（有机化学专业论文）硅氨基稀土化合物催化pudovik反应的研究.pdf

0i 1 r 1 il 苏州大学学位论文使用授权声明 本人完全了解苏州大学关于收集 保存和使用学位论文的规定 即 学位论文著作权归属苏州大学 本学位论文电子文档的内容和纸 质论文的内容相一致 苏州大学有权向国家图书馆 中国社科院文献 信息情报中心 中国科学技术信息研究所 含万方数据电子出版社 中国学术期刊 光盘版 电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子 文档 允许论文被查阅和借阅 可以采用影印 缩印或其他复制手段 保存和汇编学位论文 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索 涉密论文口 本学位论文属在年 月解密后适用本规定 非涉密论文口 论文作者签名 墨盏笪日期 之亟竺 羔 翌 导师签名 量缸 日期 型 竺 竺 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究中文摘要 中文摘要 本论文主要研究了硅氨基稀土化合物催化合成a 羟基膦酸酯的反应以及d 甘 露醇衍生的手性配体的合成工作 论文的具体内容包括以下两部分 一 发现硅氨基稀土化合物可高效催化芳香醛和亚磷酸二烷基酯的加成反应 p u d o v i k 反应 四配位硅氨基稀土化合物 m e 3 s i 2 n 3 l n 2 c 1 l i t h f s 的催化 活性高于三配位硅氨基稀土化合物l n n s i m e 3 2 3 室温条件下 以o 1m 0 1 m e 3 s i 2 n 3 l a u c i l i t h f 3 作为催化剂 5 分钟就可以接近定量地得到相应的目 标化合物a 羟基膦酸酯 考察了不同反应条件 稀土金属 碱金属和卤素对反应 活性的影响 提出了反应机理 并推测了l i c l 的存在之所以大大提高催化剂活性 的原因 二 以来源丰富 c 2 对称的口甘露醇为手性源 通过缩合 亲核取代等反应 分别合成了口甘露醇衍生的二醇化合物和噫唑啉官能化合物两类手性配体 并初 步探索了它们在硅氨基稀土化合物催化的p u d o v i k 反应中的应用 关键词 硅氨基稀土化合物 p u d o v i k 反应 仅 羟基膦酸酯 催化 合成 d 甘露醇 手性配体 嗯唑啉 作者 吴青茂 指导教师 徐凡 英文摘要 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 s t u d yo np u d o v i kr e a c t i o n c a t a l y z e db y l a n t h a n i d es i l y l a m i d e s a b s t r a c t t h el a n t h a n i d ea m i d e s m e a s i 2 n 3 l n t c 1 l i t h f 3 c a t a l y z e ds y n t h e s i so f a h y d r o x yp h o s p h o n a t e sa n dt h es y n t h e s e so fc h i r a ll i g a n d sd e r i v e df r o md m a n n i t o l w e r es t u d i e di nt h i st h e s i s t h em a i nc o n t e n t so ft h et h e s i sa r ea si nt h ef o l l o w i n g 1 l a n t h a n i d es i l y l a m i d e sw e r ef o u n dt ob eh i g h l ye f f i c i e n tc a t a l y s t sf o r t h e s y n t h e s i so fa b y d r o x yp h o s p h o n a t e sv i ah y d r o p h o s p h o n y l a t i o no fa r o m a t i ca l d e h y d e s w h i c hi sk n o w n 邪p u d o v i kr e a c t i o n n l e t e t r a c o o r d i n a t el a n t h a n i d ea m i d e s m e 3 s i 2 n 3 l n j a c i l i t h f 3e x h i b i t e dt h ec a t a l y t i ca c t i v i t yw h i c hw a ss u p e r i o rt o t h a to ft r i c o o r d i n a t el a n t h a n i d ea m i d e sl n n s i m e 3 2 3 n ec o r r e s p o n d i n gp r o d u c t s i n v o l v i n gv a r i o u sa r o m a t i ca l d e h y d e sa n dd i a l k y lp h o s p h i t e sc o u l db eo b