防风通圣丸减肥降脂作用的研究.doc

防风通圣丸减肥降脂作用的研究关键词】 防风通圣丸 防风通圣丸来源于宣明论方，具有清热解毒、解表通里的作用，传统用于治疗头痛、发热畏冷、咽喉疼痛、小便短赤、大便秘结，或疮痈初起的便秘发热等症。现代临床上把防风通圣丸又进行一些引申应用1，2治疗神经痛、支气管哮喘、细菌性痢疾、多发性疮肿、副鼻窦炎、皮肤病、尿路感染等，取得了一定的疗效。为了研究该方在减肥降脂方面的作用，本文将其用于营养性肥胖动物，取得了明显的疗效。 1 材料与方法 1.1 实验动物 刚断乳的SD大鼠，体重6070 g，清洁级，雌雄各半，动物及普通饲料均由吉林大学实验动物中心提供。 1.2 实验药物 防风通圣丸江苏平光信谊（焦作）有限公司生产，批号：070202，规格：5g/袋，芦荟减肥茶（广州权威保健品有限公司生产，批号：20061108，规格：6 g/袋），使用前配置成5%溶液。 1.3 主要仪器 电子天平（型号：BS600，上海友声衡器有限公司制造），自动平衡离心机（型号：LD24-0.8，北京医用离心机厂制造），全自动生化分析仪（型号：7060，日本制造）。 1.4 主要试剂 甘油三酯（批号：070181），胆固醇（批号：0700271），血糖（批号：070456），以上试剂均购自北京中生北控生物科技股份有限公司。方法：葡萄糖氧化酶法。 1.5 大鼠营养性肥胖模型的制备及给药方法 取SD大鼠80只，随机分为两组,正常对照组（n=12），饲喂普通饲料；其余大鼠为肥胖模型组，饲喂高脂饲料35。高脂饲料的组成:普通饲料55，猪油12，蔗糖5，奶粉8，花生5，鸡蛋10，麻油3，食盐2，浓鱼肝油100滴（含维生素A 1.7105 u、维生素D 1.7104 u），每天饲喂适量的新鲜黄豆芽。8周后将造模成功的动物随机分5组（n=10），分组给药，模型对照组（5 ml生理盐水）、阳性对照组（给予芦荟减肥茶60 mg/kg）、高剂量组（防风通圣丸500 mg/kg ）、中剂量组（防风通圣丸350 mg/kg） 、低剂量组（防风通圣丸200 mg/kg）。灌胃给药,每天1 次,连续6周。 1.6 观察指标 1.6.1 体重和Lees指数 每周测1次体重及体长，并且计算Lees指数。Lees指数=体重 （g）1/3103/体长（cm）.（体长：从大鼠鼻尖到肛门的长度）。 1.6.2 血清指标的测定 分离血清, 测定甘油三酯（TG） 、总胆固醇（ TC） 和血糖。 1.6.3 体脂湿重 剖腹取出大鼠体内脂肪（腹腔内脂肪,睾丸、子宫及肾周围脂肪垫），称其湿重。 1.6.4 脂肪细胞大小 在剥离出的脂肪组织中取一小块，用10%甲醛固定，石蜡包埋切片,HE 染色,酒精梯度脱水，在400倍显微镜下计数全视野中脂肪细胞个数，并用测微器测脂肪细胞大小。每张切片计数10 个视野的细胞数,测量10 个细胞的直径,取平均值作为每例的数值。 1.6.5 统计分析 数据用均数标准差（xs）表示,组间比较采用t检验。 2 结果 2.1 对大鼠体重的影响 造模8周后，模型对照组与正常对照组比较大鼠体重、体内脂肪、Lees指数均有显著增加（P0.01），见表1。防风通圣丸灌胃给药后能使肥胖动物的体重、脂肪重量和Lees指数均显著下降，且随着剂量的增大，作用增强，呈现一定的量效关系，见表2。 表1 肥胖高脂饲料对大鼠体重的影响 注：与正常对照组比较：#P0.01，#P0.05表2 防风通圣丸灌胃给药对营养性肥胖大鼠的影响注：与模型对照组比较：*P0.01，*P0.05 2.2 防风通圣丸灌胃给药对大鼠脂肪细胞大小的影响 400倍镜下，模型对照组大鼠脂肪细胞明显增大，镜下脂肪细胞数减少，提示其脂肪细胞内脂肪堆积;给药组单个视野脂肪细胞变小，脂肪细胞数量多于模型对照组，细胞直径分别小于模型对照组，镜下脂肪细胞数增多，差异有显著性，以防风通圣丸高剂量组作用最显著，见表3。表3 防风通圣丸对肥胖大鼠脂肪细胞形态的影响注：与模型对照组比较，*P0.01，*P0.05 2.3 防风通圣丸灌胃给药对模型大鼠血清指标的影响 由表4可以看出，给药后，肥胖动物的血脂、甘油三脂和血糖均有所降低，其中与模型对照组相比，血糖明显下降（P0.01），差异有显著统计学意义，血脂、甘油三脂与对照组相比，差异有统计学意义（P0.05）。 2.4 防风通圣丸灌胃给药对模型大鼠肝、肾功能的影响 由表5可以看出，该药对动物的肝、肾的功能无明显的不良影响。表4 防风通圣丸对肥胖大鼠体重TC、TG、血糖的影响 注：与模型对照组比较，*P0.01，*P0.05表5 防风通圣丸对肥胖大鼠肝、肾功能的影响 注：与模型对照组比较，*P0.01，*P0.05 2.5 防风通圣丸灌胃给药对动脉粥样硬化面积的影响 经研究发现，本药对动脉硬化无缩小面积的作用。 3 讨论单纯性肥胖症指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是遗传因素和环境因素共同作用的结果69，且随着患者年龄增加，常伴有高血压、高血脂等，而高血脂又易引起血栓和动脉硬化等并发症。中药减肥因长期服用副作小、疗效肯定，越来越受到肥胖症求美者的青睐10。