B细胞淋巴瘤诊疗规范PPT课件

B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗 1 病理诊断 初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺 FNA 但是对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检 NCCNPracticeGuidelinesinOncology v 2 2006 2 淋巴瘤染色体及基因变化 FLt 14 18 bcl 2 IgHMCLt 11 14 cyclin D1ALCLt 2 5 ALK 3 2008年WHO分类修订 DLBCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL 非特指性富于T细胞 组织细胞大B细胞淋巴瘤原发性中枢神经系统 CNS DLBCL原发性皮肤DLBCL 腿型 老年人EBV阳性DLBCLDLBCL伴慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病原发性纵隔 胸腺 大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤起自HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤 4 灰区淋巴瘤 B细胞淋巴瘤 不能分类 具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中间特点B细胞淋巴瘤 不能分类 具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点 5 介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤 部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki 67 95 CD10 Bcl 6 Bcl 2 Myc易位中大细胞混合存在 核增殖指数很高WHO第三版中 不典型Burkitt Burkitt样淋巴瘤 不应轻易做出这种诊断 多归为DLBCL 6 介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征 B细胞表面抗原丢失 细胞因子JAK STAT通路活化 表达CD30和TRAF1 NF B活化 Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为 灰区淋巴瘤 7 2008WHO分类 根据基因表达谱进行分子水平分型GCB non GCB免疫组化分型CD10 bcl 6 MUM 1 8 DLBCL的基因分型 RosenwaldA etal NEnglJMed 2002 GCB型 ABC型 OS比较 9 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 aaIPI 2aaIPI 2 60岁 60岁 10 Months CHOEP CHOP 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 n 362 etoposide n 362 noetoposide n 348 event free CHOEP 21 CHOP 21 p 0 004 Pfreundschuhetal Blood2004 DSHNHLNHL B 1研究 年轻低危DLBCLCHOPvs CHOEP无事件生存 EFS 比较 显示CHOEP方案优于CHOP n 362 n 348 11 初治DLBCL18 60岁aaIPI0 1II IV期I期合并大包块 6x类CHOP CHEMO 30 40Gy Bulk E 6x类CHOP CHEMO 美罗华 30 40Gy Bulk E 随机 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 试验设计 PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 12 2 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在 希望证实 1 是否化疗加了美罗华优于化疗 13 p 0 0001 0 5 10 15 25 30 35 45 50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 月 100 R CHEMO CHEMO 20 40 93 84 生存率 PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 3年总生存 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 长期生存 淋巴瘤相关死亡 CHEMO 57R CHEMO 19 14 p 0 0001 79 59 0 5 10 15 25 30 35 45 50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 月 100 20 40 无事件生存率 R CHEMO CHEMO PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 3年无事件生存 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 长期生存 n 413 n 410 15 证实 1 1 CHOP样化疗 CHOP或CHOEP 加了美罗华后是否疗效更好 3年EFS R CMEMO CHEMO 79 vs59 3年OS R CMEMO CHEMO 93 vs84 16 2 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在 希望证实 1 是否化疗加了美罗华优于化疗 17 无失败生存TTF的亚组比较 CHOPvs CHOEP R CHOPvs R CHOEP 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 55 3 65 1 p 0 04 月 概率 月 概率 