点的占58 以酶为靶点的占22 核酸的占3 其 他靶点占17 2 一 受 体一 受 体 受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与 之结合 产生某些生物学效应的一类物质 受体具有 饱和性 亲和性和特异性等特征 1 受体的分类 受体 受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与 之结合 产生某些生物学效应的一类物质 受体具有 饱和性 亲和性和特异性等特征 1 受体的分类 受体 细胞质膜受体 细胞内受体 细胞质膜受体 细胞内受体 通道性受体 G蛋白偶联受体 催化性受体 通道性受体 G蛋白偶联受体 催化性受体 1 通道性受体 通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质 受体本身构成 离子通道 能识别配体并与其特异性结合 当受体与 配体结合后 分子构象改变 使其离子通道打开 选 择性地促进细胞内外离子快速流动 产生极化或去极 化作用 在几个毫秒内引起膜电位变化 从而传递信 息 产生生物效应 2 G蛋白偶联受体 这类受体的共同作用模式为 受体与配体结合后 导 致受体变构 之后受体在胞浆侧与G蛋白结合 后者再 激活或抑制质膜上一定的酶 改变了活性的酶可催化 或抑制 胞内信使分子的产生或减少 引发特定的 生物学效应 1 通道性受体 通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质 受体本身构成 离子通道 能识别配体并与其特异性结合 当受体与 配体结合后 分子构象改变 使其离子通道打开 选 择性地促进细胞内外离子快速流动 产生极化或去极 化作用 在几个毫秒内引起膜电位变化 从而传递信 息 产生生物效应 2 G蛋白偶联受体 这类受体的共同作用模式为 受体与配体结合后 导 致受体变构 之后受体在胞浆侧与G蛋白结合 后者再 激活或抑制质膜上一定的酶 改变了活性的酶可催化 或抑制 胞内信使分子的产生或减少 引发特定的 生物学效应 3 催化性受体 受体本身就具有酶的活性 这类受体在结构上分为三 个区域 位于质膜外的配体结合区域 跨膜区 域 处于胞浆侧的催化区域 具有酶的活性 当配 体与受体结合时 可激活受体胞内区的酶活性 进而 影响细胞内信息传递体系 产生生物效应 4 胞内受体 这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内 脂溶性配体分 子透过质膜进入胞内 与胞浆或核内受体特异结合 调节某一特异基因的转录 表达 从而调节靶细胞的 代谢 3 催化性受体 受体本身就具有酶的活性 这类受体在结构上分为三 个区域 位于质膜外的配体结合区域 跨膜区 域 处于胞浆侧的催化区域 具有酶的活性 当配 体与受体结合时 可激活受体胞内区的酶活性 进而 影响细胞内信息传递体系 产生生物效应 4 胞内受体 这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内 脂溶性配体分 子透过质膜进入胞内 与胞浆或核内受体特异结合 调节某一特异基因的转录 表达 从而调节靶细胞的 代谢 二 化学信使二 化学信使 化学信使主要有神经递质和激素化学信使主要有神经递质和激素 化学信使与受体的结合启动很多的生 理活动 在此过程中 化学信使可以 不进入细胞 化学信使与受体的结合启动很多的生 理活动 在此过程中 化学信使可以 不进入细胞 1 神经递质 1 神经递质 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质 用 于神经系统向细胞传递信息 通常是一些小分子 化合物 如乙酰胆碱 去甲肾上腺素 多巴胺和 5 羟基色胺等 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质 用 于神经系统向细胞传递信息 通常是一些小分子 化合物 如乙酰胆碱 去甲肾上腺素 多巴胺和 5 羟基色胺等 MeO NMe3 O OH NH2HO HO NH2HO HO N H NH2 HO 乙酰胆碱去甲肾上腺素 多巴胺 乙酰胆碱去甲肾上腺素 多巴胺 5 羟基色胺 羟基色胺 3 2 激 素 2 激 素 激素由特别的腺体或细胞分泌 随血液流 遍全身并激活所有能识别它们的受体 