防风通圣丸是金元时期医学家刘元素所创名方，由防风、川芎、当归、芍药、大黄、薄荷、麻黄、连翘、芒硝、生石膏、黄芩、桔梗、滑石、甘草、荆芥、白术、栀子等17味中药组成，具有解表通里、清热解毒的功效，主治外寒内热，表里俱实之证。方中防风、荆芥、石膏、黄芩等解表清热，大黄、芒硝攻下，当归、川芎等补血活血，一方面能促进体内物质的代谢、异化，另一方面能减少物质的吸收、同化，用于治疗高脂血症，能促进和提高脂质代谢水平，改善和调节脂质代谢与紊乱。20世纪80年代1113，日本学者应用此方治疗4例肥胖症患者，体重减轻l0，认为其有能发汗通便，加速新陈代谢产物排泄及脂肪排除的功效，并推断该方减肥机制可能主要是对脂肪的分解作用，而对蛋白质的影响较小。现代研究证明14，15防风通圣丸减肥的作用机制之一是通过活化棕色脂肪组织（BAT）而引起体重的减轻。认为可能主要是抑制了外源性胆固醇的吸收所致，这与临床上肥胖症除了遗传因素之外，过多摄食动物性脂肪是其高胆固醇血症形成的主要原因之一有很重要的实际意义。本组30只单纯性肥胖动物经防风通圣丸治疗2个月，其体重、体内脂肪、TC、TG、血糖，均有明显降低，尤其在血糖方面，作用显著，且对肝肾功能影响较小，不良反应较少。该药有市售丸剂，服用方便，可作为肥胖求美者推荐用药，有治疗、预防保健的双重作用。【参考文献】 1 傅祖植.肥胖症的诊断和治疗进展.新医学，2003，34（9）：580-582.2 坂根直树.防风通圣丸减肥作用的基础研究：对肥胖小鼠棕色脂肪组织的活化作用.日本东洋医学杂志，1994，44（5）：153.3 陈岩，胡燕琴.防风通圣丸的临床新用途及不良反应.中医药研究，2002，18（5）：47.4 钱江，杨柳，陈清华.防风通圣丸治疗单纯性肥胖症60例.中国美容医学，2005，14（2）：223.5 谭正怀，莫正纪.三种肥胖动物模型研究概况.中国实验动物学杂志，2001，11（3）：176-179.6 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李国强，王志琪，王晓梅，等.肥儿调理液对营养性肥胖大鼠减肥作用的实验研究.中医药导报，2005，11（12）：28.中医减肥杂谈我国单纯性肥胖与超重人群不仅伴随着改革开放、人民生活水平不断提高的喜人形势而激增，而已有进一步加速的趋势。据专家估计，我国20岁以上肥胖者达3000万人以上，超重者2亿人以上，如果不及时采取积极有效的预防控制和治疗措施，必将严重地危害我国人民的身心健康。近年来，人们对减肥愈加重视，有关媒体也在积极推广多种减肥方法。减肥茶以及减肥仪器。由于肥胖不是一方包治的“病症”，所以，应该正确实施减肥治疗。中医对此积累了丰富的临床经验，并提出厂审证求因、辨证论治的治疗思想。1病因病机从普遍的观点看，单纯性肥胖与遗传有关，但主要原因是社会心理因素，舒适生活、最佳睡眠、缺少运动，以及不正确的饮食习惯，如吃肥甘厚味美食过量，吃零食、甜食、含糖水果无度，不吃蔬菜等。另外，易激动。紧张的个性也可以出现多食反应。但也有自称平时进食量并不多体态也胖者，有医生指出与神经调节有关。如交感神经型（多血性肥胖），满面红光，大腹便便。副交感神经型（贫血性肥胖），肌肉并不发达，身体活动显得十分笨拙，缺少兴趣，爱吃零食。中医对肥胖的认识在古医籍中早有记载，当时称“肉人”、“肥人”，发生原因与“湿、痰、虚”有关。肥人胃家实、脾虚者能食而不消化，主燥气，腹满不适，宿食停积，大便秘结。脾虚湿滞者，脾称湿土，脾虚脾气不布，湿邪滞留，痰湿内生，故食滞不运而生肥胖。再有肝郁气滞，肝主疏泄条达，肝气不舒，冲任失调，月经不能应期而至，继而影响内分泌，导致肥胖。营养过盛，腑气不通，情绪变化等先期条件都是自我身心调节的不利，从而形成不健康的机能和体态。2中医治疗中医经验证明，减肥不是依赖单纯的泻药和节食，它是从整体分析，辨证论治。如单味药冬瓜，利水化湿。古人云：欲得肥者，勿食之，为下气，欲瘦小轻健，食之甚健人。海藻，性寒、味咸、能减少人体摄人的动物脂肪在心脏、血管、肠壁上的沉积。试验证明，胖人1个月吃15千克海带食品，能达到理想的减肥效果。山植能耗人腹内脂膏等。用成方防风通圣丸，能治腹部皮下脂肪充盈，即以脐部为中心的膨满型肥胖，经常便秘并有高血压倾向的人可用之。防己黄芪汤医皮肤光白、肌肉松软之虚症的肥胖人，也治伴有易疲劳、身体沉重、尿少或浮肿、关节疼痛者。对月经异常伴有瘀血的给予桂枝茯苓汤、桃红承气汤812周后，多数妇女体重可以减轻。针灸减肥是大家最熟悉的减肥方法，它的选穴如同用药，要根据不同的减肥类型施针用穴，如胃热内盛，泻曲池、内庭；脾虚补脾俞、太白；肠燥便结，泻支沟、天枢；月经不调可选关元、血海。同时可用耳穴压豆。除医生治疗之外，我们还建议肥胖者掌握一套行之有效的保健方法，在这里推荐给您几种简便易行的方法。（l）呼吸体操坐式：坐于方凳，两脚与肩同宽，双手握拳，将肘放于膝盖上，上身稍前伏，低头，将握拳的拳口垫在额头，双眼微闭，全身放松，一切以舒适自然为宜。待静心后，调整呼吸，先吸一口气至腹部，然后用嘴徐徐呼气，保持腹式呼吸。