周小鸽 淋巴瘤 第三讲.doc

第三讲:图72-119幻灯片72.JPG (108.19 KB)2009-5-28 09:55图72今天我们进行淋巴瘤的第三讲，要讲几个具体的淋巴瘤，争取把B细胞淋巴瘤讲完。我们先来介绍一下粘膜相关性结外边缘带B细胞淋巴瘤，在看第72个幻灯之前，我们先去看一下幻灯第15张，复习一下B细胞的正常分化。第15张幻灯是B细胞发育转化示意图，我们先来看一看边缘带B细胞是哪一个细胞。这个图从左往右看，是干细胞、前B细胞，然后成熟到了B1细胞，B1细胞往下走，分化成了滤泡母细胞、中心母细胞、中心细胞，这个时候就有了生发中心，中心细胞进一步成熟以后它就会从生发中心出去，变成了边缘带B细胞，然后再进一步分化就到了浆细胞或者B2细胞，那么粘膜相关的边缘带B细胞淋巴瘤，就是指的边缘带细胞发生的淋巴瘤，它发生的部位不是在淋巴结里面，也不是在脾脏里面，而是在粘膜相关组织的淋巴组织里面，当然也可以发生在其它没有粘膜组织的区域里面。好！我们回到72图。所谓的粘膜相关性边缘带B细胞淋巴瘤，它的本质是边缘带细胞，是粘膜相关的、就是发生在粘膜这个地方的淋巴瘤。或者我们这么说，不是发生在淋巴结，也不是发生在脾脏的边缘带细胞发生的淋巴瘤，或者说除了淋巴结和脾脏以外、其它任何部位边缘带细胞发生的淋巴瘤都可以把它叫做粘膜相关结外B细胞淋巴瘤，意思是说它有粘膜叫这个名字，没有粘膜也叫做这个名字，只要是边缘带的细胞，除去了淋巴结和脾脏，都叫这个名字，所以说它的本质就是边缘带细胞。那么意思就是说以前我们可能有错误的概念，只要在粘膜发生的淋巴瘤都叫做粘膜相关淋巴瘤。我们病理上有这个错误概念，临床医生有的这种错误概念的更多。实际上在粘膜组织可以发生各种各样的淋巴瘤，除了发生B细胞淋巴瘤，还可以发生其它的T细胞淋巴瘤，所以说粘膜这个地方发生的淋巴瘤如果叫做粘膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，它的本质一定是边缘带细胞，而不是其它细胞，这是首先要强调的一点。第二点，我们可以看得出来，这个边缘带细胞是刚才从生发中心出来以后这个细胞发生的边缘带淋巴瘤，意思是说它在那张图上是靠右边了，这种淋巴瘤是一个分化比较好的细胞发生的淋巴瘤，它的恶性程度是比较低的，是一个相对生长比较缓慢的、比较惰性的淋巴瘤；另外由于这种淋巴瘤靠右边了，所以在儿童是很少发生的，主要是在成年人和老年人。好！我们下面来说粘膜相关淋巴瘤怎么发生的？正常的情况下，淋巴组织比较多的器官，一个就是淋巴结，一个是扁桃体，一个是脾脏，其它地方，如消化道，可能有少数迁徙来的淋巴细胞，而很多人体组织里面没有很多淋巴细胞。在通常的情况下，为什么在这么多没有淋巴细胞的地方都可以发生淋巴瘤呢？现在已经很清楚了，至少有这么一部分粘膜相关边缘带淋巴瘤是与慢性炎症有关，或者自身免疫性疾病有关的，至少有相当部分的淋巴瘤是这种原因。一是开始这个组织内没有淋巴细胞，而是先有了炎症，炎症就是各种各样的细胞浸润到这个组织，然后淋巴细胞也在这个组织聚集。但是有了淋巴细胞，它还不是边缘带细胞。有了淋巴细胞，然后再反复受到刺激，就可以形成生发中心，形成次级滤泡，有了生发中心、中心母细胞、中心细胞，才可能有边缘带的细胞。所以说，粘膜相关淋巴瘤中经常可以看到里边有滤泡存在里面，因为必须要经过滤泡分化，才会有边缘带的细胞形成，没有滤泡的话，边缘带的细胞就不会出现。当有了边缘带细胞，边缘带细胞再受到各种各样因素刺激以后，边缘带的细胞才变成了淋巴瘤，所以叫做粘膜相关边缘带B淋巴瘤。因此，病变中一定能看到边缘带B细胞（中心细胞样细胞、单核样B细胞、小细胞样边缘带B细胞），这是病变的主体。当边缘带细胞再进一步分化，就成了浆细胞，所以说在粘膜相关淋巴瘤里边有一部分细胞分化成了浆细胞，在病变中经常可以看到伴有浆细胞分化。这种浆细胞是肿瘤性浆细胞，这是边缘带B细胞淋巴瘤的特征之一；另外，这些细胞可以往滤泡里面长，因为肿瘤的生长没有一定的规律，它可以往四面八方长，因为它是在边缘带这个地方发生的肿瘤，它可以向往滤泡里面长，长进去了，滤泡生发中心受到破坏，这就形成了所谓的“滤泡殖入”。在粘膜相关淋巴瘤可以看到这种浸润的现象；瘤细胞长入上皮和腺体里面去，就形成“淋巴上皮病变”，这也是粘膜相关淋巴瘤里的一个浸润现象。另外，这些低度恶性的淋巴瘤它可以往高级别的转化，这个粘膜相关淋巴瘤里面可以看到一些散在的、少数的这个大细胞，但是这个时候还没有转化，如果这些大细胞成片了或者成簇了，那么它就转化了。以上我们提到的这些形态学改变就构成了粘膜相关淋巴瘤最基本的病变。再总结一下，它最本质的细胞是边缘带B细胞，边缘带B细胞包括了三种细胞：一种是中心细胞样的细胞，因为它是从生发中心出来的，更接近生发中心细胞这种细胞就叫做中心细胞样的边缘带细胞，还有一个，它进一步分化，就变成了单核细胞样边缘带B细胞，如果再进一步成熟就分化成了小淋巴细胞样细胞，边缘带细胞是粘膜相关淋巴瘤的本质，它包括了三种细胞类型，如果是中心细胞样细胞，它的预后往往要差一些，那么越往后面分化，预后就更好一些了，也说明它更成熟，恶性度更低，长得越慢，这是它的细胞的本质。