t a i n e di n e x c e l l e n ty i e l d si nt h ep r e s e n c eo fo 1t 0 0 1 m e 3 s i 2 n 3 l a 丛 c 1 l i t h f 3a tr o o m t e m p e r a t u r ew i t h i n5m i n mi n f l u e n c eo fr e a c t i o nc o n d i t i o n l a n t h a n i d em e t a l a l k a l i m e t a la n dh a l i d eo nt h ec a t a l y t i ca c t i v i t yw a si n v e s t i g a t e da n dt h em e c h a n i s mf o rt h e p r o c e s so fh i g he f f i c i e n c yw a sp r o p o s e d 2 d m a n n i t o li so fm a n ya d v a n t a g e s 嬲ap r e c u r s o ro fc h i r a ll i g a n d s i ti sr e a d i l y a v a i l a b l e e c o n o m i c a l a n d 埘t l lc 2 s y m m e t r y as e r i e so fc h i r a ll i g a n d sd e r i v e df r o m d m a n n i t o l i n c l u d i n g1 4 一d i o l s a n do x a z o l i n e f u n c t i o n a l i z e d c o m p o u n d s w e r e s y n t h e s i z e d t h ea p p l i c a t i o no ft h e s el i g a n d si nl a n t h a n u ms i l y l a m i d ec a t a l y z e d p u d o v i kr e a c t i o nw a sp r e l i m i n a r i l ye x p l o r e d k e y w o r d s l a n t h a n i d es i l y l a m i d e p u d o v i kr e a c t i o n e h y d r o x yp h o s p h o n a t e c a t a l y s i s s y n t h e s i s d m a n n i t o l c h i r a ll i g a n d o x a z o l i n e i i w r i t t e n b y q i n g m a ow u s u p e r v i s e db y f a nx u 目录 前言 l 第一章硅氨基稀土化合物催化合成仅 羟基膦酸酯的研究 4 第一节文献综述 4 1 1 非手性条件下0 c 羟基膦酸酯的合成 5 1 1 1 无催化剂加热法 5 1 1 2 金属氧化物参与的反应 5 1 1 3 路易斯碱参与的反应 一5 1 1 4b r o n s t e d 碱参与的反应 一6 1 1 5 其他体系下的反应 6 1 2 手性配体应用于合成光学纯的a 羟基膦酸酯 7 1 2 1 金属催化剂应用于合成手性0 羟基膦酸酯 7 1 2 2 有机分子催化剂应用于合成光学纯0 c 羟基膦酸酯 11 第二节结果与讨论 1 2 参考文献 2 5 第二章d 甘露醇衍生的手性配体的合成 2 9 第一节文献综述 o 2 9 1 1 口甘露醇衍生的手性配体应用于二乙基锌参与的不对称加成反应 2 9 1 1 1 二乙基锌与醛类的不对称加成反应 2 9 1 1 2 二乙基锌与0 p 不饱和酮的不对称加成反应 3 2 1 2 口甘露醇衍生的手性配体应用于不对称氢化反应 3 3 1 2 1 双齿膦配体 3 4 1 2 2 单齿膦配体 3 8 1 2 3 其他配体 3 9 1 3d 甘露醇衍生的手性化合物应用于不对称环化反应 4 0 1 4d 甘露醇衍生的手性配体应用于其他不对称反应 4 l 第二节结果与讨论 4 4 2 1d 甘露醇衍生的手性二醇配体的合成 4 5 2 2d 甘露醇衍生的含嗯唑啉结构单元的手性配体的合成 5 2 参考文献 5 8 第三章实验部分 6 0 第一节原料及试剂 6 0 1 1 原料 6 0 1 2 试剂与溶剂的处理 6 3 1 3 部分原料及催化剂的制备 6 3 第二节分析与测试 7 0 2 1 化合物的元素分析 7 0 2 2 有机化合物的表征 一7 1 2 3 晶体结构表征 7 1 2 4e e 值的测定 7 l 第三节硅氨基稀土化合物催化合成仪 羟基膦酸酯 7 2 3 1 m e 3 s i 2 n 3 l n z c 1 l i t h f 3 催化芳醛与亚磷酸酯的反应 7 2 3 2 原位生成的硅氨基镧化合物催化芳醛与亚磷酸酯的反应 7 2 第四节d 甘露醇衍生的手性配体的合成 7 2 4 1d 甘露醇衍生的手性二醇配体8 3 的合成 7 2 4 2 口甘露醇衍生的手性配体8 6 的合成 7 3 4 3d 甘露醇衍生的手性配体8 8 