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 R CHOEP n 181 80 4 R CHOP n 197 82 9 CHOP n 187 CHOEP n 180 p 0 67 MPfreundschuh etal ASCO Abstract6529 18 0 10 20 30 40 50 60 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 54 62 Probability Months CHOP n 197 CHOEP n 180 p 0 031 0 10 20 30 40 50 60 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 81 79 Probability Months R CHOP n 199 R CHOEP n 181 p 0 520 R CHOPvs R CHOEP CHOPvs CHOEP Pfreundschuhetal LancetOncology2006 无事件生存 19 证实 2 2 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在 CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTFCHOEP CHOP 65 1 vs55 3 在加入美罗华后这种差异不再显著2年TTFR CHOEP R CHOP 82 9 vs80 4 20 PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 不良反应 21 PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 小结 美罗华 CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处 不增加化疗毒性6疗程美罗华 CHOP成为标准方案 22 DSHNHL09 2000 风险调整的策略 年轻高危 IPI 0无包块 老年 包块病变and orIPI 1 MInT后 年轻高危 老年 OS 100 EFS 95 年轻低危 23 CHOP CHOP CHOP CHOP CHOP CHOP R R R R R R CHOP R CHOP CHOP R R R R 预后非常好的亚组aaIPI 0 无大包块FLYER 6 6 6 4 研究设计 CHOP R R StageI IIaaIPI 0无包块18 60岁 d1 d64 d106 方案 6R CHOP21VS6R 4CHOP14 24 DSHNHL09 2000 目前风险调整的策略 年轻高危 老年 年轻低危 MInT后 25 CHOP21 CHOP21 CHOP21 CHOP21 CHOP21 CHOP21 R R R R R R CHOP14 R R R R 随机化 CHOP14 CHOP14 CHOP14 CHOP14 CHOP14 R R d1 d105 d1 d75 放疗Bulk E UNFOLDER 21 14 研究设计 放疗Bulk E IPI 1和 或 大包块 的治疗 6R CHOP21VS6R CHOP14 26 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 aaIPI 2aaIPI 2 60岁 60岁 27 CHOEP 14 R或HDT MegaCHOEP R侵袭性B细胞淋巴瘤 德国高度恶性淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究 初治侵袭性淋巴瘤18 60岁aaIPI 2 3 CHOEP 14 8 6R R MegaCHOEP 21 4 6R CHOEP 14 MegaCHOEP 21 4 随访 Schmitzetal Blood2009114 Abstract404 28 研究结果 已入组346例 216例可分析 中位年龄72岁 中位观察29月 p 0 211 p 0 05 p 0 142 p 0 119 Schmitzetal Blood2009114 Abstract404 29 研究结论 8xCHOEP 14 6xR治疗初治年轻高危侵袭性B NHL效果很好 3年EFS和OS是至今报告中最好的 MegaCHOEP 6xR不优于传统方案EFS显著更差 毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B NHL即可 不需用HDT ASC BecauseofhighertoxicityandinferiorsurvivaltheMegaCHOEParmwasdiscontinued HDT ASCThasnoroletoplayaspartoffirst linetherapyforpatientswithhigh riskaggressiveBcelllymphomaifrituximabiscombinedwithaggressiveconventionalchemotherapy 30 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 aaIPI 2aaIPI 2 60岁 60岁 31 美罗华375mg m2i v day1环磷酰胺750mg m2i v day1长春新碱1 4mg m2i v day1阿霉素50mg m2i v day1强的松40mg m2p o days1 5 Coiffieretal NEnglJMed 2002 346 235Feugieretal JCO2005Vol 23 1 10 欧洲成年淋巴瘤研究组 GELA发起了LNH98 5研究 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 CHOP 美罗华治疗初治老年DLBCL LNH98 5研究 试验设计 32 GELALNH 98 5研究 美罗华 CHOP治疗10年EFS继续获得改善 R CHOP与CHOP相比 10年EFS提高了79 CoiffierB etal 2009ASHPoster 76 60 53 35 47 29 42 25 33 GELALNH 98 5研究 美罗华 CHOP治疗10年OS继续获得改善 