第二个病变我们可以看到，“淋巴上皮病变”，刚才我们说的如果它浸润到上皮、腺体里面，就可以看到“淋巴上皮病变”；第三个在一些病变中可以看到“滤泡殖入”，这些肿瘤细胞跑到生发中心里面去了，叫做“滤泡殖入”，再有一个，边缘带的细胞，它可以往浆细胞的方向分化，所以可以看得到伴有浆细胞分化的这种现象，另外还可以见到这些少数的、散在的大细胞、形态可以象中心母细胞或形态象免疫母细胞大细胞，这是粘膜相关淋巴瘤最基本的形态学的改变。那么从免疫表型来看因为它是边缘带细胞，它是一个B细胞了，B细胞的这些免疫表型它都应该具备了，CD20、CD79a、pax5都可以表达。另外，如果它有浆细胞分化，可能分泌一些免疫球蛋白，可以检测得到。但是在免疫表型上，粘膜相关淋巴瘤它几乎没有一个特异的抗体能够代表粘膜相关淋巴瘤。现在有的人说Bcl-10可能对它有一定的诊断意义，但是经常染色不太理想；再者它阳性的比率也不高，所以用处不是太大。但是现实仍然要对这个淋巴瘤做出诊断，从免疫表型上目前是一种排除性的办法，就是除外了其它低度恶性的或者小淋巴细胞性淋巴瘤以外，然后才可以诊断粘膜相关淋巴瘤。那么要除外什么啦？小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，有些时候，可能除外了一些Burkitt、淋巴母细胞淋巴瘤这些中等大小的淋巴瘤以外，才可以诊断粘膜相关性淋巴瘤。这是从免疫表型上来看，它没有一个特异性的抗体，那么就通过排除不是其它淋巴瘤，那就可以诊断粘膜相关淋巴瘤了。另外，从临床上来看，我们刚才已经说到了：它是一个惰性的，因为它是处在生发中心以后的、生长缓慢的、惰性的，往往是缓慢生长的，对人体的生命威胁不是特别大，它的原因刚才也说了，就是有一些自身免疫性疾病，比如说：甲状腺的桥本氏病，这种病人发生粘膜相关性淋巴瘤是比较多的，还有一些干燥综合征也可以，米古力兹病，这些也是自身免疫性疾病，它们发生这种类型淋巴瘤的概率高一些。另外，一个比较特殊的部位就是在胃，胃发生的粘膜相关淋巴瘤它比较特殊，它的病因现在也很清楚了，就是幽门螺杆菌引起的，至少可以说大多数的发生在胃的粘膜相关淋巴瘤是与幽门螺杆菌有关的，现在已经清楚幽门螺杆菌引起了T细胞产生化学因子刺激边缘带细胞转化和增殖。所以说发生在胃的粘膜相关淋巴瘤是非常特殊的，原因就是这个幽门螺杆菌。因此，在治疗当中，我们对胃的粘膜相关淋巴瘤治疗，首先不是用的化疗或者手术，而是首先采用的是抗幽门螺杆菌的治疗。如果抗幽门螺杆菌治疗了以后，再经过胃镜检查他的溃疡缩小了、肿块缩小了，然后你再继续下去、继续抗幽门螺杆菌，有相当多的病人就治好了，在国际上、在国内有好多地方也都采用这个办法。大家认为可能这不好理解，既然你是肿瘤，为什么抗幽门螺杆菌可以把它治好？现在已经清楚就是幽门螺杆菌它分泌的化学因子造成的，实际上阻断了这些信号通路的传导的话，就不能维持这些肿瘤细胞的生存，所以它自己这个肿瘤它就慢慢死掉了。因此，胃的粘膜相关淋巴瘤的治疗，首先选用抗幽门螺杆菌。实际上这并不是一个唯一的肿瘤，是通过抗病原体来治疗的，不是采用化疗。另外还有一个肿瘤，比如我们遇到的卡波西肉瘤，卡波西肉瘤主要是发生在一些免疫缺陷的病人，比如艾滋病人他最常见的一个肉瘤就是卡波西肉瘤，卡波西肉瘤大家都知道，它是有疱疹病毒8引起的肿瘤，它的病因就是疱疹病毒8，所以现在在西方国家他们也是只要看见一个卡波西肉瘤，根本也是不先进行化疗，而是采用抗疱疹病毒8，这种抗病毒的治疗后，有一部分就自己好了。当时我在丹麦的时候，在病理外检中间，很少看见卡波西肉瘤这种活检，只有在解剖、尸解的时候内脏的一些病变，我们可以看到卡波西肉瘤，为什么？在临床上，临床医生知道卡波西肉瘤很多发生在皮肤的，他知道这种病人是免疫缺陷的病人，一看他的皮肤出现了紫红色的皮疹或者象葡萄样的皮疹，他就知道这是卡波西肉瘤了，根本不需要做活检，他就直接用抗病毒治疗，就可以把他治疗好。所以说我们基本上在临床上见不到卡波西肉瘤这种活检了。因此，抗肿瘤治疗用抗菌素、抗病毒，不只是胃的粘膜相关淋巴瘤这一种淋巴瘤，其它有的肿瘤也是这样的，所以这并不是很奇怪的一件事情，这是粘膜相关淋巴瘤的一个一般的情况。下面我们对一些粘膜相关淋巴瘤的相关看法做一介绍。下面看图73。幻灯片73.JPG (61.85 KB)2009-5-28 09:55图73以前对粘膜相关淋巴瘤的认识有各种各样的看法，其中有一个叫做De Jong的分级，就是把粘膜相关淋巴瘤进行分级。根据大细胞、小细胞的多少，把它分成了A、B、C、D这四级。大细胞比较少的时候，叫做A级，如果大细胞多一些，1020个，成簇但细胞小于20个的话，把它叫做2级；如果大细胞成片了，就把它叫做3级，但可以见到一些残留的小细胞，即粘膜相关淋巴瘤的成分。到了4级的时候，D这一级的时候，就没有粘膜相关淋巴瘤的这些小细胞了，即没有这种边缘带细胞了，看到的都是这些大细胞，所以就把它归到了弥漫大B细胞淋巴瘤里面了。所以4级里面最高的一级就是弥漫大B细胞淋巴瘤，实际上到了3级C这一级的时候，现在也认为它是弥漫大B细胞淋巴瘤了，在当时A、B级是低级别的粘膜相关淋巴瘤，C、D级是高级别的粘膜相关淋巴瘤，现在，到了新的WHO分类中间就不再采用这种分法了。下面我们看图74。幻灯片74.JPG (87.31 KB)2009-5-28 09:55图74为什么呢？