的合成 7 3 参考文献 7 4 致谢 7 6 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 前言 l j l 刖吾 含磷化合物在医药 农药 清洁剂 染料 塑料等许多领域中有重要的应用 因此 磷化学的研究不仅是有机化学研究的热点之一 也涉及到包括药物化学 生命科学和工业技术在内的众多学科领域 含有a 羟基膦酸结构单元的化合物已 被证明有着多种生物和生理活性 并已广泛应用于医药 农药和精细化工等领域i l 其中 伍 羟基膦酸酯也是合成其他具有重要生物活性的洳功能基 如氨基 羰基 和乙酰氧基 膦酸酯衍生物的有效前体 2 因此 研究静羟基膦酸酯的高效合成方 法无论对于药物化学还是合成有机化学都具有重要意义 在洳羟基膦酸酯的合成路线方面 醛与亚磷酸酯的加成反应即p u d o v i k 反应 3 1 是一个极有价值的原子经济性方法 由于该反应在不加热或没有催化剂的情况 下并不能发生 因此 对其的研究工作多集中在开发高效的反应促进或催化体系 上 目前 不少金属 包括铝 钛 钼 镧 镱等 化合物和小分子化合物已被 证明对该反应具有催化活性或促进能力 但是相关的反应条件往往需要较高的温 度 1 0 0 g 较长的反应时间 1h 较高的催化剂用量 1 0m 0 1 或者当量 以上的促进剂 随着近年a 羟基膦酸酯及其衍生物在生物和医药领域的应用越来 越广泛 开发新的催化体系 在温和条件下高效合成a 羟基膦酸酯的需求变得更 加迫切 近年来 硅氨基稀土化合物由于其独特的性质从而在催化一些有机反应中有 极为突出的表现 我们意图将硅氨基稀土化合物应用到催化的芳香醛和亚磷酸酯 的p u d o v i k 反应中 在开发高效合成洳羟基膦酸酯的方法的同时 也拓展硅氨基稀 土化合物在有机合成中的应用 另外 随着科技水平的飞速发展 社会对于对映体纯的药物 农药 香料及 其它精细化学品的需求不断增加 这极大地促进了不对称催化技术的发展 在不 对称催化研究领域 手性配体的设计起着关键作用 因为在不对称催化反应中 要获得较高的反应活性和对映选择性 就需要合适的手性配体的参与 在众多获 得手性配体的手段中 最经济 快捷的方法就是从天然手性源出发 经改性或者 前言硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 修饰获得各种手性配体 糖类是广泛存在于自然界的手性天然化合物 它来源广泛 便宜易得且可以 再生 以糖类化合物为手性源来设计 合成手性配体 是不对称催化研究领域长 期以来都极为活跃的方向之一 4 在过去数十年的发展历程中 人们设计 合成了 许多糖类衍生的手性配体 并成功地应用到一系列的不对称催化反应中 获得了 很好的结果 同时也为解释反应的对映选择性规律和发展新的配体设计理念提供 了良好的理论基础 但是 对于更多不同类型的有机反应以及未来的工业化应用 催化剂的类型需 要进一步的丰富 催化效率需要进一步提高 相应的配体设计同样需要向更深更 广层次上去发展 糖类化合物所具有的天然手性优势及可再生性 使其成为配体 的手性源的最佳选择之一 因此 继续开发糖类化合物在合成手性配体方面的应 用是极有意义的课题 我们将以d 甘露醇为手性源 希望可以合成一些新型配体 用于进一步的不对称合成工作 2 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 前言 参考文献 l 1 a w i e m e r d f t e t r a h e d r o n1 9 9 7 5 3 16 6 0 9 b c r r g e r h h a m m e r b c h e m e u r z2 0 0 0 历9 4 3 c s z y m a n s k a a b i o o r g m e d c h e m2 0 0 6 1 4 19 2 4 d s i f t d q h e t e r o a t o mc h e m 2 0 0 3 1 4 2 6 6 e g a n z h o r n a j b i o o r g m e dc h e m 1 9 9 8 瓯1 8 6 5 f f r e c h e t t e r f b i o o r g m e d c h e m l e t t 1 9 9 7 7 2 1 6 9 曲p a t e l d v zm e d c h e m 1 9 9 5 3 邑4 5 5 7 h s t o w a s s e r b t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 2 3 3 6 6 2 5 i p a t e l d v t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 0 3 1 5 5 8 7 j k o l o d i a z h n y i o i t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y2 0 0 5 1 6 3 2 9 5 y a n g f z h a o d b a n g e w c h e m 砌 e d 2 0 0 8 4 7 5 6 4 6 2 2 a s a s a i h a r a i s t a h a r a y s h i b a s a k i m zo r g