如 皮质激素 性激素 生长激素 胰岛 素等 激素由特别的腺体或细胞分泌 随血液流 遍全身并激活所有能识别它们的受体 如 皮质激素 性激素 生长激素 胰岛 素等 三 作用于受体的药物三 作用于受体的药物 药物药物 受体拮抗剂 受体激动剂 受体拮抗剂 受体激动剂 直接作用激动剂 间接作用激动剂 直接作用拮抗剂 间接作用拮抗剂 直接作用激动剂 间接作用激动剂 直接作用拮抗剂 间接作用拮抗剂 药物能与受体直接结合 激动受体而产生 效应的药物 其中有分为完全激动剂和部 分激动剂 药物能与受体直接结合 激动受体而产生 效应的药物 其中有分为完全激动剂和部 分激动剂 1 直接作用激动药 2 间接作用激动药 1 直接作用激动药 2 间接作用激动药 通过多种间接的方式来增强内源性配体的作 用 通常这种药通过增加内源性配体的水平或 延长内源性配体的作用时间 通过多种间接的方式来增强内源性配体的作 用 通常这种药通过增加内源性配体的水平或 延长内源性配体的作用时间 3 直接作用拮抗药 3 直接作用拮抗药 药物能与受体结合 具有较强的亲和力而无内 在活性 并可拮抗激动剂的药物 药物能与受体结合 具有较强的亲和力而无内 在活性 并可拮抗激动剂的药物 4 间接作用拮抗药 4 间接作用拮抗药 间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内 源性配体对受体的作用 间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内 源性配体对受体的作用 四 作用于酶的药物四 作用于酶的药物 1 酶抑制剂 这类药物的作用对象是酶本身 通过各种作用 方式 降低或消除酶的功能 从而影响由该酶 催化的特定反应而发挥疗效作用 1 酶抑制剂 这类药物的作用对象是酶本身 通过各种作用 方式 降低或消除酶的功能 从而影响由该酶 催化的特定反应而发挥疗效作用 E S E E E S P P 酶的催化过程酶的催化过程 酶的作用机制酶的作用机制 E O H COO N HN 活性部位 L 丝氨酸 L 半胱氨酸 L 组氨酸 活性部位 L 丝氨酸 L 半胱氨酸 L 组氨酸 4 2 酶抑制剂的类型2 酶抑制剂的类型 1 竞争性抑制剂 1 竞争性抑制剂 竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的 活性位点 竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的 活性位点 E SI E I S 2 非竞争性抑制剂 非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上 使 酶的活性位点发生变形 使其不能与正常的 底物结合 2 非竞争性抑制剂 非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上 使 酶的活性位点发生变形 使其不能与正常的 底物结合 S I E E I 3 不可逆抑制剂 不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价 结合 使酶的结构和功能发生不可逆变化 从 而完全失活 3 不可逆抑制剂 不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价 结合 使酶的结构和功能发生不可逆变化 从 而完全失活 I E I E 1 DNA嵌入剂1 DNA嵌入剂 这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与 DNA结合 引起DNA双螺旋扭曲 从而抑 制DNA复制 阻止蛋白质合成 主要有抗 菌药物和抗肿瘤药物 这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与 DNA结合 引起DNA双螺旋扭曲 从而抑 制DNA复制 阻止蛋白质合成 主要有抗 菌药物和抗肿瘤药物 H3NNH3 普罗黄素普罗黄素 T A GC HN NH2 O O 普罗黄素普罗黄素 五 作用于核酸的药物五 作用于核酸的药物 2 烷化剂2 烷化剂 烷化剂含有一个亲电性的官能团 能够与 DNA或RNA上的碱基进行反应 破坏DNA或 RNA的正常功能 烷化剂含有一个亲电性的官能团 