因为现在指的粘膜相关淋巴瘤就是一种惰性淋巴瘤，低级别、低度恶性淋巴瘤，如果把刚才De Jong这样分类里面3级、4级的放进去了，那就跟弥漫大B细胞淋巴瘤混到一起了，所以这对治疗不利的，所以现在只要一提到粘膜相关淋巴瘤都是指的A级、B级的，就是低级别的、恶性度比较低的、预后比较好的这种淋巴瘤，它里面的细胞成分主要是边缘带小B细胞，边缘带的这些细胞在里面，不是这种大细胞，但是周围可以有少量大细胞，是散在的，不像刚才看到的成片的大细胞，但是少数的、散在的大细胞这是可以的。但是如果在某些病例里面看到了成片的、或者成簇的、比较多的大细胞，这个时候就可以诊断它是弥漫大B细胞淋巴瘤，或者说粘膜相关淋巴瘤伴有弥漫大B细胞淋巴瘤。意思是说如果做这个诊断的话，还要看到有边缘带细胞，粘膜相关淋巴瘤的部分成分还在这里面，才可以诊断粘膜相关淋巴瘤伴有弥漫大B细胞淋巴瘤，或者反过来说弥漫大B细胞淋巴瘤伴有粘膜相关淋巴瘤，因为可以把恶性度高的放到前面，这也可以，好我们下面看一个例子。幻灯片75.JPG (105.47 KB)2009-5-28 09:55图75这是一个女性，70岁，九年来一直胃不舒服，她多次到我们医院就诊，到了03年的时候，当时就考虑她是克隆氏病，不全肠梗阻、消化道出血、贫血。她就到了我们医院来进行检查，检查以后，实际上她做胃镜也看不出来是什么东西，因为这么多年来反反复复都检查，做胃镜也看不出来是什么问题，做肠镜也看不出来是什么毛病，为什么？胃镜到了胃角，最多到十二指肠的上部，做肠镜最多把结肠看见，小肠你看不到，所以到了有症状以后，不全梗阻以后，就采用了胶囊胃镜，就是吞一个象胶囊一样的东西进去，然后这个胶囊它可以摄象，你吞到哪个地方、它就走到那个地方，就把摄象的信息传出来，最后是通过了消化道的全程，然后排便排出来，把它收集起来，然后这个信息可以把它转化成图象，就知道在消化道哪一个地方有病变，这是以色列发明出来的一个胶囊胃镜，应用起来非常好，比以前的胃镜、肠镜更好，把以前看不到的小肠，它都可以看得到。所以经过这个检查以后，发现小肠有一段它停留的地方，有不全梗阻，停留时间长的地方，看见有病变，所以她最后做了剖腹探查，在小肠距屈氏韧带200cm的地方就发现肠管大概有10cm这么长有些病变，然后就把这一段切下来了，切下来我们看看有一个肿物在里面，下面看图76。幻灯片76.JPG (46.32 KB)2009-5-28 09:55图76这是当时切下来的大体情况，肠管有一段膨大的地方，肿起来了，另外在肠系膜中间可以看到一个淋巴结，然后再看下面一个图77。幻灯片77.JPG (90.91 KB)2009-5-28 09:55图77把肠管剖开以后，我们可以看到其它肠壁都是好的，在中间有一块发白的地方，界限比较清楚，然后你看她的肠壁全层都受到了累及，但是她这个还好，里面没有出血，这些是手术中间剪开的时候有些出血，就这么一个病变持续了九年，然后我们在显微镜下看。幻灯片78.JPG (58.13 KB)2009-5-28 09:55图78显微镜下，在病变稍外围的地方就可以看到小肠绒毛，在小肠粘膜下面有好多淋巴细胞浸润，现在看不到是一个肿瘤在这，只看到淋巴细胞增多了。然后，我们再往下看。幻灯片79.JPG (63.58 KB)2009-5-28 09:55图79这也是小肠绒毛，但是在正中的地方我们可以肯定有一个滤泡，滤泡外面的区域是边缘带的区域，你看！向周围扩大了，我们说粘膜相关淋巴瘤的发生开始就是在一些炎症基础上，开始有了生发中心，然后有了边缘带，这些边缘带细胞出了问题，变成了肿瘤，然后这个肿瘤就往四周扩散。那么从79这张图上我们就可以看到周围的边缘带已经变得很宽了，向周围扩散了。幻灯片80.JPG (60.82 KB)2009-5-28 09:55图80然后我们再看这些细胞，这些细胞都是比较小的这些细胞，跟我们以前看到的B1细胞、B2细胞都是比较接近，但是你可以看到这些细胞有小核仁，还可以看到有些细胞稍微有些胞浆，这样的细胞都是小的，比较温和的，看不到太多核分裂，这些细胞都比较圆、椭圆，再看图81。幻灯片81.JPG (54.68 KB)2009-5-28 09:55图81这些细胞中小，可以看到有一些胞浆了，细胞核之间有一些距离，胞浆比较空，这是一些单核样B细胞，然后我们再往下看82。幻灯片82.JPG (54.79 KB)2009-5-28 09:55图82在这张图上你可以看到箭头所指的两个细胞有核仁，这个细胞就比较大一些了，所以说粘膜相关边缘带细胞淋巴瘤有一部分可以出现散在的一些大细胞。当这些大细胞多了，成簇了、成片了，它就往高级别转化了，转化成弥漫大B细胞淋巴瘤，另外，这个看不太清楚，如果更高倍一些可以看到一些细胞往浆细胞这个方向分化。幻灯片83.JPG (64.88 KB)2009-5-28 09:55图83这是肠系膜淋巴结，我们把它的淋巴结取下来，我们发现淋巴结里面有一个区域，有一个结节样的病变，这里面的细胞和肠道里面的细胞是一样的，所以说这个病变已经累及到了肠系膜的淋巴结，至少是部分受到累及了。幻灯片84.JPG (40.59 KB)2009-5-28 09:55图84这个诊断就是小肠粘膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，它的细胞类型是单核样B细胞，累及到了肠系膜淋巴结。