c h e m 1 9 9 5 6 0 6 6 5 6 b a b e l l j p y a m a m o t o h a m c h e m s o c 2 0 0 8 1 3 0 10 5 2 1 3 p u d o v i k a n k o n o v a l o v a i v s y n t h e s i s1 9 7 9 8 1 4 a p h m i e s o d i d g u e z m n e t g r u i z a c l a v e r c t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y 2 0 0 0 1 1 4 3 7 7 b d i d g u e z m r u i z a c l a v e r c t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y 2 0 0 1 1 2 2 8 9 5 c b e c h e r j s e i d e l i p l a s s w k l e m m d t e t r a h e d r o n2 0 0 6 6 2 5 6 7 5 d d i d g u e z m p a m i e s o c l a v e r c zo r g a n o m e t a l c h e m 2 0 0 6 6 9 1 2 2 5 7 e b a r r o s m t m a y e o c k c d p h i l l i p s a m f t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y2 0 0 5 16 2 9 4 6 3 uuil 1 第一章 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 第一章硅氨基稀土化合物催化合成 仅 羟基膦酸酯的研究 第一节文献综述 近二十年来 含磷有机化合物尤其是洳羟基膦酸酯和仪 羟基膦酸的衍生物在 药物化学方面的应用非常引人注目 研究表明 a 羟基膦酸类化合物具有多种生物 活性 如可用作于杀虫剂 抗生素 抗癌试剂 抗病毒试剂以及酶抑制剂 针对 于高血压蛋白酶 r e n i n 1 1 e p s p 合成酶 2 1 h i v 蛋白酶 3 等等 例如 a 羟基 膦酸酯衍生物1 是有效的抗h i v 药物 化合物2 和3 是酶抑制剂 i x 一羟基膦酸衍 生物4 6 是抗癌药物 图1 1 1 因此 研究洳羟基膦酸酯的高效合成方法具有 重要的理论和实际意义 o i i a 丫黯 o h 1 x p c o h b o h b o o p b t h y m i n 1 y i u r a c i l 1 y i 2 x n 3 h p o t e n ti n h i b i t o ro f a r l a r 2 p h e n y l p y r i d i n 3 y l c d 4 5t y r o s i n ep h o s p h a t a s e p o t e n ta n t i h l va g e n t s p o o h 2 h 2 n 烈锄p o o h i z h o 八一 5 a n t i c a n c e ra g e n t s 图1 1 1 3 r e n i nl n h i b i t o r e t 媳嚣三 2 据文献报道 合成o f 羟基膦酸酯的方法有很多 主要包括i x 羰基膦酸酯的还原 4 1 烷基膦酸酯的洳羟基化 5 1 醛酮类化合物与三烷基亚磷酸酯 6 的加成反应等等 4 境饼黑 4 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究第一章 其中 由醛与亚磷酸酯发生加成反应直接得到a 羟基磷酸酯即所i 胃p u d o v i k 反应 图1 1 2 无疑是最为符合绿色化学要求的 原子经济性的合成路线 因此该反 应路线数十年来受到的关注颇多 r 1 c h h o p o r 2 2 吐r 丫燎 o h 图1 1 2 目前 已报道的可催化或促进该反应的试剂或条件包括 无催化剂加热法 金属氧化物 路易斯碱或强碱参与下的体系等等 现分述如下l 1 1 非手性条件下仪 羟基膦酸酯的合成 1 1 1 无催化剂加热法 k h a r a s c h m s 和t s a i h k 等 7 1 将醛与亚磷酸 7 酯在8 0 11 0 c 之间加热 8 1 0 个小时 可以得到中等产率 5 0 左右 的a 羟基膦酸酯 1 1 2 金属氧化物参与的反应 k a b o u d i n b 课题组 8 1 报道了以2 5 当量的m g o 促进的醛和亚磷酸酯的加成 反应 在室温条件下 反应2 小时可得到8 0 以上产率的0 羟基膦酸酯 a 1 2 0 3 可以在温和条件下作为路易斯碱促进有机反应 m i c h a e l e j 课题组 9 在无溶剂条件下以3 5 当量的触2 0 3 促进亚磷酸 7 酯与羰基化合物的反应 室温 条件下 反应2 7 2 小时可得到较高产率 7 8 9 6 的a 羟基膦酸酯 1 1 3 路易斯碱参与的反应 1 9 9 6 年 w i d l a n s k i t s 课题组 1 0 以2 2 当量的e t 3 n 促进苯甲醛与亚磷酸酯 的反应 室温条件下 