冬夜阅读答案.pdf

2006 26 8 1681 1683 13 Shi S Klolz U Proton pump inhibitors an update of their clinical use and pharmacokinetics J Eur J ClinPharmacol 2008 64 10 935 951 14 孙沂 樊 宏伟 张 振 玉 氯 吡 格 雷 对 胃 肠 道 的 损 害 及 其 防 治 J 世 界华 人消化 杂志 2009 17 18 1849 1854 15 张永珍 高炜 氯吡 格雷 与质子 泵抑制 剂 是 敌 是友 J 中 华医学 杂志 2010 90 20 1375 1377 16 Tran M Tafreshi J Pai RG Combination of clopidogre and proton pump inhibitors implications for cilnians J J Cardiovasc Phar macol Ther 2010 15 4 326 337 17 梁 茂植 质 子泵 抑 制 剂 临 床 药 理 全 解 析 N 中 国 医 学 论 坛 报 2011 06 16 18 杨 肖波 俞 丽芬 质子 泵抑 制剂与 氯 吡格 雷 相互 作 用的 临 床 研 究 及防治 策略 J 国 际消 化病杂 志 2010 30 5 293 295 19 朱 国英 氯吡 格雷 与 质子 泵 抑 制 剂 J 中 国 循环 杂 志 2009 24 3 161 163 20 Juurlink DN Proton pump inhibitors and clopidogrel putting the in teraction in perspective J Circulation 2009 120 23 2310 2312 收稿日 期 2011 09 26 修 回日期 2011 12 06 编辑 潘 雪 托溴铵治疗慢性呼吸道疾病的研究进展 宋成峰 综述 黄信刚 审校 中 南大学 湘雅 二医院 呼吸科 长沙 410000 中 图分类 号 R563 文献 标识 码 A 文 章编号 1006 2084 2012 06 0909 03 摘 要 托 溴铵是 一种 长效抗 胆碱能 药物 作 用于 M 受体 有 改善 患者肺 功能 抗 炎 减少 分泌 物 等 作用 慢性呼 吸道 疾病是 由多 种炎性 细胞 介导的 呼吸道 炎症 从 而 引起 气 流受 限 呼 吸 道重 构 破坏 黏 液分泌 增多等 系列 复杂病 理生理 过程 大量 的 试 验 证明 慢 性 阻 塞性 肺 疾 病 患者 能 从托 溴铵 的 治 疗 中获得 收益 托 溴铵治 疗哮喘 获得 的疗效 与 长效 受 体激动 剂相 当 可能 成 为哮 喘 治疗 的 新方 法 也有报 道托 溴铵 对少见 的支 气管扩 张 弥 漫 性泛 细 支 气 管炎 有 一 定 的治 疗 作 用 总 之 托 溴 铵 在 治疗呼 吸道性 疾病 中具有 应用 前景 关 键词 托溴铵 慢 性阻 塞性肺 疾病 哮 喘 支气管 扩张 症 治疗 Research Progressof Tiotropium Treatment of Chronic Airway Disease SONG Cheng feng HUANG Xin gang Department of Respiratory Medicine the Second Xiangya Hospital of Central South University Changsha 410000 China Abstract Tiotropium is a long acting anti cholinergic drug acting on M receptors with the function of im proving lung function anti inflammation reducing secretions and so on Chronic airway disease is caused by a variety of inflammatory cell mediated airway inflammation causing airflow limitation airway remodeling damage increased mucus secretion and other series of complex pathophysiological process A large number of tests proved that chronic obstructive pulmonary disease COPD patients benefitted from the treatment of tiotropium Efficacy of tiotropium which may become a new method for the treatment of asthma is equivalent to long acting ago nist There are also reports of tiotropium therapeutic effect for rare bronchiectasis diffuse panbronchiolitis In summary tiotropium application in the treatment of airway diseases