我们说粘膜相关淋巴瘤边缘带细胞有三种类型，如果是中心细胞样的边缘带细胞，它的预后要差一些，而单核样的边缘带细胞和小淋巴细胞样的边缘带细胞预后比较好，这一个是单核细胞样的，有一部分象小淋巴细胞，所以她有九年的病史，反反复复的临床过程，所以它是一个低级别的、低度恶性的，但是遇到这种情况在我们国家还相对还比较少一些，在我们国家遇到大多数的粘膜相关淋巴瘤不管是在肠道的、还是胃的多数的都是以中心细胞样细胞为主的边缘带B细胞淋巴瘤。所以说，很多的预后并不是我们想象的这么好，至少有一部分是中偏低一点的恶性肿瘤，不是特别低的这种恶性程度，或者接近中度的这种恶性程度，所以有的时候你可能有些体会，遇到了某些病人，它的预后特别好的，手术切了就完了，也不需要化疗，它有些就是赶上是一些预后好的，低级别的。还有一部分预后比较差，就是一些高级别的，有一部分伴有往高级别转化，这种病例里面预后就差一些，即使是粘膜相关淋巴瘤如果不做出比较精确的诊断的话，给临床医生或其他人的感觉：怎么有的粘膜相关淋巴瘤预后很好，有的预后很差啦？主要是看它有没有转化，看它的细胞是那种细胞成分，这是粘膜相关淋巴瘤的情况。粘膜相关淋巴瘤病例非常多，特别是胃、肠，我们怎么来诊断，怎么来把握这个标准？我们看图85 。幻灯片85.JPG (92.39 KB)2009-5-28 09:55图85诊断标准就是下面的情况，粘膜相关淋巴瘤的本质是边缘带B细胞，而不是其它的，比如套细胞、也不是生发中心里面的中心母细胞、中心细胞，也不是弥漫大B的大细胞，也不是浆细胞，它的本质就是边缘带细胞。要诊断粘膜相关淋巴瘤，看到的就是边缘带细胞，看到的单一、成片的细胞。这是它最主要的形态学标准，如果这个都没有看见的话，要诊断就要小心。第二点，我们就要去找一些证据，找一些肿瘤的证据，它是不是有浸润性生长，肿瘤总会有浸润性生长的，所以说找一些浸润性生长的证据，就能支持它是肿瘤，第一个就是看它有没有“淋巴上皮病变”， “淋巴上皮病变”在HE看的时候如腺体都被破坏了，就看不见了，如腺体残留的比较多，可能还能够认得出来，如果残留的少了，也不太能认得出来，这时候怎么办啦？你要做一个CK，这些残留的，在HE上不醒目的这些上皮细胞全部都显示出来了，就可以看得清清楚楚的，有没有淋巴细胞浸润进去，只要你能够看见这些中等大小的这些细胞跑到了上皮细胞里面去，跑到腺体里面去，有三个以上这种细胞，那么就考虑、有可能这有淋巴上皮病变了，但是你还要注意要进行鉴别，炎症有的时候也可以浸润到上皮里面去，那么怎么办？你就做一个CD20、做一个CD3看看，因为跑进去的这些细胞是边缘带细胞，它是B细胞，所以说这里面的细胞都是CD20阳性的或者绝大多数都是CD20阳性的，CD3很少或是阴性的如果反过来，如果是炎症累及到了上皮里面，多数的情况下是T细胞比B细胞更多。所以说，要判断粘膜上皮病变，要做三个抗体，就比较准确的能够把它定下来，就是CK、CD20、CD3，这是一个；第二个，腺体的破坏，也是我们刚才说了CK显示的就是这些上皮，残留的这些上皮，是不是明显的这个区域里面没有这些上皮了，或者剩下几个细胞在这里，你就可以看到把原来正常的结构给毁坏了、破坏了，所以这也是你判断它是肿瘤的一个生物学行为的一个表现形式，也可以帮助你来判断；第三个，看它是不是浸润性生长，就是看它有没有“滤泡殖入”。我们说粘膜相关淋巴瘤它的前期病变和它的早期病变一定有滤泡在里面，到了后期很严重了，把所有的滤泡都毁坏了，看不到滤泡了。不过很多病例里面往往可能看到一个、两个或者更多的滤泡存在。有些时候可能看到滤泡殖入的现象。但实际情况下，在HE上要确定一个滤泡殖入是很困难的。那么怎么办？有几个办法，就是要做个CD21，CD21是染滤泡树状突细胞网的。如果把它染出来了，还有网在这个地方或者这个网还有一部分轮廓，虽然有一部分破坏了，还有一些轮廓，就确认这里确实曾经是一个滤泡的地方，然后再染CD10 ，看看里面有没有CD10阳性的细胞，再染Bcl-6，看看这里面有没有阳性的细胞。正常的生发中心里面的细胞都是CD10阳性、Bcl-6阳性，那么如果看CD10阳性的细胞变少了，变得稀疏，里面还有一些细胞不表达CD10，那么要想到不表达CD10的这些细胞是小细胞，可能是从外面浸进去的，是肿瘤性的细胞浸润进去的，另外，还可以染Bcl-2，因为正常的生发中心细胞Bcl-2是阴性的，反应性的这些滤泡是阴性的，只有跑进去的这些细胞它才有可能是阳性的，那么如果看到里面的阳性的细胞多了，那么提示从外面跑进去的细胞就多了，但是你要注意一下，如果是T细胞跑进去了，它也是Bcl-2阳性，你怎么办？你就把CD3这张片子拿来和它对照一下，看看同样的这个滤泡里面有多少是CD3，如果CD3很多，Bcl-2也很多，那么这个就没有意义，Bcl-2阳性的这些细胞可能是代表了CD3阳性的这种细胞，如果这个滤泡里面CD3阳性细胞数比较少，而Bcl-2阳性细胞数比较多，那么就证明是外边跑进去的细胞。再跟CD20比较，大多数细胞如果都是B细胞的话，你就可以把它理解为是这个滤泡殖入，是边缘细胞浸润到滤泡里面去了，这是一个办法，帮助我们判断它是一个肿瘤。但是有的时候它都不能帮你解决这个问题，那么我们还有一个办法就是看它细胞的克隆性，看它克隆性的表型是怎么样的，那么我们就可以、来帮助我们来检测，我们刚才已经说了：边缘带粘膜相关淋巴瘤，它有一部分细胞可能往浆细胞这个方向分化，所以里面就有一些肿瘤性的分化出来的浆细胞，这样用、，就容易把这些细胞显示出来，如果没有浆细胞分化，不能做、比较是困难的。