反应2 4 小时以中等产率生成0 羟基膦酸酯 2 0 0 5 年 v i r i e u x d 课题组 报道了以催化量的e t 3 n 参与的该反应 在1 0 0 c 温度下 反应1 5 小 时后得到产率为6 3 9 9 的a 羟基膦酸酯 1 9 9 3 年 l i c z 课题组 1 2 1 以2 2 当量的吡啶促进醛与亚磷酸酯的反应 在 7 0 c 温度下 反应2 小时可得到6 3 9 9 产率的目标化合物 5 第一章硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 s i m o n i d 课题组 1 3 1 研究了四甲基胍啶 t m g 及其衍生物 图1 1 3 催化 的醛酮与亚磷酸二烷基酯的加成反应 他们发现此类化合物可以高效地催化 i 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究第一章 都可以高产率地得到a 羟基膦酸酯 t e x i e r b o u l l e t e 课题组 和h u a n g r q 课题组 1 明报道了在室温 无溶剂条 件下 5 当量的i 心或者2 当量的c s f 参与的醛与亚磷酸二烷基酯的加成反应 室 温条件下 反应o 5 6 小时可以得到a 羟基膦酸酯 产率为7 8 9 8 此外 还有k 2 c 0 3 2 们 n a z c 0 3 2 1 1 碱性树脂 2 2 1 以及砧2 0 3 k f 体系 2 3 1 a 1 2 0 3 k o h 体系1 2 4 等等 总结上述方法 我们会发现这些方法往往需要较高的温度 1 0 0 2 较长的 反应时间 1h 较高的催化剂用量 1 0m 0 1 或者当量以上的促进剂 此外 某些碱条件下 仪 羟基膦酸酯容易重新裂解成原料陬1 5 2 5 1 从而导致后处理复杂 因此 继续探索和发展在温和条件下高效地合成0 c 羟基膦酸酯的方法是很有必要 的 1 2 手性配体应用于合成光学纯的0 羟基膦酸酯 随着社会的发展 人们对光学纯的药物和材料的需求不断增长 不对称合成 也因此得到了迅速的发展 研究曾表明 0 羟基膦酸酯的仪 碳的绝对构型对其生理 活性有着重要的影响 此外 光学活性0 羟基膦酸酯是一类重要的中间体 可用 于其它光学活性膦酸衍生物的合成 2 6 1 基于上述原因 合成化学家们探索了不同 的手性体系用于催化或者诱导手性p u d o v i k 反应 我们按催化剂的类型将这些体系 分为金属催化剂和有机催化剂两类进行小结 1 2 1 金属催化剂应用于合成手性0 羟基膦酸酯 1 9 9 3 年和1 9 9 8 年 s h i b u y a s 课题组 2 7 和s p i l l i n g c d 课题组 2 8 1 先后用酒 石酸衍生物和环己二醇与t i o p r 4 原位生成的催化剂7 和8 应用到醛与亚磷酸酯 的加成反应中 得到了中等的产率和对映选择性 图1 1 4 p r 0 2 c 小o p r o c 如 嘞 7 2 0t 0 0 1 7 6 y i e l d 5 3 e e 图1 1 4 7 砥o j p r 2 7 3 y i e l d 第一章 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 1 9 9 3 年 s h i b u y a s 课题组 2 9 报道了l a l i b i n o l 配合物 r l l b 9 图1 1 5 在催化剂用量为2 0m 0 1 条件下催化醛与亚磷酸酯的不对称加成反应 可以高产率 得到目标化合物 但是产物的对映选择性却受底物影响很大 e e 值最高也仅为 8 2 1 9 9 7 年 s h i b a s a k i m 课题组 3 0 改进了合成 r l l b 9 的方法 并且采用微 量进样泵将t h f 稀释后的醛缓慢注射到反应体系中 即使催化剂用量降至1 0 m 0 1 但是e e 值却提高到9 5 而且无论是芳香醛还是脂肪醛都可以得到理想 的对映选择性 作者对反应过程提出了可能的历程 图1 1 5 作者认为 醛与 中心镧配位活化 亚磷酸酯同样被催化剂中的l i 活化 从而发生f a v o r a b l er o u t e 的反应 路线a 反应同时存在的竞争反应为活化的亚磷酸酯和未活化的醛之间 的反应 路线b 为使该竞争反应降至最低 只须将醛缓慢地加入反应体系中 使 溶液中的活化醛的含量占有绝对优势从而顺利发生亚磷酸酯对醛的手性加成 并 有足够的时间完成催化剂的再生 图1 1 5l l b 9 及其催化p u d o v i k 反应的可能机理 o l e s sf a v o r a b l e r o u t e b 1 9 9 8 年 钱长涛课题组 3 1 报道了由多取代联萘二酚合成的l a l i b i n o l 配合物 1 0 图1 1 6 并用于催化p u d o v i k 反应 在t h f 溶剂中 产物的e e 值为7 4 研 究表明联萘二酚的6 6 位有较大立体位阻的取代基时 会降低反应的对映选择性 而3 3 位的立体位阻取代基则有利于不对称诱导 此外 s h i b a s a l d m 课题组 3 2 报道t a i l i 手性双金属催化剂 r a l b 一1 1 并应用到p u d i v i l 反应中 得到了较为理想的产率和对映选择性 图1 1 6 k e e t p 