CoiffierB etal 2009ASHPoster R CHOP与CHOP相比 10年OS提高了55 83 68 62 51 58 45 53 35 34 GELALNH 98 5研究 美罗华 CHOP治疗获得CR的患者10年DFS CoiffierB etal 2009ASHPoster R CHOP与CHOP相比 获得CR的患者10年DFS提高了49 35 CHOP 美罗华治疗初治老年DLBCL LNH98 5研究 评估 10年随访 CoiffierB etal JClinOncol 2007 25 18S 8009 36 1222位61 80岁的老年DLBCL患者 6xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 6xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8x美罗华 8xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8x美罗华 DSHNHL09 19 00 RICOVER60研究 DSHNHL1999 1 研究设计 美罗华给药时间 1 15 29 43 57 71 85 99 37 PfreundschuhM etal Blood2006 Abstract205 RICOVER60研究 DSHNHL1999 1 缓解率 38 无进展生存 Pfreundschuhetal LancetOncol 2008Feb 9 2 105 16 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 1 6xCHOP14 n 307 2 8xCHOP14 n 305 3 8xR 6xCHOP14 n 306 4 8xR 8xCHOP14 n 304 1 2 p 0 616 1 3 p 0 001 1 4 p 0 001 3 4 p 0 317 Months Proportion 3年PFS率 73 4 68 8 56 9 56 9 8xCHOP14 6xCHOP14 8xR 6xCHOP14 8xR 8xCHOP14 RICOVER60研究6 8疗程CHOP 14方案 8疗程美罗华治疗老年DLBCL 39 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 1 6xCHOP 14 n 307 2 8xCHOP 14 n 305 3 8xR 6xCHOP 14 n 306 4 8xR 8xCHOP 14 n 304 1 2 p 0 836 1 3 p 0 018 1 4 p 0 260 3 4 p 0 200 Proportion 6xCHOP14 8xCHOP14 8xR 6xCHOP14 8xR 8xCHOP14 RICOVER60研究6 8疗程CHOP 14方案 8疗程美罗华治疗老年DLBCL 总生存 Months Pfreundschuhetal LancetOncol 2008Feb 9 2 105 16 3年OS率 78 72 68 66 40 6 8疗程CHOP 14方案 8疗程美罗华治疗老年DLBCL RICOVER60研究 小结 Coiffieretal NEnglJMed 2002 346 235Feugieretal JCO2005Vol 23 1 10 8疗程美罗华 6 8疗程CHOP 14治疗初治老年DLBCL继续提高生存益处8疗程美罗华 6疗程CHOP 14是最佳方案 41 R CHOP14vsR CHOP21治疗老年DLBCLLNH03 6BGELA研究 DLBCL60 80岁aaIPI 1n 600 R CHOP14q2w 8 R CHOP21q3w 8 随机化 至少观察1年 Delarueetal Blood2009114 Abstract406 42 研究结果 202例随机 201例治疗 中位年龄72岁 中位随访2y p NS p NS p NS p NS Delarueetal Blood2009114 Abstract406 43 中期分析结论 和R CHOP14比较 R CHOP21疗效更好 副作用很少 更适合治疗老年DLBCL 44 IPI 0 6xR CHOP 低风险 8R 6 8CHOP21 14 高风险 试验性密集治疗 临床试验 8R 8CHOP21 14 60岁 60岁 60岁 R CHOP或姑息 80岁伴并发疾病 DLBCL一线治疗路径 45 R 化疗 65岁 CR PR SD PD 65岁 试验性治疗 姑息治疗 不适合 顽固性和首次复发路径 46 FL分级问题的讨论 分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL III级采用R CHOP治疗 类似DLBCLFL IIIb级更接近DLBCL 二者预后无显著性差异 FL IIIb很少见 占FL III级的25 尚无足够理由将FL IIIb和其它级别FL分开 或与DLBCL放在一起 或取消分级 FL I II级 中心母细胞很少 低级别 FL III级 中心母细胞 15 HPFFL IIIa级 还能见到中心细胞FL IIIb级 中心母细胞成片不再称为 FL III级伴弥漫区域 应另外诊断DLBCL 47 FL治疗原则 期RT30 36Gy 受累野和扩大野 化疗 RT观察IIx 期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗 减轻局部症状 或一线治疗或临床试验 2008NCCN 治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗 48 FL的放疗 I II期FL占22 33 扩大野或受累野照射剂量30 40Gy10年DFS33 73 10年OS43 82 有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射III期患者5年PFS40 60 seminarsminradiationoncologyvolume17July2007 Pages198 205 49 受累淋巴结区数量模型 颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾 肝 门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结 