要把、做好，要修复两遍，修复两遍以后往往可以得到比较好的一个结果。但是很重要的是固定，如果固定不好的组织，修复两遍还是不行的，但是一般常规情况下我们固定的情况我们修复两遍往往可以达到、基本上可以判断的情况，我们强调一个是固定、一个是修复两遍能够得到一个比较满意的、一个染色结果；另外，将一抗稀释到合适的浓度也能得到理想的染色结果，即使是即用型的抗体也要稀释。良好的染色结果有助于判断免疫表型是单克隆还是多克隆。当然单克隆的免疫表型提示它是一个肿瘤性的浆细胞的分化，如果多克隆的话提示它是一个反应性的浆细胞的分化，好！下面我们看图86。幻灯片86.JPG (69.13 KB)2009-5-28 09:55图86刚才我们说的是一些比较典型的病例，但实际上我们在工作中间遇到一些很困难的病例。我们每个人都会遇到这种现象，就是胃镜活检出来以后，因为胃镜给你揪下很小一点，临床医生怕大出血。或者夹一些坏死的、出血的标本，或者夹下来的组织挤压很严重。这些标本经常可以遇得到。遇到这些比较难以观察的标本，其实并不是病变比较疑难，这个组织、这个标本比较小，或者是人为的因素造成这个病变很难判断，那么你怎么办？实际上你有点怀疑它但又不能肯定下来，又不放心，那么你怎么办？你就按照这样来处理，因为粘膜相关淋巴瘤特别是在胃这个地方，是幽门螺杆菌感染有关的粘膜相关淋巴瘤，至少相当一部分的病例是这样的。所以说，就可以先抗幽门螺杆菌治疗，不管这个病是炎症还是一个粘膜相关淋巴瘤、低级别的淋巴瘤，但不是看到这个病变里有很多大细胞了，看到大细胞多了就要小心。如果还是一些小细胞，也不放心的话，那你就告诉患者现在没法确定下来，这两个病变的治疗原则一样的，抗幽门螺杆菌治疗，治疗一个月或两个月以后，再查胃镜，看看这个溃疡缩小没有，消失没有消失。如果没有消失，你再取活检看看。这是一个办法；再有一个就是说，如果你确定不下来，建议他再取活检，你不要勉强在这些标本不理想的情况下做出一个诊断。就怕在病人的压力下、临床医生的压力下咬着牙给他做出一个诊断，是或者不是，以后都很麻烦的，所以遇到这种情况就建议他要麽再取，要么就抗幽门螺杆菌治疗一段时间。让患者观察、随访、治疗，不是放弃。你让他再治疗一段时间，再做胃镜、再取活检，遇到这种比较棘手的标本的话，你这样处理它。这就是我们平常说的粘膜相关淋巴瘤。粘膜相关淋巴瘤除了消化道以外，可以发生在很多地方都可以的，如呼吸道、涎腺、泪腺，还可以发生在皮肤，身体里面很多地方都可以发生粘膜相关淋巴瘤，就是我刚才说了，只要是边缘带细胞来的，除了脾脏和淋巴结的边缘带细胞，都可以把它叫做粘膜相关淋巴瘤。好！粘膜相关淋巴瘤就介绍到这里。下面介绍第4个淋巴瘤，就叫做小淋巴细胞性淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病。幻灯片87.JPG (113.9 KB)2009-5-28 10:05图87小淋巴细胞性淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病，刚才我们已经看了第15张示意图，那么小淋巴细胞淋巴瘤的发生实际上是B2细胞，虽然在WHO分类中间也把B1细胞也说有一部分可以发生小淋巴细胞淋巴瘤，但是真正经典的、典型的小淋巴细胞淋巴瘤是B2细胞发生的。B2细胞是最小的细胞了，这种淋巴瘤的形态也是这种细胞。那么这种小淋巴细胞也是发生在生发中心以外的，也是到了分化的右边去了，这个主要也是一个生长很缓慢的、惰性淋巴瘤，低度恶性淋巴瘤，可以长很多年的。小淋巴细胞性淋巴瘤的中位生存时间是7年。它慢慢长很多年的，是个惰性淋巴瘤，它对人的生命威胁不太大。再有从图15看它是往右边去了，因此，多数情况发生的是老年人，中位年龄是60岁。所以说，60岁他得了这样一个淋巴瘤，他再活7年、10年，也差不多70岁了，所以真正到了老年人得这个淋巴瘤，造成老年人死亡的原因往往不是这个淋巴瘤，而是其它的一些病：如高血压、心脏病、糖尿病呀，各种各样其它的原因致死的。那么这个小淋巴细胞淋巴瘤对人的威胁不是特别大，但是它确实是一个肿瘤，特别是发展成白血病的时候不去治疗的话，它对身体状况影响还是很重的，所以还是要把它控制到一定的程度，把血象控制到一定的程度，这样能够维持好长时间。那么我说了这是一个小淋巴细胞淋巴瘤，它的形态学特点是细胞弥漫分布，不像滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤呈结节样的，它完全是一种弥漫的、都是这种小细胞，没多少胞浆，看起来是深蓝色的一片。在这些深蓝色的背景中有时候会看到一些浅染的、淡染的区域，似乎象一个滤泡，像是一个生发中心，所以有的把它叫做“假滤泡”或者叫做“增殖中心”，因为它不是真正的生发中心，生发中心里面的细胞是中心母细胞、中心细胞，它这个叫做增殖中心。里面的细胞是副免疫母细胞和前B细胞，所以我们看到的这个图，左边中间的这个图，多数是小淋巴细胞，还可以看到有一些中间有核仁的细胞，这就是前B细胞和副免疫母细胞。因为小淋巴细胞性淋巴瘤经常累及到骨髓，形成白血病，有的病人开始是以白血病的形式出现，后来累及到淋巴结，取下来的淋巴结诊断成小淋巴细胞性淋巴瘤。