课题组先后报道了含有环己二胺骨架的希弗碱配合物s a l e n a 1 配 合物1 2 f 3 3 1 和1 3 3 4 并应用至l j p u d o v i k 反应中 得到了中等的对映选择性 图1 1 7 8 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究第一章 u d 2 0m 0 1 8 6 y i e l d r 7 4 e e r 2 o h o h r 2 图1 1 6 嚣参翅 r a l b 11 1 0m 0 1 9 3 y i e l d 8 9 e e 2 0 0 5 年 k a t s u k i t 课题组f 3 5 合7 s a l a l e n a l 配合物1 4 图1 1 7 配合物 1 4 与配合物1 2 1 3 的最大区别在于环己二胺中的一个氮上连接一个甲基取代基 将配合物1 4 应用到催化醛类与亚磷酸酯的反应中可得到具有理想的对映选择性的 产物 其中 脂肪醛 芳香醛的e e 值高达9 4 a p 不饱和醛的e e 值高达8 3 r 1 2 a x c ir h 1 2 b x m er h 5 m 0 1 4 9 e e r r 2 o h m e 1m o l 5 0 y i e l d 6 1 e e 图1 1 7 r t 4 1 0m o l 9 6 y i e l d 9 4 e e 2 0 0 7 年 该课题组 3 6 将 r 联萘二胺取代1 3 中的环2 胺合成了联萘骨架 的希弗碱配合物s a l e n a l 配合物1 5 图1 1 8 并应用到催化p u d o v i k 反应中 发现 该催化剂有很好的底物适应性 无论是芳香醛还是脂肪醛都可以得到不错的对映 选择性 总的来说脂肪醛要比芳香醛有更高的e e 值 虽然作者没有讨论此类催化 剂用于p u d o v i k 反应的机理 但是实验结果表明 叔丁基取代基对取得理想的产率 和对映选择性起着重要的作用 2 0 0 9 年 该课题组 3 7 合成了s a l e n a l 配合物1 6 图 1 1 8 并应用到催化p u d o v i k 反应中 得到了十分理想的对映选择性 e e 值达到 9 3 9 8 在反应体系中加入当量的k 2 c 0 3 可以提高反应速率 催化剂用量也可从 1 0m 0 1 降至1 4r e e l 9 r 一 一 第一章 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 y a m a m o t o h 课题组 3 8 1 合成了铝配合物1 7 图1 1 8 并应用到醛与亚磷酸 二 三氟乙基 酯的不对称加成反应中 得到了很好的e e 值 1 5 1 0 t 0 0 1 8 6 y i e l d 8 6 e e 1 8 1 4 m o l 9 9 y i e l d 9 7 e e 图1 1 8 17 a r m e s i t y l 17 b r 2 4 6 j p r c 6 h 2 1m 0 1 9 3 y i e l d 9 7 e e 2 0 0 8 年 冯小明课题组 3 明从l 缬氨醇和水杨醛出发合成了三齿席夫碱配体 1 8 图1 1 9 其与e t 2 a 1 c 1 反应得到的铝配合物可以高效催化p u d o v i k 反应 在优化后的条件下 无论是芳香醛还是脂肪醛与亚磷酸酯反应都可以得到相当高 的产率和对映选择性 同年 该课题组还报道了一类在联萘二酚的3 3 位含有叔 胺基团的双功能手性a i b i n o l 配合物1 9 图1 1 9 该催化剂有很好的底物适 应性 在温和条件下 可以催化各种醛和亚磷酸酯的不对称加成反应 都得到不 错的e e 值 h e t 2 a i c i 18a d a d a m a n t y l 1 0m 0 1 9 7 y i e l d 9 4 e e 1 0m 0 1 7 4 y i e l d 8 7 e e 图1 1 9 1 0 u i 三加 2 0 a x l 2 0 b x 3 5 c f 3 2 c 6 h 3 2 5m 0 1 9 7 y i e l d 9 9 e e 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究第一苹 2 0 0 8 年 游劲松课题组脚 报道了取代的联萘二酚和金鸡纳生物碱通过t i o 巾r 4 连接 自组装生成一类新型的双功能催化剂2 0 图1 1 9 该催化剂对底物有很 好的适应性 在催化剂用量低至2 5m 0 1 时 仍然可以高效催化p u d o v i k 反应 9 7 y i e l d 9 9 e e 1 2 2 有机分子催化剂应用于合成光学纯0 c 羟基膦酸酯 早在8 0 年代初 s m a a r d i j k a a 课题组 4 1 1 发现金鸡纳生物碱类化合物2 1 图 l 1 1 0 可以催化醛与亚磷酸酯的不对称加成反应得到手性伐 羟基膦酸酯 然而 此催化剂仅在催化大位阻的亚磷酸二烷基酯与醛的反应时才显示出较好的立体选 择性 如 亚磷酸二叔丁酯 8 0 8 5 e e 而用于小位阻的亚磷酸二甲酯时 对 映选择性则很低 2 8 e e 2 0 0 9 年 t a k a s h i 0 课题组 4 2 将手性季鳞盐2 2 与k o t b u 原位生成的有机碱 氨 基磷烷化合物 应用到醛与亚磷酸二甲酯的加成反应中 