is expectable Key words Tiotropium Chronic obstructive pulmonary disease Asthma Bronchiectasis Treatment 慢性呼吸道疾病是由多种炎性细胞介导的呼吸 道炎症 引起气流受限 呼吸道重构破坏 黏液分泌 增多等系列复杂病理生理过程 发病机制尚不明确 这些疾病包括慢性阻塞性肺疾病 chronic obstructive pulmonary disease COPD 支气管哮喘 支气管扩张 弥漫性泛细支气管炎 囊性纤维化等 乙酰胆碱通 过毒蕈碱受体 M受体 在调节呼吸道管径 黏液分 泌中发挥了重要作用 抗胆碱能药物通过阻断呼吸 道内 M受体达到舒张呼吸道平滑肌 减少黏液分泌 抗胆碱药物被认为是治疗慢性呼吸道疾病的主要用 药之一 迷走神经介导支气管痉挛是慢性呼吸道疾 病气流受限的主要不利因素 抑制支配支气管平滑 肌的迷走神经可以使痉挛的支气管平滑肌舒张 目 前研究表明 慢性呼吸道疾病患者呼吸道胆碱能神 经张力是增高的 因此提倡使用 M受体阻滞剂 托溴铵是一种新型选择性 抗胆碱 能支气管 扩张 剂 具备两个 重要特性 一是 能够与介导呼吸道平滑肌 收缩的 M 受体 特 异性 结 合 二是药效持续时间长 适合每日 1 次 给药 1 提 高患者的 依从性 值 得推 广 现就托溴铵治疗慢 性呼吸道疾病的研究进展 予以综述 1 托 溴铵治疗 慢性呼 吸道疾病的机制 1 1 托溴铵与 M受体 结合作用 人体肺部有 3 种 M受体亚型 即 M1 M3受体 托溴铵和异丙托 溴铵与各 M受体亲和力相同 解离速度不同 托 溴铵显示出对 M3受体独特的动力学选择性 可阻断 乙酰胆碱与 M3受体结合 降低呼吸道平滑肌张力 舒张支气管 托溴铵能更 加迅速地与 M2受体解 离 减少乙酰胆碱的释放 减轻 M2受体兴奋对支气 管舒张的负面效应 因托溴铵与 M3受体解离速 度慢 使其成为一种长效的抗胆碱能药物 一次性 吸入托溴铵 对支气管的扩张作用可持续24 h 但 起效时间相对较缓慢 这决定了它不适用于急救缓 解呼吸困难症状 宜常规治疗慢性呼吸道疾病 1 2 托溴铵的抗炎作用 呼吸道中胆碱能系统 包括肥大细胞 单核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞和 淋巴细胞等 此外 结构细胞如上皮细胞在病理状 态下也可呈现炎症活性 乙酰胆碱在细胞因子的增 909 医学综 述 2012 年 3 月 第 18 卷第 6 期 Medical Recapitulate Mar 2012 Vol 18 No 6 加中起到了重要作用 Cui 等 2 采用食管内盐酸滴 入方式复制了小鼠胃食管反流性疾病模型 并以 托溴铵治疗其导致的慢性肺内炎症和重构 结果发 现托溴铵呼吸道吸入能与腹腔内注射地塞米松具 有相同的抗炎作用 Gerber 等 3 研究显示 托溴 铵能降低炎性细胞反应 它在扩张支气管的同时抑 制了乙酰胆碱相关性趋化活性因子的释放 因此 托溴铵具有抗炎作用 1 3 托溴铵的支气管扩张作用 Pieper 等 4 指 出 托溴铵可以剂量依赖性地抑制乙酞胆碱所致 的成纤维细胞和成肌纤维细胞的增生 Ohta 等 5 发 现 托溴铵具有逆转过敏原诱导的呼吸道平滑肌 重构 降低平滑肌肌凝蛋白的表达 减少平滑肌肌细 胞数量 抑制呼吸道平滑肌的增厚和呼吸道高反应 性的作用 上述也可能是托溴铵扩张支气管的机 制之一 2 托溴铵对慢性呼吸道疾病治疗的临床研究 2 1 托溴铵与慢性阻塞性肺疾病 以下是为期 一年和半年的托溴铵配对 多中心试验中进行的 研究 6 8 试验都提示托溴胺组患者的第一秒用 力呼 气 量 forced expiratory volume in one second FEV1 谷值在接受治疗第 8 天达到高峰 并且在以后 整个试验过程中保持稳定 而对照组 溴化异丙托 品或沙美特罗组 保持或低于 FEV1 基础谷值 试验 1 年结束时托溴胺组 FEV1 谷值较对照组高 0 15 L 差异具有统计学意义 在试验进行的 1 年中托溴 胺组患者使用沙美特罗缓解气急的次数较对照组明 显减少 在两个为期 6 个月的试验中 比较两组结 果得出 托溴铵组的 FEV1 较第 1 天的基础值 用 药后的前 3 h FEV1 峰值和平均值比沙美特罗增加较 多 并具有统计学意义 这些大样本长时间的临床试验表明 每日 1 次 的托溴胺可以将 FEV1 谷值提高 0 15 0 20 L 从这方面来分析 托溴胺对肺功能的改善要优于 每日 4 次使用溴化异丙托品 也优于每日 2 次使用沙 美特罗 9 van Noord 等 10 的研究除了分别比较两 者的支气管扩张作用外 还观察了两者合用后的作 用 结果发现虽然托溴铵较福莫特罗能明显增加 患者的 FEV1 且维持时间长达 24 h 但联合用药效果 更佳 托溴铵还能与沙美特罗加氟替卡松联合用 药进一步改善 COPD 患者的肺功能 减少住院天数 最近的一项多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究证 实了这一点 11 肺过度充气是 COPD 患者 呼吸 困难 的主 要原 因 托 溴 铵 可 改 善 患 者 的 肺 过 度 充 气 Santus 等 12 用用力肺活量 FEV1 深吸气量和功能残气量 等指标观察吸入托溴铵对稳定期 COPD 患者肺过 度充气的影响 发现除了 FEV1 外 其余的指标均有 明显改善 O Donnell 等 13 通过一项双盲 对照临床 