有的病人是开始是以淋巴结肿块的形式出现，然后累及到骨髓，形成白血病。所以它们两个是可以相互转化的，也可以同时出现的。那么如何诊断？我自己的感觉、体会是这样的：如果给你一个淋巴结，这个时候，你诊断小淋巴细胞淋巴瘤就够了，你不一定要去诊断慢性淋巴细胞性白血病，除非你知道了血象已经高了，超过了正常的高线了，那么你可以写上小淋巴细胞性淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病；如果你不知道临床这个信息的话，你没有必要写上这一个，但如果你知道了你可以把两个都写上，这是小淋巴细胞淋巴瘤的诊断的情况。临床上有些时候他不了解病理医生的报告，他们感到很奇怪：临床上都是慢性淋巴细胞性白血病了，你们怎么还诊断小淋巴细胞性淋巴瘤？他们两个不一样的。这个问题我在讲图15的时候，我已经给临床医生讲得很清楚了，现在只要听过我们介绍的临床医生不会再提出这个问题了，好！那么我们现在知道这些细胞都是B2细胞，从免疫表型上来看，它都是一些B细胞的表型，比如CD20、CD79a、pax5。另外有两个抗原，它的表达是比较特异的，它阳性就可以区别于其它肿瘤，就可以诊断小淋巴细胞淋巴瘤。一个是CD5，一个是CD23，所以小淋巴细胞淋巴瘤经常这两个抗体是阳性，CD23更具有特异性。但是这个淋巴瘤不表达CD10，不表达cyclinD1。这两个抗体主要是用于鉴别滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。从临床特点上来看，它主要发生在老年人。如果它先发生在淋巴结里，不去治疗的话，早晚会发展成白血病的，经常发生转化。它的整个进展的过程是一个缓慢的、惰性的，影响的人主要是老年人，最年青的大概40多岁，在30多岁还没有遇到慢性淋巴细胞性白血病，所以说基本上在40岁以上的人才会发生。幻灯片88.JPG (72.21 KB)2009-5-28 10:05图88好！我们下面看一看，这个诊断其实并不是特别困难的，只要看到是小细胞、弥漫性的，想到了这个病，就做CD20、CD3、CD5、CD23，只要CD5、CD23阳性了，CD20阳性了，就可以诊断了，这没什么太困难的。不过有些时候在诊断报告中我们要给临床大夫说清楚一些事情：第一个与预后的的关系。从形态学上，见到蓝色的、弥漫性的背景中，有淡染的这种区域叫假滤泡。如果这种假滤泡扩大了，里面的前B细胞多了，副免疫母细胞多了，提示这种细胞可能开始往高级别的转化了，所以你要告诉临床这个假滤泡扩大了，也可能提示它已经有了慢性淋巴细胞性白血病了。另外，如果我们在这个病变里面看到包膜有了浸润，提示这个病人有白血病了。让病人去查一个血常规，很快，20分钟就回来的，那么他就会告诉你血象高还是不高，这是很重要的，帮助你来诊断小淋巴细胞性淋巴瘤，这是很重要的一个临床方面的检查，所以我们不要忘了简单的方法增强我们诊断的信心。好！再下面的一个图，我们刚才说了往高级别转化，如果这种大细胞副免疫母细胞多了，它就可以转化成弥漫大B细胞淋巴瘤，大概有3的病例可以转化，另外，还有少数的淋巴瘤它可以发生霍奇金淋巴瘤，病变中可以找到这些大细胞霍奇金细胞。有说它是从小细胞淋巴瘤发生来的，有的说是同时伴发的，复合性淋巴瘤。另外还有一点，在小细胞淋巴瘤里面你要做一个CD38，如果CD38阳性的这种小淋巴细胞性淋巴瘤，它提示这种细胞它没有免疫球蛋白基因可变区的突变。意思是什么呢？意思是说它不是B2细胞来的，是B1细胞来的。细胞形态都是小的，但是它的来源不一样。这种B1细胞来源的，往往是套细胞淋巴瘤，而不是我们经常说的生长缓慢的淋巴瘤，而是预后比较差的淋巴瘤。所以说在临床上有些大夫就体会到，怎么都是小淋巴细胞淋巴瘤，有的预后很好，不治疗患者很多年都很好；有的治疗了也活不到两三年。差别就这么大，实际上就有一部分病例它是从B1细胞来的，是一种套细胞白血病。形态学看起来是这样，那么现在免疫表型多了以后，就可以帮助我们来判断。以前没有免疫表型的时候全靠细胞形态了，所以把这两个细胞来源的肿瘤都当成了小淋巴细胞性淋巴瘤。现在随着我们对它的认识从B1细胞和B2细胞发生的淋巴瘤/白血病应该区分开来了。另外还有一个抗体是可以用的，就是zap70这个抗体，也是用来判断它到底有没有免疫球蛋白基因可变区的突变，它还是帮助我们判断是B1细胞还是B2细胞的。如果zap70阳性，说明它是B1细胞来的，这样就有这两个抗体来帮助我们来判断，这对临床的预后和临床的治疗都是有帮助的。所以现在我们在诊断这种类型的淋巴瘤的时候，在我们自己的实验室里面我们要用上这两个抗体。另外，第三个问题就是说，有的时候我们可能会遇到诊断了小淋巴细胞性淋巴瘤，但是你看它的免疫表型CD5是阳性的，CD23是阴性的。我们说CD23实际上更具有特异性，但是它是阴性。意大利曾经做了一个分析，把372个小淋巴细胞性淋巴瘤拿出来分析，大概有6的病例出现了这样的情况，就是CD5阳性，CD23阴性。然后进一步分析这6的病例，结果发现其中有70是套细胞淋巴瘤，因为套细胞淋巴瘤也可以表达CD5的，如果cyclinD1检测不出来的话，可能就不敢诊断套细胞淋巴瘤。他们做出分析，结果发现是套细胞白血病。另外有少量的是脾脏边缘带淋巴瘤，还有前B细胞白血病。它们不是真正的小淋巴细胞性淋巴瘤，所以遇到这种特殊的免疫表型，要警惕是不是其它的淋巴瘤。