催化剂用量低至lm 0 1 时 仍能保持很好的催化作用 可以高产率高对映选择性地得到仅 羟基膦酸酯 9 0 9 7 y i e l d 9 1 9 9 e e 图1 1 1 0 m e o 2 1 1t 0 0 1 8 5 e e 图1 1 1 0 1 10m i a 2 p m e c 6 h 4 9 0 9 7 y i e l d 9 1 9 9 e e 总体而言 在醛与亚磷酸酯的不对称加成反应中 金属参与的催化剂体系要比 有机小分子参与的催化剂体系的效果好 因此 近年来研究者一方面着力于降低催 化剂用量以提高效率和改善反应条件以降低损耗 同时不断地将目光投向如何合 成出化学性质稳定 易于进行结构修饰 具有宽的适用范围和工业应用价值的手 性配体 以适应金属催化剂体系的快速发展 r 第一章 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 第二节结果与讨论 慕 n s 蒸i n n s 扣 n 只 k秽 b f 苫u 1 2 壁壑茎塑圭垡鱼竺堡些呈竺1 2 坚垦查箜婴壅墨二童 本课题组曾在稀土化合物催化c n 键的形成反应1 5 9 方面做过一些工作 在 此基础上 我们希望能够进一步探索稀土化合物在催化c p 键的形成反应方面的 应用 由于硅氨基稀土化合物在催化有机反应方面所体现出的活泼性质 我们希 望探讨它在p u d o v i k 反应中的应用 首先 我们以苯甲醛与亚磷酸二乙酯的加成反应作为模板对包括 l n n s i m e 3 2 3 在内的一些稀土催化剂进行了催化活性的考察 如表1 2 1 所示 典型的路易斯酸催化剂 催化剂用量为2 0m 0 1 如三卤化镧 l a x 3 x c i b r i 和y b o t 0 3 不能催化该反应 e n t r i e s2 5 说明催化剂的路易斯酸性并 不是催化该反应的决定性因素 另外文献曾报道 在稀土催化剂中加入一定的添 加剂 如k i l i c i 等 会促进反应的进行 于是 我们按以往工作的经验在l a c l 3 和g d c l 3 中分别加入 和l i c l 但是反应仍然没有进行 e n t r i e s6 9 令我们 高兴的是 硅氨基稀土化合物对模板反应表现出了突出的催化活性 当我们以1 0 m 0 1 的l a n s i m e 3 2 3 催化该反应时 1 小时后的产率达到9 2 e n t r y1 0 表1 2 1 稀土催化剂在p u d o v i k 反应中的应用 a o p h c h o 脚c 嘞名警p h 丫 t o h a 反应条件 1m m o lp h c h o 1 2m m o lh o p o e t 2 1m l 甲苯 2 5 c b 分离产 率 司无产物生成 第一章 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 我们继续对l a n s i m e 3 2 3 作为催化剂的反应条件进行优化 结果如表1 2 2 所 示 在2 5 条件下 当用1 0m 0 1 的l a n s i m e 3 2 3 催化模板反应 反应2 0 分钟 后产物的分离产率仍保持在9 2 e n t r y2 当催化剂用量降至0 5m 0 1 反应时 间缩短至5 分钟 产率则下降为6 3 e n t r y3 当催化剂用量降至0 1m 0 1 反应 5 分钟后则未能检测到产物的生成 e n t r y4 非常有意思的是 四配位的硅氨基 镧化物 m e 3 s i 2 n 3 l a u c 1 l i t h f 3 的催化活性要比三配位的l a n s i m e 3 2 3 高很 多 在2 5 条件下 当用1 0m 0 1 的 m e 3 s i 2 n 3 l a q t c i l i t h f 3 催化模板反应 l d 时后底物几乎可以定量地转化成为产物 e n t r y5 反应时间缩短至5 分钟 产 物的分离收率仍高达9 8 e n t r y6 当催化剂用量降至0 5m 0 1 时 5 分钟的产 物收率仍可达9 6 e n t r y7 当催化剂用量继续降至0 1m 0 1 反应5 分钟后也 可以得到9 2 产率的产物 e n t r y8 但当催化剂用量降至0 0 5m 0 1 时 产物 的产率下降至4 3 e n t r y9 由于 m e 3 s i 2 n 3 l a f l c i l i t h f 3 可以被认为是 l a n s i m e 3 2 3 和l i c l 的溶剂化加合物 因此 我们将催化量的无水l i c l 应用于 该反应 但是即使反应4 8 小时仍然没有检测到产物的生成 e n t r y1 0 由此可见 m e 3 s i 2 n 3 l a c 1 l i t h f 3 的高催化活性并不来源于l i c i 后者只是起了辅助的 作用 为了了解l i c i 在 m e 3 s i 2 n 3 l a f l c i l i t h f 3 的催化能力中所起的作用 我们 考察了不同条件下l a n s i m e 3 2 3 和无水l i c l 的混合体系对p u d o v i k 反应的催化性 能 结果列于表1 2 3 这些条件包括 l a n s i m e 3 2 3 和无水l i c i 以l 1 的比例混 合 在t i i f 中搅拌3 1 4 天 或在超声波中反应6 d 时 或在t h f 