纵隔气管旁淋巴结纵隔淋巴结肺门淋巴结隔脚后间隙淋巴结主动脉周围主动脉旁淋巴结髂总淋巴结髂外淋巴结腹股沟腹股沟淋巴结髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结 50 FL预后因子 GELF标准受累淋巴结区 3个 直径 3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径 7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞5 0 109 L FLIPI年龄 60岁AnnArbor分期III IV期血红蛋白水平正常上限受累淋巴结区数量 5 51 凡有局部肿块患者可侵犯野放疗 IFRT 40 30Gy 全身治疗 FL治疗 NCCN 52 Horning SeminOncol1993 20 5Suppl 5 75 88 患者 1987 19961976 19861960 1975 5 year80 10 year60 15 year45 年 100806040200 051015202530 中位生存 11年 滤泡性淋巴瘤患者的生存 斯坦福大学回顾 1960 1996 53 化疗治疗滤泡性淋巴瘤 无论怎样改变化疗方案 均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80 90年代 滤泡性淋巴瘤的治疗策略 观望等待 watch wait 直至出现需要治疗的症状 54 免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 是否可以提高临床疗效 55 一线诱导治疗 三个随机对照的临床试验 M39021研究R CVPvsCVPGLSG2000研究R CHOPvsCHOPM39023研究R MCPvsMCP 56 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 研究设计 M39021 321位滤泡性NHL IWFB C D III IV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾 随机 CVPx4周期 每3周 美罗华 CVPx4周期 每3周 再分期 CVPx4周期 每3周 美罗华 CVPx4周期 每3周 SD PD退出 CR PR 美罗华375mg m2i v day1环磷酰胺750mg m2i v day1长春新碱1 4mg m2i v day1强的松40mg m2p o days1 5 MarcusR etal Blood2005 105 1417 23 57 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 缓解率 MarcusR etal Blood2005 105 1417 23 58 R CVP 中位34月 CVP 中位15月 probability p 0 0001 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 06121824303642485460 月 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 疾病进展时间 TTP 随访53月 MarcusR etal Blood2006 108 Abstract481 59 probability p 0 0553 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 06121824303642485460 月 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 总生存 OS 随访53月 p 0 029 Marcus etal Blood2006 Abs 481 60 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 安全性 MarcusR etal Blood2003 102 28a Abs t87 61 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 小结 显著提高缓解率显示生存益处美罗华 CVP方案毒性低 且出现的时间短 Solal Celigny etal Blood2005 106 Abs 350 62 随机 6 8xCHOP 6 8x美罗华 CHOP CR PR CR PR 随机 干扰素维持治疗 60岁 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 研究设计 GLSG2000 HiddemannW etal Blood2005 106 12 63 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 缓解率 GLSG2000 CHOP n 205 n 222 p value CR 完全缓解 35 17 44 20 PR 部分缓解 150 73 170 77 MR 微小缓解 11 5 4 2 PD 疾病进展 7 3 2 1 O R 总缓解 185 90 214 96 0 005 HiddemannW etal Blood2005 106 12 64 与化疗相比 R CHOP一线治疗显著改善 反应率 p 0 005 TTF p 0 0001 TTF优势在所有风险亚组中均观察到OS p 0 0493 R CHOP90 CHOP84 ARR 6 p 0 049 GLSG2000 5年随访结果 CHOP MabThera CHOP Patients 0 80 60 40 20 100 91 p 0 005 97 ORR 5 yearTTF 32 65 p 0 0001 5 yearOS 84 p 0 0493 90 Abstract2599 Session Lymphoma ChemotherapyandClinicalTrialsPosterIIBuskeetal Sun7Dec5 30PM MosconeCenter HallA 65 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 小结 Buske etal