好，下面我们看一个病例。幻灯片89.JPG (51.18 KB)2009-5-28 10:05图89这是一个男性，56岁，他自己发现全身淋巴结肿大一年多了，他自己没有什么不舒服，他天天坚持跑步40分钟。他家里的人发现他两侧脖子及颌下的淋巴结都肿大了，很明显。建议他到医院去看，看了之后就给他做活检了，我们看到下面的图。幻灯片90.JPG (117.25 KB)2009-5-28 10:05图90可以看到淋巴结结构不太清晰，有深蓝色的区域也有淡染的区域，似乎有结节，界限不清楚，模模糊糊的这些淡染的区域。下面再看下面一个图91。幻灯片91.JPG (111.54 KB)2009-5-28 10:05图9191图也是，有一些大小不一的结节，还有一些像是融合了的区域。再看92。幻灯片92.JPG (123.29 KB)2009-5-28 10:05图92高倍一点，我们可以看到多数的区域都是深蓝色的，也有一些淡染的区域，在左侧中上的部位还有一个滤泡，像是在这。另外，我们可以看到被膜里面像是很多细胞浸润，好，我们再看93。幻灯片93.JPG (130.76 KB)2009-5-28 10:05图93我们可以看到确实被膜里面有浸润。然后，我们再看94。幻灯片94.JPG (87.66 KB)2009-5-28 10:05图94这个更清楚了，放大了，被膜里面都是一些小淋巴细胞的浸润。我们看95。幻灯片95.JPG (141.7 KB)2009-5-28 10:05图95上面一部分是深染的一些细胞，是比较小的细胞，下面一部分染色比较浅，这些细胞感觉相对大一些，我们把它放大了。再看96。幻灯片96.JPG (102.36 KB)2009-5-28 10:05图96这张图可以看到，上面这些细胞是些深染的小淋巴细胞，但是有少数的细胞是大一些了，然后下面这些细胞染色不是那么深了，相对疏松一点，细胞稍大一点。然后再往下看。幻灯片97.JPG (102.81 KB)2009-5-28 10:05图97这就是低倍镜下看到的淡染区域，这些细胞深染的、散在的是小淋巴细胞，而其它很多细胞都是中等大小，有些有核仁。在这个图的中间有几个细胞，有一个中位核仁，很象免疫母细胞，但是它没有免疫母细胞那么大，胞浆不是特别明显，这种细胞叫做副免疫母细胞，而其它是比它小的细胞，有些小核仁的或者是核仁不很清楚的，染色质比较细的这些是前B细胞。这些细胞多了就提示淋巴瘤开始往高级别转化的可能了，特别是这些淡染区域越扩大、越融合的话，它就有高级别的转化的区域。下面让我们看98图。幻灯片98.JPG (85.6 KB)2009-5-28 10:05图98这个更清楚了，中间的有一两个细胞核仁很明显了，都在中间，比小淋巴细胞差不多大2倍了，这种细胞是副免疫母细胞，其它旁边的这些中等大小的、染色质比较疏松的是前B细胞，见到了这样一种图像，我们应该怎样来进行考虑、诊断？幻灯片99.JPG (54.67 KB)2009-5-28 10:05图99看到了象似有滤泡样的东西，会不会考虑到是一些反应性的病变？这种滤泡没有套了，没有吞噬现象了，所以说跟我们平时看到的典型的反应性的滤泡是不一样的。另外，它既然是结节样的、也可以融合，滤泡性淋巴瘤也是可以出现这种现象的；另外结节样的病变，套细胞淋巴瘤也不是不可以出现这种现象，只是在本例考虑它的可能性小一些，但是我们也不能完全不考滤。刚才我们看到的大细胞象副免疫母细胞这样的细胞，会不会是套细胞淋巴瘤出现了母化呢？这种可能性也是有的，如果没有进一步分析，只靠形态学，会考虑这种可能性。再有一个就是边缘带淋巴瘤，是不是边缘带的细胞，因为边缘带淋巴瘤在淋巴结里面，它也可以形成结节样的结构，所以有这种考虑。再有一个小淋巴细胞性淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病。因此，有这么几个要进行鉴别诊断的，那么在这里头我们看看应该做些免疫组织化学的染色，看图100。幻灯片100.JPG (85.29 KB)2009-5-28 10:05图100应该做一个CD3。我们看看这个病变里面是T细胞还是B细胞，到底是那些细胞。少数的散在的细胞CD3阳性。幻灯片101.JPG (97.85 KB)2009-5-28 10:05图101CD20几乎90以上的细胞都是阳性的，膜阳性，所以说这是一个B细胞的病变。幻灯片102.JPG (91.76 KB)2009-5-28 10:16图102这是CD5。CD5的阳性情况比较特殊，它有两种阳性信号，一种信号很强，这种细胞数量并不是太多，散在分布的；还有一种是染色比较弱的细胞，很多，很广泛，那么什么意思呢？实际上这种染色深的细胞是T细胞。那你怎么知道它是T细胞？染色浅的不是T细胞？那么把CD5这张图和CD3去比较一下，你看CD5染色深的这些细胞的数量和它的分布是不是和CD3是接近的？你看跟CD3是接近的，所以说CD5阳性的这些细胞，它是一个T细胞。因为CD5 在正常情况下它是染上T细胞的，但是，在特殊的情况下它也可以把B细胞的肿瘤细胞给染上，那么这一个片子就是把B细胞给染上的。因为CD20很多细胞都是阳性的，CD5一定是染上了CD20是阳性的这种细胞，所以说CD5把B细胞染上了。