卧式：双腿伸直，仰卧，默数后腹式呼吸，吸气时挺胸收腹，呼气时缩胸凸腹，重复数逾，然后双脚合拢，腿伸直，慢慢抬起与地面成45度，踝及足尖用力，同时向前绷直。注意：呼气抬腿，吸气落下。对减腰腹肥有效。（2）点穴按摩以指压点在相应的穴位上（如前述针灸所用穴），待心情平静后施力，一直压到“多一分力则痛，少一分力则不舒适”的限度，持续数秒后，再逐渐放松。双拇指重叠成十字形，点按特定部位。手掌按压腹部在施术者掌握了一定的医学基础知识后，可以循肺、胃、脾、膀光经走向进行按摩指压点穴，对有并发症的加相关经穴，临床治疗21例，显效19例，3个月平均减肥107千克。于是，问题就出现了肥胖与2型糖尿病肥胖是多种疾病的共同病理基础，与之关系最为密切的是2型糖尿病。保持正常体重和适当的体力活动是预防糖尿病和多种慢性疾病的有效途径之一。研究表明，运动和生活方式干预，包括饮食和中等程度的体力活动，能够使患2型糖尿病的危险减少60%。肥胖加重胰岛素抵抗，不利于糖尿病及其并发症的防治；而减轻体重能改善血糖和血脂控制，降低血压，从而有助于病情的控制。因此，减轻体重是肥胖的糖尿病患者的“必修课”。话说中医中药减肥祖国医学对肥胖的认识散见于历代著作中。素问通评虚实论云：“肥贵人，则膏粱之疾也。”素问奇病论谓：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满。”说明肥胖的病因是膏粱厚味。肥胖与热量摄入太多，超过消耗，与物质代谢异常、内分泌改变、生活饮食习惯及遗传因素等有关。中药降脂减肥有方法运用中医中药辩证施治能获得良好的降脂减肥效果，具体可归纳为以下方法：一、和胃消脂法形体肥胖，多见脘腹饱胀、嗳腐吞酸、口味秽浊、舌苔腻。如用山楂、大麦芽、莱菔子等药和胃助消化。传统方剂有焦三仙、保和丸等。市售之山楂果、山楂糕、山楂片香甜可口，可随身携带，服用方便，但要计入总热量（每100克山楂糕约提供177千卡的热量）。鲜莱菔（萝卜）生吃、炒吃均甚清口，可算是降脂减肥最简便的食物疗法。二、活血行瘀法肥胖之人如血脂过高，容易引起动脉硬化，特别是心、脑血管病变多由此产生，活血行瘀的药物对扩张冠状动脉、增加血流量、降低血脂以及防止斑块形成均有作用。肥胖且有瘀血阻滞、妇女经闭不行，或见舌质青紫有瘀点者，采用活血行瘀法。常用药物如当归、川芎、丹参、赤芍、鸡血藤、三七、蒲黄等。市售之复方丹参片、冠心1号方、冠心2号方等都有活血行瘀降脂的功效。三、宽胸化痰法肥胖之人，动则气短、胸闷甚则头晕、呕吐、恶心、舌苔滑腻。有的人痰火重，性情急躁，易恼怒、发脾气，以致血压升高、头胀脑鸣而痛、睡眠不安、舌苔黄腻、便干结。常用药物如栝楼为宽胸化痰之主药，另有枳实、枳壳、陈皮、半夏等，常用方剂有温胆汤、栝楼薤白汤、二陈汤等。四、疏肝利胆法疏肝利胆法对肝胆病是不可少的，尤其是脂肪肝患者。常用药物如茵陈、莪术、姜黄、郁金。常用方剂如柴胡疏肝散，随症加减。决明子能清肝明目，平时经常泡茶喝，有泻肝火、调血脂之功效。五、利尿渗湿法研究认为利尿渗湿中药在利尿的同时具有降脂减肥的作用。本草文献有冬瓜“瘦人忌”的记载，而肥胖的人可以经常用冬瓜子或冬瓜皮煎汤喝。泽泻为利尿渗湿的常用药。茶树根、玉米须都有利尿之功，都可用于降脂。常用方剂有五皮饮、泽泻汤等。六、泻下通便法肥胖之人如有大便秘结，须用泻下通便法。常用药物有大黄、番泻叶、虎杖、何首乌等。常用方剂如防风通圣丸、调味承气汤、指迷茯苓丸等。市售的多种减肥茶的配方中就以泻下通便药为主。以上六法大都以祛邪浊为主，如肥胖而兼虚症者，可以配合补气血、益脾肾等药物扶助正气，更有利祛邪。常用预防肥胖的中草药中草药中没有直接记载有减肥功能的，但是在文献中，许多药物记录有“令人瘦”、“消人脂肉”的作用，现略举几种：1。昆布（海带）昆布有软坚散结、消痰利水的作用。食疗本草记载昆布可“下气，久服瘦人”。现代研究证明，昆布具有明确的调脂作用。昆布所含的多种矿物质、微量元素能减少人体摄入的动物脂肪在心脏、血管、肠壁上的沉积。有报道称肥胖人1个月吃11。5公斤昆布能达到理想的减肥效果。2。海藻善消痰软坚、利水。食疗本草说其“瘦人，不可服之”。海藻有降血脂作用，能减轻肥胖而不致引起失眠。3。赤小豆具有较好的利尿消肿、解毒作用。陶弘景说：“性逐津液，久食令人枯燥。”食疗本草亦云：“久食瘦人。”应用赤小豆减肥，对伴有水肿的肥胖病患者效果尤佳。4。荷叶是很好的解暑药物。本草纲目记载：“荷叶服之，令人瘦劣。”有人曾用干荷叶每日煎汤代茶饮，或煮粥喝，连服3个月，体重明显降低。5。冬瓜有利尿消痰、清热解毒的功效，具有较好的减肥作用。食疗本草说：“欲瘦小轻健者，食之甚健人。”由于肥胖人多有内热，冬瓜下气清热，有助于减肥，可以大量长期服用。6。茶叶茶叶有清头目、除烦渴、化痰、消食、利尿作用。本草学家陈藏器说：“（茶叶）苦寒，久食令人瘦，去人脂。”研究证明茶叶能预防血脂紊乱，茶叶所含的咖啡因有兴奋中枢神经作用，使睡眠减少，消耗增加。咖啡因和茶碱还有利尿和兴奋代谢的作用，其减肥作用是多种功能综合作用的结果。我国普洱茶、乌龙茶减肥效果最佳，素有减肥茶之美誉。能够减肥的中药还有很多，除上述以外，还有泽泻、牵牛子、大黄、枣叶、鲤鱼、薏米、绿豆、魔芋、山药等等，但有待于进一步开发研究，不可盲目使用。