试验发现 吸入托溴铵可以持续改善肺在静息及 运动中的过度通气状态 改善潮气量以及分钟通气 量 减轻呼吸困难症状 提高夜间睡眠的氧饱和度及 提高运动耐量 COPD 患者最常用的健康状态指标 是 St George 呼吸问卷7 SGRQ 8 国外研究结果表 明 该呼吸问卷不仅与肺功能及临床症状相关性很 好 优于 其他 COPD 患 者生活质 量呼吸问 卷 而且 SGRQ 评价我国 COPD 患者生活质量是可行有效的 对病情变化是敏感的 14 托溴铵可以改善 COPD 患者 SGRQ 分数 并且在改善健康状态方面优于溴 化异丙托品和安慰剂 这些作用也大多在 2009 年 新发表的 NJEM 15 上得到验证 该文章报道的研究 是 UPLIFT 是迄 今为 止研究 持续 时间 最长 的 有关 COPD 的临床研究 研究证明 持续 4 年使用托溴 铵显著稳定改善患者健康相关生活质量 并始终保 持 SGRQ 评分在基线之上 显著减少急性加重发作 次数及相关住院风险 显著降低患者死亡风险 因 此 托溴铵有被推荐为 COPD 长期维持治疗中首 选药物的趋势 16 2 2 托溴铵与支气管哮喘 研究者认为 吸入激 素是治疗哮喘患者最有效的方法 能抑制呼吸道炎 症 改善肺功能 临床症状及呼吸道高反应性 而一 部分慢性持续期哮喘患者经过中低剂量吸入激素治 疗后 症状未能有效控制 根据哮喘指南目前对此患 者建议联合使用长效 受体激动剂或者加大激素用 量 17 可是 根据吸入激素的量效曲线可知 增加或 成倍增加激素用量 患者肺功能获益较少 甚至无 加用长效 受体激动剂可以使患者的症状得到较好 地控制 近年来美国食品药品管理局和一些哮喘领 域的专家 学者对长时间使用长效 受体激动剂的 安全性产生了质疑 18 19 因此 必须寻找另外的哮 喘控制药物 最近一项用托溴铵治疗针对吸入低剂量激素 仍未控制患者哮喘症状的临床试验表明 患者在肺 功能和症状方面得到较多获益 20 该试验方案为随 机 双盲 交叉设计 每种治疗时间为 14 周 洗脱期 为 2 周 研究对象为吸入低剂量激素治疗 倍氯米 松80 g 2 次 d 仍未完全控制哮喘症状的患者 210 例 比较在上述治疗基础上联合托溴铵 18 g 1 次 d 长效 受体激动剂 沙美特罗 50 g 2 次 d 及吸入激素加倍 倍氯米松 160 g 2 次 d 3 种治疗 方案的临床疗效 主要观察指标是清晨呼气流量峰 值 次要指标为 FEV1 哮喘症状 生活质量评分及哮 019 医学 综述 2012 年 3 月第 18 卷 第 6 期 Medical Recapitulate Mar 2012 Vol 18 No 6 喘控制天数 结果显示 联合托溴铵组的呼气流 量峰值和 FEV1 改善 哮喘症状 哮喘控制天数明显 优于吸入激素加倍组 总体与联合沙美特罗组相当 使用支气管舒张剂前 FEV1 改善优于联合沙美特罗 组 另有试验证明 21 对于吸入大剂量长效 受体 激动剂而未控制哮喘症状的患者 将其随机 双盲 交叉接受托溴铵 5 g 和 10 g 两剂量水平及安慰 剂治疗 结果前两者在改善肺功能 控制症状上显著 优于安慰剂 然 而两剂量 水平之间 无统计学 意义 但托溴铵的治疗剂量为 10 g 时 主要不良反应 口干 较 5 g 时常见 2 3 托溴铵与其他慢性呼吸道疾病 慢性呼吸 道疾病中主要为 COPD 哮喘 还有少见的支气管扩 张 弥漫性泛细支气管炎等 支气管扩张是指气管 病理性扩张的基础上反复出现感染 主要临床表现 为持续咳嗽 大量黏液痰 治疗目的是控制感染 促 使痰液排出 防止气管结构的破坏及进一步的扩张 毛细支气管炎是描述不同的临床表现及病理改变的 一组呼吸道病变性疾病 一般指发生在 2 mm的气 管中的炎症 包括小儿病毒性毛细支气管炎及弥漫 性泛细支气管炎等 有研究 22 表明 长疗程 小剂量 使用大环内酯类耐药的弥漫性泛细支气管炎 支气 管扩张及鼻窦支气管综合征的患者 每天吸入托 溴铵 18 g 3 个月后发现患者咳嗽 咳痰 气喘及睡 眠紊乱等症状有改善 FEV1 也有改善 肺部影像学 无变化 3 小 结 慢性呼吸道疾病是一种严重威胁人类健康的肺 部疾病 目前主要措施是应用支气管扩张剂进行对 症治疗 托溴铵作为一种新型选择性抗胆碱能类 支气管扩张剂 其作用时间长 用药依从性好 该药 无论在改善肺通气功能 还是在改善患者生活质量 减少急性发作方面均显示出了独特的长处 为非急 性发作期的慢性呼吸道疾病患者的治疗提供了新的 手段 参考文献 1 Gross NJ Tiotropium bromide J Chest 2004 126 6 1946 1953 2 Cui Y Devillier P Kuang X et al Tiotropium reduces lung inflam mation in a model of chronic gastro oesophageal reflux J Eur Re spir J 2010 35 6 1370 1376 3 Gerber A Heimburg A Reisenauer A et al Proteasome inhibitors modulate chemokine production in lung epithelial and monocytic cells J Eur Respir J 2004 24 1 40 48 4 Pieper MP Chaudhary NJ Park JE Acetylcholine induced prolifer ation of