能够与 DNA或RNA上的碱基进行反应 破坏DNA或 RNA的正常功能 Nu Nu X Nu Nu 核酸 烷化剂 核酸 烷化剂 亲核基团亲核基团 3 链切断剂3 链切断剂 某些药物能够与DNA反应 导致DNA链被 切断 导致细胞死亡 某些药物能够与DNA反应 导致DNA链被 切断 导致细胞死亡 R R RR DNA DNA Diradical oxidative cleavage O2 RR 烯二炔药物烯二炔药物 5 4 反义治疗药物4 反义治疗药物 一些具有特殊结构的寡核苷酸 含有与靶 mRNA碎片互补的碱基对结构 因此能够结 合到mRNA的特定部位 阻断目标蛋白质的 合成 一些具有特殊结构的寡核苷酸 含有与靶 mRNA碎片互补的碱基对结构 因此能够结 合到mRNA的特定部位 阻断目标蛋白质的 合成 UC A GA U G CAUCUGA A U A G A G G A Antisense molecule mRNA 六 作用于载体蛋白的药物六 作用于载体蛋白的药物 载体蛋白是一类特殊的蛋白质 能够自由地在 细胞膜上游动 达到细胞的内外表面 在生物 体内负责转运重要的极性分子 使之通过细胞 膜 载体蛋白是一类特殊的蛋白质 能够自由地在 细胞膜上游动 达到细胞的内外表面 在生物 体内负责转运重要的极性分子 使之通过细胞 膜 细胞膜 细胞内 细胞外 载体蛋白 极性分子 细胞膜 细胞内 细胞外 载体蛋白 极性分子 载体蛋白抑制剂载体蛋白抑制剂 某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客 如三环类抗抑郁药物 可卡因等 某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客 如三环类抗抑郁药物 可卡因等 细胞膜 细胞内 载体蛋白 细胞膜 细胞内 载体蛋白 神经递质 阻断剂 神经递质 阻断剂 受体 信号 信号 受体 信号 信号 七 作用于类脂的药物七 作用于类脂的药物 细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜 具 有疏水性 水 离子和极性分子必须借助 离子通道或载体蛋白才能进入细胞 细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜 具 有疏水性 水 离子和极性分子必须借助 离子通道或载体蛋白才能进入细胞 全身麻醉药如乙醚 氯仿等能够溶解在细 胞膜内 增加细胞膜的流动性而产生麻醉 作用 全身麻醉药如乙醚 氯仿等能够溶解在细 胞膜内 增加细胞膜的流动性而产生麻醉 作用 一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成 通道 使得离子和其他的极性小分子能够 自由进出细胞 从而杀死细菌 如多黏菌 素等 一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成 通道 使得离子和其他的极性小分子能够 自由进出细胞 从而杀死细菌 如多黏菌 素等 通道 细胞膜 离子流 通道 细胞膜 离子流 此外还有少数药物能够与类脂载体作 用 如万古霉素能够与运送糖肽的类 脂载体作用 从而抑制细菌细胞壁的 构建 此外还有少数药物能够与类脂载体作 用 如万古霉素能够与运送糖肽的类 脂载体作用 从而抑制细菌细胞壁的 构建 6 八 作用于糖类的药物八 作用于糖类的药物 糖类在以前很少作为药物作用的靶点 然 而近年来的研究表明糖类 特别是细胞表 面的糖类对于细胞的识别 联系和黏合具 有重要意义 将有很大的希望作为新型抗 肿瘤 抗病毒 避孕药物的作用靶点 细胞膜细胞膜 锚 糖类 锚 糖类 第二节 药物与靶点作用的化学本质 第二节 药物与靶点作用的化学本质 药物与靶点的相互作用包括多种的分子间 作用 如离子键 氢键 配位键 共价键 疏水作用 范德华力 电荷转移复合物 偶极 偶极作用等 药物与靶点的相互作用包括多种的分子间 作用 如离子键 氢键 配位键 共价键 疏水作用 范德华力 电荷转移复合物 偶极 偶极作用等 几种分子间作用类型几种分子间作用类型 作用 作用 R O O O N O HO O O 共价键离子键 氢键 疏水作用 偶极 偶极作用 共价键离子键 氢键 疏水作用 偶极 偶极作用 H O 电荷转移作用电荷转移作用 