看到这张图以后，就可以断定这个一定是个淋巴瘤了，因为B细胞染上了CD5。因为它是一种异常的表达，就提示它是一种肿瘤。所以看到这种情况的时候你就可以判断这个病变就是一个B细胞的淋巴瘤。有两个淋巴瘤最容易出现这种现象，一个是套细胞淋巴瘤，一个是小淋巴细胞性淋巴瘤，就是B细胞可以表达CD5的。最常见的就是这两种，差不多把淋巴瘤局限到这两种淋巴瘤里面了。幻灯片103.JPG (82.69 KB)2009-5-28 10:16图103也是CD5，它分为两种阳性信号。幻灯片104.JPG (88.47 KB)2009-5-28 10:16图104这是一个CD23，CD23通常情况下是染上滤泡树状突细胞，应该是呈网状的。你看它也是把很多的B细胞都染上了，那么这么细胞都阳性了，这是一个很特异的表达，说明它是小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病。所以到了这个时候，要诊断小淋巴细胞性淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病，证据已经够充分的了。实际上在当初我们看到这个病人的HE的时候，我们就怀疑上他是一个小淋巴细胞性淋巴瘤了，也发现他的包膜有了浸润了，告诉患者去门诊去做个血常规，20分钟回来了，一看他的血象，是下面图105。幻灯片105.JPG (42.45 KB)2009-5-28 10:16图105他的血象：4万4，所以一看到这个检查结果，我们心里就非常踏实了，跟我们判断完全吻合。一看淋巴细胞90，那就是一个小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病的这个特点了。看这个年龄，56岁，也是一个老年人，所以说所有的信息都符合了，再说这个临床过程是很缓慢的，都一年半的时间，自己没有什么感觉，情况都很好的，跟小淋巴细胞淋巴瘤的临床上也符合了，形态上也符合了，免疫表型也符合了，血象也符合了，所以要做出这个诊断的话，这个时候是非常有把握了。幻灯片106.JPG (71.29 KB)2009-5-28 10:16图106诊断就是小淋巴细胞性淋巴瘤。因为他血象高了，所以一斜杠慢性淋巴细胞性白血病，还有向高度恶性转化的趋势，因为我们在低倍镜下面可以看到这个淡染的区域扩大了，并且也有融合的趋势，然后在高倍镜可以看到副免疫母细胞、前B细胞也增多了，它是有往高度恶性转化的趋势，临床上看到这个报告以后，它可以按照慢性淋巴细胞性白血病来治疗，它可以用福达华，它治疗效果是很好的。如果他用了这些药物还是控制不住它，就说明有一部分已经向高级别转化了，就要该用CHOP方案，按照弥漫大B细胞淋巴瘤来治疗。我们要给临床医生一个提示，要让他有这个警惕，不是只看到小淋巴细胞淋巴瘤，就治治治，直到全部疗程都完了，这个时候再来评估它，是不行的，然后再回过头来按照弥漫大B细胞淋巴瘤来治，这就会错过了机会了，因为化疗这个药物不是你想用多少次就多少次的，他用到一定时候就不敢再用了，再用的话就会人为的“治出”一些淋巴瘤来了，或者其它肿瘤就出来了。所以说在诊断出来以后，制定第一个方案是非常重要的。好！我们说这个诊断的标准就是这样的。刚才我们说了，这是一个老年人，典型的老年男性，病变是弥漫分布的，有假滤泡；另外，细胞是小细胞为主，还有成堆的副免疫母细胞，包膜有浸润，提示它是一个白血病，一查果然是，血象很高，然后从免疫表型上来看，CD3阳性的细胞很少，而是B细胞很多，CD5、CD23、还有CD43，这些都是阳性的，CD43和CD5的意义在这个地方都是差不多的，出现两种强度不同的阳性，也是可以把一部分肿瘤性的B细胞染上。另外，CD38是阴性的，说明这个病人，它的细胞起源是B2细胞，所以它预后比较好一些。他的血象我们刚才看到了，血象很高，4万4，其中分类达到了90，所以说这是一个典型的小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病。我们在诊断淋巴瘤的时候如果我们注意结合临床，我们更容易把它诊断清楚。诊断完了以后，我们自己心里更踏实。因为这个病还要给临床一个提示：它有往高恶转化的趋势。这是今天讲的第二个淋巴瘤，下面我们再介绍一下第三个淋巴瘤套细胞淋巴瘤。幻灯片107.JPG (94.93 KB)2009-5-28 10:16图107套细胞淋巴瘤实际上并不算太少，实际上比淋巴结边缘带细胞淋巴瘤、比脾脏的边缘带细胞淋巴瘤都多。实际上在我们自己的病例里面，占到了第4或者第5位。对它的认识越来越清楚，发现的病例越来越多。套细胞淋巴瘤顾名思义就是套细胞发生的淋巴瘤。套细胞是什么细胞？就是B1细胞，就是初级滤泡里面的这些细胞，有了次级滤泡以后它就跑到套这个地方去了，生发中心周围的套里面去了，其实套里面有一部分细胞是B1细胞，也有B2细胞，有边缘带的细胞，它们混合在一起的。其实指的套细胞淋巴瘤就是指的就是B1细胞（它的本质是B1细胞，是小细胞）发生的一种淋巴瘤，那么这种细胞可以是典型的比较小的细胞，但是发展到了肿瘤，实际上要比正常的细胞大一点，核圆形或轻微有点不规则，这是它的形态学特征。由于以前对它的认识比较肤浅，就是从它的形态学，主要是它发生在套区，是从套区发生的，所以说它往往有一个滤泡的形态，保留了原来的这种形态，它可以往里面长，把生发中