中药减肥是否安全常用减肥中药如决明子、大黄、山楂、陈皮、茯苓、车前子等大多性味苦寒，常通过泻下利尿来排除体内过多的水份，而脱水并不代表减肥；有人服用中药减肥，因过度减重，导致身体免疫力降低，女性还可出现月经失调。肥胖因个体差异，病因各有不同，治疗上也各有方法，所以药物减肥应在医生指导下进行，切忌擅自服药。市售成药虽说有一定的减轻体重作用，但也都有明显的副作用。中医并不主张“千人用一药，一药解千病”的销售式减肥用药方法，何况部分所谓的“纯中药”还含有西药成分！即使药物的成分完全是中药，不合理的使用也会对人体产生伤害，中药减肥的安全运用值得重视。对肥胖糖尿病患者而言，减轻体重是控制好血糖的基本治疗措施之一。科学减肥需要适量运动、控制饮食、安全的用药三管齐下。调整膳食与加强体力活动相结合，持之以恒，同时有意识地改变不良生活方式和饮食习惯，必要时在医生指导下辅以药物治疗，这样才能形成健康的生活方式，达到减肥目的。注：指迷茯苓丸为古方，组成有枳实、半夏、茯苓、芒硝等。功能为缓下痰浊，治肥人指麻证，近人用于肥胖人高血压患者手指发麻等。日本人比较推崇此方。棕色脂肪组织 百科内容来自于： 棕色脂肪组织，是哺乳动物体内非颤栗产热的主要来源，对于维持动物的体温和能量平衡起重要作用。引言 人和哺乳动物体内的脂肪组织可分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织。前者就是我们通常认识的那种脂肪，广泛分布于皮下组织和内脏周围。棕色脂肪组织存在于人和所有哺乳动物体内，但主要是在新生儿和幼小的哺乳动物体内。 这两种脂肪组织与白色脂肪组织既然都叫“脂肪组织”，它们的共同点当然就是细胞内都含有脂肪。它们的区别在于，棕色脂肪组织的细胞体积较小，细胞中脂肪颗粒较小，却含有大量线粒体，细胞周围有丰富的毛细血管，交感神经纤维直接到达棕色脂肪组织的细胞膜上。 外表不同、结构不同，它们在能量代谢中所起的作用也截然相反。白色脂肪组织是能量仓库，它的作用是将多余的能量以脂肪的形式储藏起来；棕色脂肪组织则是通过它细胞内大量的线粒体将食物中的能量转化成热能。棕色脂肪细胞的线粒体有一种称为解耦联蛋白1（UCP1）的物质，这种物质使得葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不能转化为ATP（为生物体直接供能的物质），而只能转化为热能。这就是为什么棕色脂肪组织较多存在于新生儿和幼小哺乳动物体内的原因：因为小家伙们刚生出来，身体的调节功能还比较差，不能通过“打哆嗦”（肌肉颤栗）这种方式产热来抵御外界的寒冷，所以需要棕色脂肪组织的帮助。打个比方来说，白色脂肪组织就好比被子，可以起保暖的作用；棕色脂肪组织就好比电热毯，通过产热来帮助机体抵御寒冷。 简介 棕色脂肪组织，是哺乳动物体内非颤栗产热的主要来源，对于维持动物的体温和能量平衡起重要作用，对幼龄哺乳动物尤为重要。文中阐述了棕色脂肪组织的产热机制，介绍了影响棕色脂肪细胞的分化、决定棕色脂肪组织生理功能的关键因素解偶联蛋白和PPAR的辅助激活因子PGC-1，讨论了影响棕色脂肪组织功能的因素。棕色脂肪组织生理功能和影响因素的研究，对扩大动物生态位和提高动物对环境骤然变化的适应能力以及提高幼畜的成活率十分重要。 关键词棕色脂肪组织；产热机制；解偶联蛋白；PPAR的辅助激活因子PGC-1 能量摄入超过能量消耗导致超重和肥胖是影响能量平衡的主要原因，由解偶联蛋白调控食物诱发脂肪组织和肌肉的生热作用也影响能量平衡，它是额外的耗能并阻止超重和肥胖(Samec，1998)。吃相同的东西，有的人胖，有的人瘦，有些人虽然瘦小但食量却大得惊人，在相同低温环境下，有的幼畜死亡率很高，有的却表现出适应。出现这些差异与机体中棕色脂肪组织(brownadiposetissue，BAT)的差异有关。大量的研究表明棕色脂肪组织不仅具有御寒功能，而且还会燃烧多余脂肪和糖分，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。 BAT的概况 1BAT的概况 人和哺乳动物体中的脂肪组织分为棕色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织(WAT)。BAT因其细胞内含有大量血红蛋白和高水平的血红素卟啉,细胞呈棕色而得名。BAT在所有哺乳动物体中都存在，主要是幼小哺乳动物体中，而在成熟的哺乳动物体中仅有少量存在。BAT细胞体积比WAT小,细胞表面密布交感神经纤维,细胞中脂肪颗粒很少,此种组织细胞内含有大量线粒体,细胞周围含有丰富毛细血管，这与其产热功能相匹配。WAT与BAT在能量代谢中发挥着截然相反的作用。WAT主要是通过甘油三酯贮存能量，而BAT则通过产热来消耗能量。早在19611964年，人们就发现啮齿动物能利用体内棕色脂肪组织，对寒冷刺激、休眠、采食诱导,营养不足(低蛋白质)时，产生热量维持体温十分重要（Smith等，1961)。有研究发现BAT在成年人或成年动物体中已经消失，但近年来的研究表明，户外工人和长期饮酒人群的颈动脉周围和心包存在BAT，成人的一些部位的脂肪组织检测到了UCP1（解偶联蛋白1）及其RNA，还有一些研究指出，成人脂肪组织中有大量的棕色脂肪细胞分布并表达UCP。 