CH2 CH2 CH2 CH2 Zn H2N H2N 配位键配位键 1 共价键1 共价键 键能一般大于10 kCal键能一般大于10 kCal molmol 1 1的键 没有酶催化 不可 能断裂 多数药物不与受体或生物大分子形成共价键 但一旦形成共价键结合 受体就不能再复原 这类药 物具有较大毒性或效用很长 的键 没有酶催化 不可 能断裂 多数药物不与受体或生物大分子形成共价键 但一旦形成共价键结合 受体就不能再复原 这类药 物具有较大毒性或效用很长 N S O COOH RCONH Enz OH HN S O COOH RCONH O Enz 转肽酶 2 氢键2 氢键 氢键仅短距离有效 在生理情况下 药物分子中 含有孤对电子的O N和卤素特别是F能与受体 生 物大分子间形成氢键 药物与受体的相互作用中 氢键非常重要 另外氢键对增加药物的溶解度起 重要的作用 氢键仅短距离有效 在生理情况下 药物分子中 含有孤对电子的O N和卤素特别是F能与受体 生 物大分子间形成氢键 药物与受体的相互作用中 氢键非常重要 另外氢键对增加药物的溶解度起 重要的作用 O H O O O N R H N O R 3 静电作用3 静电作用 静电键包括离子 离子相互作用 偶极 偶极相互作用 和离子 偶极相互作用 当同时存在氢键等短距离键 时 静电键可得到加强 静电键包括离子 离子相互作用 偶极 偶极相互作用 和离子 偶极相互作用 当同时存在氢键等短距离键 时 静电键可得到加强 7 4 范德华力4 范德华力 分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供 又称为色散力 引力强度随相对原子质量增大而 增大 当药物分子和生物大分子接触时 特别是 药物和受体结构可达到相嵌互补时 这种引力将 对药物 受体复合物稳定性有较明显的影响 分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供 又称为色散力 引力强度随相对原子质量增大而 增大 当药物分子和生物大分子接触时 特别是 药物和受体结构可达到相嵌互补时 这种引力将 对药物 受体复合物稳定性有较明显的影响 药物 受体 药物 受体 5 疏水性相互作用5 疏水性相互作用 在水中烃类或烃结构部分可相互吸引 排挤水 分子 因此描述为疏水性 药物与蛋白质 包 括受体和酶 相互作用中亦存在疏水性相互作 用 药物 特别是脂溶性药物 和血浆蛋白结 合时 疏水性相互作用是一个明显因素 在水中烃类或烃结构部分可相互吸引 排挤水 分子 因此描述为疏水性 药物与蛋白质 包 括受体和酶 相互作用中亦存在疏水性相互作 用 药物 特别是脂溶性药物 和血浆蛋白结 合时 疏水性相互作用是一个明显因素 6 电荷转移相互作用6 电荷转移相互作用 富电子分子 电子供体 和缺电子分子 电子受体 间可通过电荷转移相互作用形成复合物 这种作用相 距较远 药物 受体相互作用常常存在电荷转移相互 作用 在一些情况中是药物作用机制的最初阶段 富电子分子 电子供体 和缺电子分子 电子受体 间可通过电荷转移相互作用形成复合物 这种作用相 距较远 药物 受体相互作用常常存在电荷转移相互 作用 在一些情况中是药物作用机制的最初阶段 H O R 7 配位键7 配位键 由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体之 间的成键 由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体之 间的成键 Pt H2N NH2 GG CC 5 3 5 3 8 作用8 作用 平面的芳香环之间的 一种特殊的作用力 使芳香环趋向以平行 的方式排列 平面的芳香环之间的 一种特殊的作用力 使芳香环趋向以平行 的方式排列 8 药物 受体作用的强度药物 受体作用的强度 作用类型强度 kCal Mol 作用类型强度 kCal Mol 共价键15 110 离子键5 10 配位键2 5 静电作用1 7 氢键1 7 电荷转移1 疏水作用1 范德华力0 5 1 作用0 5 1 共价键15 110 离子键5 10 配位键2 5 静电作用1 7 氢键1 7 电荷转移1 疏水作用1 范德华力0 5 1 作用0 5 1 多种分子间作用力的协同 多种分子间作用力的协同 N O C OH CH2OH X 