甲苯中回流数天 但是无论混合的条件以及l i c i 的用量如何改变 反应产率只停留在6 8 左右 接近 于单 l a n s i m e 3 2 1 3 的催化效果 实验结果表明 单纯地将l a n s i m e 3 2 3 和l i c i 混合并不能达至l j m e 3 s i 2 n 3 l a u c 1 l i t h f 3 样的高效催化结果 这就说明 l a n s i m e 3 2 3 和l i c l 的结合方式是影响硅氨基镧化物催化活性的重要因素 1 4 硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究第一章 表1 2 2 硅氨基稀土化合物在催化p u d o v i k 反应中的应用 a o p h c h o 脚c 嘞名警p h 丫镭t o h e n t r yc a t a l y s tl o a d i n g m o l t i m ey i e l d b 1 l a n s i m e 3 2 3 1 01h9 2 2 l a n s i m e 3 2 3 1 0 2 0m i n9 2 3 l a n s i m e 3 2 3 0 55m i n6 3 4 l a n s i m e 3 2 3 o 15m i nn d 5 m e 3 s i 2 n 3 l a z c i l i t h f 3 1 0 1h9 9 6 m e 3 s i 2 n 3 l a t c 1 l i t h f 3 1 05m i n9 8 7 m e 3 s i z n 3 l a t c 1 l i t h f 3 0 55m i n9 6 8 m e 3 s i 2 n 3 l a c 1 l i t h f 3 o 1 5m i n9 2 9 m e 3 s i 2 n 3 l a 1 c 1 l i t h f 3 o 0 55m i l l4 3 1 0l i c l1 o4 8 hn d f a 反应条件 1m m o lp h c h o 1 2m m o lh o p o e t 2 1m l 甲苯 2 5 c b 1 分离产 率 表1 2 3l a n s i m e 3 2 3 与l i c l 在不同条件下的混合体系催化p u d o v i k 反应 8 1 竺 竺翌 竺竺 三竺 竺兰竺逊 1 l a n s i m e 3 2 3 l i c l2 5 c t h f 中搅拌3 1 4 天后 抽走溶剂6 8 2 3 4 5 l a n s i m e 3 2 3 l i c i l a n s i m e 3 2 3 l i c i l a n s i m e 3 2 3 2l i c i l a n s i m e 3 2 3 0 5l i c l t h f 中超声反应6 小时后 抽走溶剂 6 9 6 5 c t h f 中搅拌3 天后 抽走溶剂 6 9 6 5 t h f 中搅拌3 天后 抽走溶剂 6 9 6 5 c t h f 中搅拌3 天后 抽走溶剂 6 1 6 l a n s i m e 3 2 3 l i c l1 1 0 c 甲苯中搅拌3 天后 抽走溶剂 6 9 0 8 j 反应条件 lm m o lp h c h o 1 2m m o lh o p o e t 2 0 5t 0 0 1 l a n s i m e 3 2 3 1m l 甲苯 2 5 0 c 5 分钟 嗍分离产率 1 5 第一章硅氨基稀土化合物催化p u d o v i k 反应的研究 通过前述工作 我们即以下述反应条件作为后续研究工作的标准条件 o 1 m 0 1 催化剂用量 反应温度2 5 c 反应时间5 分钟 溶剂甲苯 为了解催化剂 m e 3 s i 2 n 3 l n 胪c 1 l i t h f 3 中不同的稀土金属对反应的影响 我们考察了几种相应的四配位的 m e 3 s i 2 n 3 l n t c i l i t h f 3 在标准条件下的催 化效果 结果列于表1 2 4 我们发现随着l n i i i 离子半径的减小 从轻稀土l a 到重稀土e r 以及y 催化剂对p u d o v i k 反应的催化活性几乎没有下降 反应产率 都在9 0 以上 当 m e 3 s i 2 n 3 y b c i l i t h f 3 催化该反应时 催化活性显示微 小的下降 产率为8 2 因此 我们选择金属离子半径最大的镧的相应硅氨基化 合物 m e s s i 2 n 3 l a t c 1 l i t h f 3 作为代表 进行进一步的研究工作 表1 2 4 镧系金属对反应的影响 a 0 1m 0 1 p h c h o h o p o e t 2 m e 3 s i 2 n 3 l n p c 1 l i t h f 3 2 5 5m i n t o l u e n e o i i 卧丫皤2 o h l nyl an ds me ry b y i e l d 嗍 9 39 39 49 29 08 2 砌反应条件 1m m o lp h c h o 1 2m m o lh o p o e t 2 1m l 甲苯 2 5 5 分钟 嗍分离产率 由于 m e 3 s i 2 n 3 l a u c 1 l i t h f 3 中l i c l 的参与导致了催化活性的明显改变 那么 在 m e 3 s i 2 n 3 l a t c i l i t h f