非颤栗性产热（NST）对哺乳动物在冷环境下的生存是必需的，棕色脂肪组织是哺乳动物体内非颤栗产热的主要来源(Smith等，1969；Nicholls等，1984；Himms等，1990)。对于哺乳动物和人，棕色脂肪组织主要分布在：肩胛间区；腹部大血管及周围；肌肉、颈部血管及肾周、胸部动脉和下腔静脉周围分布小块棕色脂肪组织。这种组织的主要功能是通过非颤栗产热维持动物的体温及能量平衡，BAT对于维持动物的体温和能量平衡起重要作用，对幼龄哺乳动物尤为重要(Himms等，1990；Jansky等，1995)。 BAT产热机制 2BAT产热机制去甲肾上腺素（NE）控制产热 哺乳类动物BAT活动的最终目的是产生热量。BAT主要作用是调节机体温度,参与能量的消耗,因而与保持机体重量也有关。 21去甲肾上腺素对BAT的快速作用控制产热 去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，冷暴露条件下，交感神经末梢释放NE激活组织，是产热增加的生理基础(HimmsHagen，1990；Baumuratov等，2003；Baumuratov等，2005)。寒冷刺激,脂肪细胞周围交感神经末梢释放的去甲肾上腺素，通过作用于棕色脂肪细胞上的受体，使细胞内cAMP浓度发生改变，最终影响甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。 机体中的肾上腺素能受体（AR）有、两种，其中分为1、2、3，1在成熟的棕色脂肪组织中表达；2在棕色脂肪组织中没有表达；3在棕色脂肪组织和白色脂肪组织中都有表达。每种受体的作用方式和机理不同。 NE信号主要通过3肾上腺素能受体控制产热(HimmsHagen等，1990；Smith等，2004；Oana等，2006)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的3肾上腺素能受体，与G蛋白偶联活化腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度增加，从而激活cAMP依赖的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最终使促进脂滴中贮存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸（见图1）；PKA使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化,成为有活性的形式，有活性的CREB能直接诱导PPAR激活UCP1和PGC-1的表达。这种生热主要是通过脂解作用激活了UCP1，是大多数哺乳动物的主要生热方式。但是对于像猪这样的BAT中缺乏3肾上腺素能受体的动物的产热方式则主要是通过1肾上腺素能受体的作用(Atgie等，1996；Himms-Hagen等，1995)。NE刺激BAT，1肾上腺素能受体表达增加，使交感神经紧张，从而产热。2肾上腺素能受体抑制产热(McMahon等，1982)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的2肾上腺素能受体，与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度降低，抑制产热（见图1）。1肾上腺素能受体作用方式：NE刺激或冷暴露，1肾上腺素能受体增加,使线粒体内Ca2+浓度增加,增加产热，这种产热可能还是与cAMP有关(Zhao，1997；Baumuratov等，2005)。Ca2+在此扮演着第三信使的作用，类似于cAMP(Baumuratov等，2005)。 2.2去甲肾上腺素对BAT的慢性作用 去甲肾上腺素对BAT的慢性作用主要是引起棕色脂肪细胞的增殖和分化。 2.2.1细胞增殖 1964年Camerond等就发现动物在寒冷环境中BAT分裂指数增加，10d左右细胞内DNA含量可增加34倍。给小鼠和大鼠注射NA(核酸)也可产生类似的变化（Rehnmark等，1989；Geloen等，1990）。为了进一步研究这个过程，Bronnikov等（1992）用原代培养的棕色脂肪细胞进行研究。细胞在含有小牛血清的培养基中可自然分裂,通常在6d左右就可达到融合。在细胞融合前的增殖阶段，NA可明显增加DNA合成。在无小牛血清环境下，培养细胞不出现自然分裂，此时NA也能明显刺激DNA合成。这表明NA确实具有促进棕色脂肪细胞增殖的作用。一些能促进细胞内cAMP浓度增高的物质都可通过与NA类似的方式增加DNA合成。因此可以说cAMP是非成熟细胞增殖的信使。 2.2.2细胞分化 在生理性诱导的募集反应中,也出现细胞分化程度的增高,表现在线粒体生成增多和UCP基因表达增加,这些变化可增加组织的产热能力。细胞分化的调节也可用培养细胞来研究。NA可增加UCPmRNA的表达和细胞内UCP的含量,这种刺激反应在细胞融合期最为明显(Rehnmark等，1990)。