Blood2006 482 美罗华 CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组 GLSG 推荐美罗华 CHOP是一线治疗FL的首选方案 HiddemannW etal Blood2005 106 12 66 美罗华375mg m2IVd1米托蒽醌8mg m IVd1 2氮芥3x3mg m POd1 5强的松25mg m POd1 5 晚期FL IC和MCL18 75岁均初治患者 随机 MCPx6周期 每4周1次 美罗华 MCPx6周期 每4周1次 再分期 MCPx2周期 每4周1次 美罗华 MCPx2周期 每4周1次 SD PD退出 CR PR FL予以干扰素维持治疗 MCP 美罗华治疗初治滤泡性 套细胞淋巴瘤 研究设计 M39023 HeroldM etal Blood2006 484 67 MCP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 缓解率 R MCPMCPp值FL患者n 105n 96ORR 92 475 0 0009CR 49 525 0 0004 HeroldM etal Blood2006 484 68 MCP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 无进展生存率 PFS 随访48月 1 00 750 50 250 0102030405060 月 R MCP3年77 4 MCP3年44 p 0 0001 probability R MCP4年71 MCP4年40 HeroldM etal Blood2006 484 MCP 中位29月 R MCP 中位未达到 69 MCP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 总生存率 OS 随访48月 1 00 750 50 250 0102030405060 月 P 0 016 R MCP3年88 MCP3年74 probability R MCP4年87 MCP4年74 HeroldM etal Blood2006 484 70 MCP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 小结 M39023 美罗华 MCP 试验再度证实了美罗华 化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果M39021 美罗华 CVP MarcusetalGLSG2000 美罗华 CHOP Hiddemannetal美罗华 MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益 以米托恩醌替代阿霉素 HeroldM etal Blood2006 484 71 美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤 小结 历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效 提高缓解率 尤其是完全缓解率 延长无进展生存 无失败生存 总生存时间 OS 为FL患者带来显著的生存益处 美罗华一线治疗FL 有效获得临床和分子生物学双重缓解 为FL患者提供显著的生存益处 72 各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存 73 美罗华改变了FL的临床病程1 2 美罗华改变了FL的治疗 1 FisherR etal JClinOncol2005 23 8447 8452 2 BritishColumbiaCancerAgencydata 时间 年 0 10 15 20 25 5 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 1998 2006 1989 97 1980 88 OS 病人的治疗将会受到怎样的影响 BCCAdata 74 为什么要开展维持治疗 滤泡性淋巴瘤的自然病程反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效 PR CR 保持并延长缓解状态 提高总生存时间 OS 1 3清除微小残余病灶 延长无病生存时间 DFS 1GallagherC etal JClinOncol1986 4 1470 802WeisdorfD etal JClinOncol1992 10 942 73MontotoS etal AnnOncol2002 13 523 30 75 美罗华维持治疗FL的相关临床研究 1 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 2 HochsterHS etal Blood2005 106 Abstract349 3 vanOersMH etal Blood2006 108 3295 3301 4 ForstpointnerR etal Blood2006 108 4003 4008 76 CHOPq3wks 至多6疗程 美罗华 CHOPq3wks 至多6疗程 观察组 美罗华维持治疗组 CRPR 375mg m2every3monthsfor2yearsoruntilrelapse 随机化 复发的FL经美罗华维持治疗 EORTC20981研究设计 随机化 vanOersM etal Blood2008 112 Abstract836 美罗华 375mg m2每3个月1次持续2年或直至复发 复发 77 美罗华维持治疗延长PFSPFS延长超过3年 美罗华维持中位 51 5月 观察中位 14 9月 p 0 001 时间 年 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 患者 PFS延长 3年 vanOersMH etal Blood2006 108 3295 3301 78 复发的FL经CHOP R诱导缓解后 美罗华维持治疗可改善PFS PFS CHOP诱导组 p 0 0001 80 60 40 20 0 100 0 1 2 3 4 5 6 7 p 0 0043 8 ONNumberofpatientsatrisk 61 50 39 30 18 8 3 49 76 32 16 10 9 5 0 2 62 69