fibroblastsand my ofibroblasts in vitrois Inhibited by tiotro pium bromide J Life Sci 2007 80 24 2270 2273 5 Ohta S Oda N Yokoe T et al Effect of tiotropium bromide on air way inflammation and remodelling in a mouse model of asthma J Clin Exp Allergy 2010 40 8 1266 1275 6 Casaburi R Mahler DA Jones PW et al A long term evaluation of once daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary dis ease J Eur Respir J 2002 19 2 217 224 7 Vincken W vanNoord JA Greefhorst A et al Tiotropium Study Group improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium J Eur Respir J 2002 19 2 209 216 8 Donohue JF vanNoord JA Bateman ED A 6 month placebocon trolled study comp aring lung function and health status change in COPD patients treated with tiotro pium and salmeterol J Chest 2002 122 1 47 55 9 Cazzola M Noschese P Salzillo A et al Bronchodilator response to formoterol After regular tiotropium or to tiotropium after regular formoterol in COPD patients J Respir Med 2005 99 5 524 528 10 vanNoord J Aumann JL Janssens E et al Coparison of tiotropium once daily formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD J Eur Respir J 2005 26 2 214 222 11 Aaron SD Vandemheen KL Fergusson D et al Tiotroaium in co momatnon with ptaceoo salmeterot or nutncasone salmeter of or treatment of chronic obstructive pulmonary disease randomized trial J Ann Intern Med 2007 146 8 545 555 12 Santus P Centanni S Verga M et al Comparison of the acute effect of tiotropium versus a combination therapy with single inhaler budesonide for moterol on the degree of resting pulmonary hyperin flation J Respir Med 2006 100 7 1277 1281 13 O Donnell DE Fliige T Gerken F et al Effects of tiotropium on lung hyperinflation dyspnoea and exercise tolerance in COPD J Eur Respir J 2004 23 6 832 840 14 陆 慰萱 张 一杰 胡渡 等 应用 St George s 呼 吸 同卷 评 价 我 国 慢 性阻 塞性肺 疾病 患者生 活质 量的价 值 J 中华 结 核和 呼 吸 杂 志 2003 26 2 195 198 15 Decramer M Celli B Kesten S et al Effect of tiotropium on out comes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary dis ease UPLIFT a prespecified subgroup analysis of a randomized controlled trial J Lancet 2009 374 9696 1171 1178 16 Troosters T Celli B Lystig T et al Tiotropium as a first mainte nance drug in COPD secondary analysis of the UPLIFT trial J Eur Respir J 2010 36 1 65 73 17 中 华医学 会 呼 吸 病 学 分 会 哮 喘 学 组 支 气 管 哮 喘 防 治 指 南 J 中 华结核 和呼 吸杂志 2008 31 3 177 1