利用能增高细胞内cAMP浓度的物质（如forskolin或cAMP的类似物）也能引起相同的反应，很明显NA引起基因表达主要是由-AR介导。因此在成熟棕色脂肪细胞，NA通过激活3-AR和cAMP增高诱导基因的表达，cAMP也是棕色脂肪细胞分化的信使。cAMP引起非成熟细胞DNA的合成，在成熟细胞中则引起UCP的表达。 BAT与解偶联蛋白 3BAT与解偶联蛋白 线粒体内膜的解偶联蛋白(UCP)是决定BAT功能的关键因素(Heaton等，1978)。UCP是参与能量代谢的重要蛋白质。解偶联蛋白是一种在棕色脂肪组织特异表达的线粒体内膜蛋白质，分子量为32kDa。UCP的作用是作为脂肪酸阴离子转运载体。 UCP解偶联机制31UCP解偶联作用 电子传递链产生H+跨线粒体内膜的势能。在偶联状态下，势能驱使H+通过ATP合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为ATP的化学能。由于UCP在线粒体内膜上有特殊的通道，由电子传递链泵出的氢离子直接通过这种通道流回线粒体内，使跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，ADP不能进行磷酸化形成ATP，物质氧化与ATP生成脱偶联，即质子渗漏，而成为产热过程，能量以热能形式释放，减少了ATP合成(Lowell等，1997；Boss等，2000)(见图2)。 3.2UCP分类 UCP有五大类，UCP1主要存在于棕色脂肪组织中，UCP2广泛分布于组织器官中(包括棕色和白色脂肪组织)，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中枢神经系统中。在棕色脂肪组织中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。UCP1在啮齿类动物中的主要作用是产生热量以维持体温及能量稳态,在控制体重和脂肪含量中有重要作用；UCP2主要阻止脂肪酸氧化和脂质的累积(Yu等，2000)；UCP3非颤抖的生热作用（Jezek，1998）。近年来的研究表明，UCPs不仅与组织的产热有关，而且关系到个体的代谢方向与速率(Nisoli等，1998)。UCP2、UCP3基因突变小鼠表现出肥胖与糖尿病；敲除UCP1基因的小鼠虽不表现为肥胖，但表现出明显的畏寒倾向(Nisoli等，1998)。 3.3UCP的主要生理作用 3.3.1调控线粒体合成ATP与产热 UCP具有解偶联活性，能降低线粒体膜电位，限制合成，增加产热，调节机体产热，维持体温。UCP介导H+内流，使能量以热量的形式散发，有助于维持机体体温。UCP1主要分布于棕色脂肪组织(BAT)中，BAT是产热的主要组织。通过基因敲除技术，使小鼠UCP1基因失活后，其对寒冷不耐受（Nisoli，1998）。 3.3.2调节细胞呼吸及NAD+/NADH比例 当能量底物供应过量、ATP水平增高或当ADP不足时，线粒体呼吸受到抑制，NAD+/NADH比例降低，UCP使线粒体膜电位低于某一阈值，限制ATP的产生，促进细胞呼吸，维持NAD+/NADH比例，对合成脂肪、生酮及氨基酸代谢均有重要作用。 3.3.3抑制ROS（活性氧）的生成 ROS的产生与H+呈正相关,线粒体外膜的质子回流减少，引起H+提高，导致线粒体呼吸链的电子传递阻力增大，抑制电子沿呼吸链传递，使电子易发生泄漏而产生2-。这样当ADP下降，ATP合成减少、H+提高时，ROS产生增加，导致氧化应激增强（Fleury等，1997）。脂肪酸氧化增强时，UCP2和UCP3的水平升高。脂肪过度氧化使ROS过量产生，UCP2、UCP3可能会通过解偶联作用，防止H+的过度提高,使ROS产生减少。UCP2和UCP3在脂肪酸代谢中的作用可能也是减少脂肪酸过度代谢产生的ROS。此外寒冷会增加ROS的产生，而寒冷也会诱导UCP1的表达，所以寒冷增加UCP1来产热，可能只是UCP1抑制ROS的副作用（Fleury等，1997）。因此可以认为UCP最直接、最本质的功能可能还是抑制ROS，而其它的功能只是这一功能所产生的结果（Fleury等，1997）。BAT与PGC-1 4BAT与PGC-1 过氧化物酶体增殖物激活受体辅助激活因子（PGC-1）是诱导棕色脂肪细胞UCP1高表达的重要激活因子。PGC-1主要在棕色脂肪细胞表达，而白色脂肪细胞表达极少(Liu等，2004)。PGC-1与棕色脂肪细胞的分化及其生理功能关系密切，是调控机体能量代谢的重要基因。在调节肝糖异生、骨骼肌葡萄糖转运、胰岛素敏感性、适应性产热、线粒体功能、脂肪酸氧化、脂肪细胞分化、胆固醇逆向转运等方面发挥重要作用(Michae等，2001；Boustead等，2003；Louet等，2002)。 4.1PGC-1与能量代谢的关系 在寒冷、有氧运动和禁食条件下，交感神经兴奋诱导BAT内PGC-1表达，提高UCP1水平，从而增加了机体能量消耗(Pierre，2003)。敲除棕色脂肪细胞PGC-1基因后，其线粒体呼吸链功能酶及脂肪酸氧化功能明显降低；冷刺激下，PGC-1基因敲除鼠UCP1停留在基础水平(Nedergard，2001)。