离子键 偶极 偶极 氢键 疏水作用 离子键 偶极 偶极 氢键 疏水作用 M胆碱受体胆碱受体 莨菪碱类药物与M胆碱受体的作用莨菪碱类药物与M胆碱受体的作用 第三节 药物结构与活性的关系第三节 药物结构与活性的关系 药物的化学结构与药物活性之间的关系 称 为构效关系 Structure Activity Relationships SAR 药物的化学结构与药物活性之间的关系 称 为构效关系 Structure Activity Relationships SAR 一 药效团一 药效团 早期的研究发现 具有类似生物活性的化合 物很多具有共同的结构单元 称为药效团 pharmacophore 早期的研究发现 具有类似生物活性的化合 物很多具有共同的结构单元 称为药效团 pharmacophore 肌肉松弛药的药效团肌肉松弛药的药效团 O N Me OHHO O N Me OHHO Me N N Me N N MeMe X X 吗啡 镇痛药 N 甲基吗啡 肌松药 烟碱 杀虫剂 N 甲基烟碱 肌松药 吗啡 镇痛药 N 甲基吗啡 肌松药 烟碱 杀虫剂 N 甲基烟碱 肌松药 二 药物与受体结构的互补性二 药物与受体结构的互补性 药物作用的位点通常是生物大分子 蛋白 质 核酸等 上的一个小的区域 在三维 空间上具有一定的特异性和相对刚性的结 构 药物作用的位点通常是生物大分子 蛋白 质 核酸等 上的一个小的区域 在三维 空间上具有一定的特异性和相对刚性的结 构 9 药物与受体的互补性需要两个方面的匹配 药物与受体的互补性需要两个方面的匹配 药物与受体在电荷分布上的匹配药物与受体在电荷分布上的匹配 药物与受体在空间排列上的匹配药物与受体在空间排列上的匹配 非甾类抗炎药的结构特征 及其与受体的互补性 非甾类抗炎药的结构特征 及其与受体的互补性 N CH2COO Me Cl MeO OH COO NH R R COO MeOH COO R 吲哚美辛 灭酸类 芳基丙酸类 水杨酸类 吲哚美辛 灭酸类 芳基丙酸类 水杨酸类 N CH2COO Me Cl MeO 阳离子部位 凹槽 平面区域 阳离子部位 凹槽 平面区域 5A 6A O O 三 药物的理化性质与药效的关系三 药物的理化性质与药效的关系 药物进入体内后 需要经历吸收 分布 起效 代谢 和排泄 ADME 等过程 药物的活性受到药物代谢 性质以及与靶点结合能力的影响 药物进入体内后 需要经历吸收 分布 起效 代谢 和排泄 ADME 等过程 药物的活性受到药物代谢 性质以及与靶点结合能力的影响 药物最重要的理化性质包括溶解度 Solubility 分配系数 Partition coefficient 离解度 degree of ionization 氧化还原电势 oxidiation reduction potentials 等 药物最重要的理化性质包括溶解度 Solubility 分配系数 Partition coefficient 离解度 degree of ionization 氧化还原电势 oxidiation reduction potentials 等 1 药物的溶解度和分配系数1 药物的溶解度和分配系数 物质在极性溶剂 如水 和非极性溶剂 如类脂 中的浓度比例叫分配系数 药物在生物体内主要是 在水和脂肪 类脂之间分配 故通常称脂水分配系 数 可用下式表示 物质在极性溶剂 如水 和非极性溶剂 如类脂 中的浓度比例叫分配系数 药物在生物体内主要是 在水和脂肪 类脂之间分配 故通常称脂水分配系 数 可用下式表示 P Co CwlgP lgCo Cw Co表示药物在有机相中的平衡浓度 Mol L Cw表示药物在水相中的平衡浓度 Mol L Co表示药物在有机相中的平衡浓度 Mol L Cw表示药物在水相中的平衡浓度 Mol L P P值越大 说明药物的脂溶性越高值越大 说明药物的脂溶性越高 分子结构改变对分配系数产生显著影响 一般在药物分 子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大 引入极性 基团使其脂水分配系数减小 引入下列基团至药物中 其lgP递降顺序大致为 分子结构改变对分配系数产生显著影响 一般在药物分 子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大 引入极性 基团使其脂水分配系数减小 