遗传引起的肥胖症，比如ob/ob、db/db、fa/fa肥胖大鼠，其棕色脂肪细胞的PGC-1及UCP1含量明显减少，脂肪酸氧化的酶活性降低，能量代谢率下降。可见棕色脂肪细胞PGC-1及UCP1表达异常参与了肥胖症的产生(Prpicv，2003)。 4.2PGC-1诱导脂肪代谢和细胞分化 在培养的小鼠初代肝细胞中瞬时转染PGC-1可激活肉毒碱棕榈酰基转移酶(CPT-I，脂肪酸氧化的限速酶)基因的表达,激活肝脏脂肪酸氧化(Louet等，2002)。当PGC-1被导入白色脂肪细胞后，从而使WAT细胞具有BAT细胞的特征，能诱导UCP1基因的表达和线粒体的合成，后两者决定着棕色脂肪细胞特异性分化(Tiraby等，2003)。PGC-1是肾上腺素信号途径的下游靶点，而后者是决定体外培养细胞在寒冷刺激下棕色脂肪细胞定向分化的关键调节因子。PGC-1能诱导WAT向BAT转化，促进BAT产热耗能。因此，定向诱导PGC-1在WAT表达，增加白色脂肪细胞内脂质氧化，加大机体能量消耗，可能是进一步研究减肥治疗的一个方向。 4.3PGC-1促进BAT和骨骼肌细胞产热 PGC-1在诱导BAT和骨骼肌细胞产热耗能过程中发挥了重要作用。其主要机制在于：第一，促进线粒体合成。PGC-1通过与核呼吸因子1、2(NRF-1和NRF-2)结合，促进了线粒体转录因子A(mtTFA)的激活，后者是线粒体生物合成的重要转录激活因子。第二，促进脂肪酸氧化及线粒体的解偶联呼吸。在脂肪酸氧化过程中，肉毒碱棕榈酰基转移酶(CPT-I)、长链酯酰CoA脱氢酶和中链酯酰CoA脱氢酶，尤其是CPT-I是该流程中的关键酶。另外，PGC-1通过和PPAR、甲状腺激素受体、维甲酸受体相互干扰，形成视黄醇复合物，启动了UCP1的基因转录和转录后加工过程，进而促进了线粒体的解偶联呼吸。 影响BAT含量及功能的因素 5影响BAT含量及功能的因素 5.1遗传的因素 不同的动物品种BAT在代谢上有差异。Smith等（2004)用NE灌注Brahman(B)（高死亡率品种）和Angus(A)两个品种牛的BAT组织,结果发现高死亡率B品种BAT中受体的含量是A品种的23倍；用NE灌注两个品种牛的BAT组织,用棕榈酸做合成脂肪的原料,发现BAT中脂肪的生成A显著高于B；出生后冷暴露48h，B品种的BAT收缩，而A品种没有，B品种的BAT很快耗尽；体外培养，发现A品种皮下BAT先于B发育，说明A品种有较大的产热能力。可以看出高死亡率B品种BAT分解旺盛，但不持久，脂肪的合成能力差，导致冷适应下死亡率高(Landis，2002)。 随年龄的增加，BAT减少，刚出生的婴儿，棕色脂肪组织约有100g，然而到了青春期左右开始减少，最后减至40g左右，但并不会完全消失。在胚胎发育的不同时期，BAT发育也有差异。特别是在出生前1424d，BAT细胞的体积增大，分娩前的棕色脂肪细胞,线粒体拉长,且高度盘绕，嵴高度分化，BAT中线粒体增加，UCP的表达增加。BAT的形态学和UCP的表达变化为胎儿脱离母体做准备。 5.2季节和气温 季节和气温影响动物BAT的含量。Dew等（1998）对一种冬眠的小型哺乳动物研究发现BAT细胞中线粒体冬天比夏天多,脂肪滴冬天比夏天小。羔羊冷暴露48h，BAT中脂肪全部耗尽(Landis，2002)。 5.3营养因素 5.3.1能量 高能日粮可使BAT基因表达和沉积发生变化，促进UCPmRNA的表达(Surwit，1998)，显著增加大鼠BAT的重量和降低血清甘油及甘油三酯浓度。高能日粮调控BAT-UCP1mRNA、UCP3mRNA的表达机制一样，可能是影响3肾上腺激素（Savontaus，1998)、瘦素(Scarpace，1998)、甲状腺激素(Larkin，1997)和寒冷刺激（Boss，2000）对UCP1mRNA、UCP3mRNA的调控作用，显著增加BAT-UCP1mRNA、UCP3mRNA水平，但不影响UCP2mRNA的表达。高能日粮增加脂肪沉积,促使血清瘦素升高（Javier等，2001），抑制食物食入和增加能量消耗，促进BAT-UCP1mRNA的表达(Scarpace等，1998)。Marcia等(1992）发现，饲喂高蛋白质和高碳水化合物的日粮，BAT的产热能力下降。 喂养含有较高水平多不饱和脂肪酸的高脂饮食导致棕色脂肪产热活性增加及BAT-UCP1mRNA表达增加,而且富含n-3多聚不饱和脂肪酸(PUFA)日粮比富含n-6PUFA的日粮增加BAT-UCP1mRNA表达（Takahashi,2000)，使BAT-UCP基因表达增加23倍(Takahashi，1999)和BAT-UCP1、BAT-UCP2分别增加4倍、3倍（Rippe等，2000)。但用熟猪油喂养成年大鼠4周，结果发现大鼠饮食量略有下降，体重无明显增加；肩胛间棕色脂肪体积无明显变化，颜色无改变；对棕色脂肪线粒体上UCP无明显影响。可能的原因是：多不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸能强烈地刺激交感神经系统；改变饮食中多不饱和脂肪酸水平，可能改变了膜的功能，如受体-酶偶联和激素敏感性，多不饱和脂肪酸对偶联程度有重要影响；多不饱和脂肪酸可能直接影响棕色脂肪，如亚油酸可能优先运输到棕色脂肪，通过脂肪酸急性影响质子通道，导致线粒体氧化呼吸解偶联增加（Matsuda等，1997）。Encinias等（2004）给怀孕50d的母羊补饲亚油酸，提高羔羊的成活率2.9%（P=0.03），但不提高断奶重和BAT的沉积。 限食或饥饿会降低BAT的活性,可能的原因是降低了交感神经的刺激,降低了UCP的表达(Young等，1982；Rothwell等，1982)。给小鼠或大鼠饮用酒精水可以增加BAT的含量(Huttunen等，1988、1990；Elsukova等，2001)。 5.3.2蛋白质 给小鼠或大鼠饲喂低蛋白日粮可以增加BAT募集，UCP表达增加（Glick等，1981、1983、1984、1985；LeBlanc等，1997；Specter等，1995)。而饲喂高蛋白质和高碳水化合物的日粮,BAT的产热能力下降（Marcia等，1992)。可能是因为低蛋白日粮，增加了动物的采食量，导致动物肥胖，使机体中瘦素含量增加，增加了对棕色脂肪调控中心的刺激，从而增加了BAT募集，使能量的利用效率下降，反过来抑制肥胖的发生。 5.3.3微量元素 适量补锌可以通过增加棕色脂肪组织线粒体中UCP含量，提高机体的耐寒力。补锌以及冷暴露未改变大鼠血浆锌水平,但可以使肝脏和肌肉中锌水平明显升高,说明补锌可以提高冷暴露大鼠的组织锌水平（骆文静等，2004）。关于锌可以提高大鼠耐寒力的机制目前还不确定。有学者认为由锌组成的许多酶的活性基团可以抑制自由基的产生,保护细胞膜和蛋白免受自由基的氧化损伤，从而提高机体的耐寒力。 5.3.4维生素 妊娠后期补充维生素E可能会通过提高胎儿BAT的量，而影响胎儿的能量状况(Nockels等，1996；Thomas等，1995)。苗振春等（2001）报道了全反式维甲酸（tRA）对棕色脂肪组织的影响，tRA能使棕色脂肪组织线粒体中UCP含量增加,但不改变其活性;能增加棕色脂肪组织中脂肪消耗,可能在白色脂肪组织中诱导产生UCP。Puigserver等（1996）发现用tRA处理大鼠,其肩胛间BAT体积明显变小，BAT中总蛋白含量减少，但特异性UCP却增加2倍，说明tRA能引起UCP含量增加，同时增加脂肪消耗,但其确切机制仍不明确，有待进一步研究。 5.3.5母体营养的影响 孕期12周，母老鼠营养不良,子宫内营养不良，使雄性子鼠增重和脂肪沉积下降，尽管正常采食，但血浆中TG浓度下降；使雌性子鼠BAT重量和蛋白质含量下降，细胞色素C氧化酶活力下降，表现为低交感神经活动(Anguita，1993)。Luz等(2003)报道给孕期母鼠限食(50%)，子鼠出生后耐寒冷的能力差。由于子宫内营养不良，可能推迟下丘脑-甲状腺轴的发育，反过来影响BAT的发育，导致新生儿产热不足。 5.3.6激素和转录因子 凡是能够引起UCP1和PGC-1表达发生改变的激素，都可能影响BAT。如甲状腺素、去甲肾上腺素、胰岛素、视黄酸、皮质酮、过氧化物酶受体和转录因子TAGA2蛋白等。转录因子TAGA2蛋白抑制棕色脂肪中PGC-1和UCP1的表达(Tsai，2005)。 结语 6结语 动物与环境之间的关系一直是动物学家们所关心的问题，动物只有与环境条件相协调相适应才能够顺利生存下去。动物对环境的适应是一个能动的过程，动物通过启动与抗冷性有关的基因表达，给出在逆境中的保护措施，才能协助动物自身渡过难关。生物机体形成冷适应后，表现出基础代谢或非寒颤性产热增加。对棕色脂肪组织产热机理和代谢的研究,可以扩大动物生态位和动物对环境骤然变化的适应能力,对提高幼畜的成活率十分重要。BAT中的UCP1和PGC-1可调节能量平衡及底物代谢，影响肥胖的发生,选择性提高UCP1和PGC-1活性是减肥的有效方法,可为肥胖的治疗研究提供理论依据。总之,弄清BAT的功能对发展畜牧业和人类健康都具有重要的现实意义。 本文发表于瞭望东方周刊，有删改。感谢姬十三起的标题。2008年，美国哈佛大学的科学家发现，棕色脂肪组织与肌肉存在着“亲戚”关系，甚至可能比它与白色脂肪组织的关系更近。这个发现被美国科学杂志评为2008年十大科学进展之一。2009年，科学界再接再厉。4月9日出版的新英格兰医学杂志一口气发表了三篇有关棕色脂肪组织的论文，还外加一篇社论。这次，科学家们发现了棕色脂肪组织存在于正常成年人体内的直接证据，而在不久之前，人们还认为棕色脂肪组织主要存在于新生儿体内，随年龄增长而退化，到成年时几乎完全消失。棕色脂肪组织是两种脂肪组织中的一种（另一种是白色脂肪组织）。它的作用是燃烧体内的葡萄糖和脂肪酸，将能量转化成热能，从而在低温环境下能够保持体温。正是由于它的这种“燃烧”作用，所以不少人寄希望于通过对棕色脂肪组织的研究，能够开发出新的减肥药物。什么是棕色脂肪组织人和哺乳动物体内的脂肪组织可分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织。前者就是我们通常认识的那种脂肪，广泛分布于皮下组织和内脏周