引入下列基团至药物中 其lgP递降顺序大致为 C6H5 CH3 Cl COOCH3 N CH3 2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CONH2 不同的药物根据其作用方式的不同 有不同的最佳P值 不同的药物根据其作用方式的不同 有不同的最佳P值 一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配 系数 如作用于中枢神经系统的药物 一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配 系数 如作用于中枢神经系统的药物 NH NH O O O R R 巴比妥同系物巴比妥同系物 R CH2CH CH2R 短时 短时 CHCH2CH2CH3 CH3 R CH2CH3R CH2CH2CH CH3 2中时中时 R CH2CH3R C6H5长时长时 N O N R 奎尼卡因同系物奎尼卡因同系物 R H 局麻持续时间为局麻持续时间为10 min R C2H5局麻持续时间为局麻持续时间为121 min R C4H9局麻持续时间为局麻持续时间为514 min 10 取代基的疏水性常数 取代基的疏水性常数 x log PX log PH PX 有取代基有取代基X 时的疏水常数 时的疏水常数 PH 无取代基时的疏水常数 无取代基时的疏水常数 OCH3 Br logP 2 13 Br 0 86 OCH3 0 02 log P 2 13 0 86 0 02 2 97 2 药物的离解度2 药物的离解度 弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度 由于药物仅以非 离解形式通过生物膜 它们的生物利用度直接和它们在 体内的离解程度相关 实际上较大地受体内介质pH的影 响 弱酸 弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度 由于药物仅以非 离解形式通过生物膜 它们的生物利用度直接和它们在 体内的离解程度相关 实际上较大地受体内介质pH的影 响 弱酸HA H A HA A H Ka pKa pH HA A lg HB B H Ka pKa pH BH B lg 弱碱弱碱BH 弱酸类药物主要被胃吸收 而弱碱类药物则主要通过 小肠吸收 一般胃中 弱酸类药物主要被胃吸收 而弱碱类药物则主要通过 小肠吸收 一般胃中pH 1 小肠 小肠pH 8 B H Henderson Hassalbach方程 Henderson Hassalbach方程 p pKaKa pH log 酸形式 碱形式 pH log 酸形式 碱形式 HNNH OO O HNN OO O HNN OO O 例子 异戊巴比妥的离子化例子 异戊巴比妥的离子化 pKa 8 0 OH NH2 Me OH NH3 Me 例子 苯丙醇胺的离子化例子 苯丙醇胺的离子化 pKa 9 4 大多数药物和受体作用都涉及电荷间的相互作用 因 此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生 明显的影响 大多数药物和受体作用都涉及电荷间的相互作用 因 此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生 明显的影响 RCOOCH2CH2N CH2CH3 2 局麻活性局麻活性R ED50 mol ml 1 C2H5O 0 25 CH3O 0 60 H2N 0 75 HO 1 25 H 6 00 O2N 7 4 3 电子云密度3 电子云密度 四 空间因素对药物活性的影响四 空间因素对药物活性的影响 1 原子间距离1 原子间距离 538pm 538pm H N C C N H C C H N C C H OR OR N H O R H H 720pm 360pm 多肽链的空间排列多肽链的空间排列 11 一些药物特性官能团之间的距离一些药物特性官能团之间的距离 C O CH2 CH2 N CH3 HCH3 550pm 苯海拉明苯海拉明 C O CH2 CH2 NEt2H2N O 550pm 普鲁卡因普鲁卡因 N N 1450pm 十烃季铵十烃季铵 反式已烯雌酚 雌激素活性 反式已烯雌酚 雌激素活性 HO OH 1450pm 顺式