单基因遗传病ppt课件

单基因遗传病 一概论 单基因病是指由于单个基因的突变而引起的遗传病 又叫孟德尔遗传病 到目前为止约有3000个左右单基因病的致病基因已被鉴定 占整个基因组的6 左右 1 家政基因 housekeepinggene 人类基因组中大约2 2 5万个基因 其中有一半左右的基因在所有的组织和细胞中都表达 它们对维持细胞的基本结构和功能具有重要作用 家政基因所表达的mRNA占细胞mRNA总量的90 专业基因 specialtygene 人类基因组中只在某种或少数几种细胞中表达 专业基因编码的mRNA约占细胞总量的10 这些基因一旦发生改变 2 突变碱基替换碱基的插入和缺失动态突变 3 细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化 这种核酸序列的变化称为基因突变 mutation 基因突变 基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变 也可以是一段核酸序列的改变 DNA序列中涉及单个核苷酸或碱基的变化称为点突变 在一个基因内发生的点突变通常有两种情况 一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替换 二是一个碱基的插入和缺失 4 基因突变的原因多种多样 DNA复制错误造成碱基的替换 插入或缺失等自发突变外界因素如某些化学物质 诱变剂 紫外线 电离辐射等也可能诱导基因突变的发生DNA损伤或突变的修复机制 基因突变改变了蛋白质 酶 的结构与功能 可能使生物体的形态 结构 代谢过程和生理功能等特征发生改变 严重的突变则影响生物体的生活力或导致生物个体的死亡 5 二 主要遗传方式 常染色体遗传性染色体遗传男性性染色体是不成对的 就性染色体来说 男性均为半合子 hemizygote 显性遗传杂和状态下即可致病隐形遗传纯和状态下才致病性染色体连锁的隐形遗传病男性单个突变即可致病 6 常染色体遗传 autosomalinheritance 显性遗传 短指症 隐性遗传 白化病 X伴性遗传 X linkedinheritance 显性遗传 抗维生素D佝偻病 隐性遗传 血友病 Duchen型肌营养不良 Y伴性遗传 Y linkedinheritance 外耳道多毛症 线粒体遗传 mitochondrialinheritance 7 系谱 pedigree 系谱图 指从先证者入手 追溯调查其所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 系谱分析 pedigreeanalysis 8 系谱中常用的符号 9 第一节单基因病的遗传方式 一常染色体显性遗传病 常染色体显性遗传病举例 短指症 10 临床症状 患者指骨 或趾骨 短小或缺如 致使手指或足趾变短 11 12 13 常染色体完全显性遗传的特征 1 由于致病基因位于常染色体上 它的遗传与性别无关 男女均有相同的概率获得致病基因 故男女患病的机会均等 2 致病基因在杂合状态下 即可致病 3 患者的双亲中 有一个患者 患者的同胞中 有1 2的可能性为患者 4 无病患的个体的后代不会患此病 5 在系谱中 疾病连续相传 无间断现象 6 相当一部分散在病例起因于新产生的突变 疾病的适合度 fitness 越低来源于新突变的比例越高 14 一些常见的常染色体显性遗传病举例 常见的染色体显性遗传病疾病频率 遗传性结肠癌5遗传性乳腺癌5耳硬化症3家族性高胆固醇血症2Vonwillebrand病1 0成人多囊肾1 0多发性外生骨疣0 5Hautington病0 5神经纤维瘤0 4肌强直性肌营养不良0 2先天性球形红细胞症0 2结节性硬化0 1家族性结肠息肉病0 1显性先天性耳聋0 1 15 二 常染色体隐性遗传病 16 常见的常染色体隐性遗传病 17 常染色体隐性遗传病举例 苯丙酮尿症 临床症状智能低下 行为异常 排鼠味尿和癫痫发作 18 常染色体隐性遗传家系图 19 1 41 41 41 4 1 32 3 20 常染色体隐性遗传特征 1由于基因位于常染色体上 所以它的发生与性别无关 男女发病机会相等 2致病基因只有在纯合状态下才会致病3患者的双亲表型往往正常 但都是致病基因的携带者 出生患儿的几率是1 4 患儿的正常同胞中有2 3的可能性为携带者 4近亲婚配时 子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多 这是由于他们来自共同的祖先 往往具有某种共同的基因 5系谱中患者的分布散在的 通常看不到连续遗传现象 有时系谱中甚至只有先症者一个患者 21 22 DJ 1andPINK1FunctionSynergisticallytoProtectMPP InducedOxidativeStress 23 24 三X伴性显性遗传 X伴性显性遗传 如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上 并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的 这种遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传 X linkeddominantinheritance XD 25 常见的X伴性显性遗传病 26 抗维生素D佝偻病临床特征 低磷酸盐血症导致骨发育障碍 一岁左右发病 O形腿 进行性骨骼发育畸形 多发性骨折 骨疼 不能行走 生长发育缓慢等 女性病情轻于男性 该病基因等位 Xp22 2 22 1 编码749氨基酸残基 称为PHEX X伴性显性遗传病举例 27 28 29 30 X连锁显性遗传的典型系谱 31 1 人群中女性患者比男性患者多一倍 前者病情常较轻2 患者的双亲中必有一名是该病患者 3 男性患者的女儿全部都为患者 儿子全部正常 4 女性患者 杂合子 的子女中各有50 的可能性是该病的患者 5 系谱中常可看到连续传递现象 这点与常染色体显性遗传一致 X伴性显性遗传的遗传特征 32 四X伴性隐性遗传病 概念 如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上 且为隐性基因 这种基因的遗传方式称为X伴性隐性遗传病 X linkedrecessiveinheritance XR 33 34 35 36 37 38 Duchenne型肌营养不良 DMD 临床特征 主要发生于男孩 4 5岁发病 肌肉变性 行走较晚 摇摆不定 腰椎过度前凸 自仰卧站立时动作特异 后期患儿双侧腓肠肌假性肥大 多于20岁前死亡 DMD基因 是迄今发现的最大基因之一 约2300kb 至少含70个外显子 对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要的作用 此基因的缺失是DMD发生的主要原因 其余为重复 点突变 X伴性隐性遗传病举例 39 一例DMD的系谱 40 血友病 41 19世纪出现于英国王室并通过联姻波及欧洲各王室的血友病 可算是历史上最著名的家族性遗传病例 血友病仅出现于男性 但却通过女性传给她们的子女 当时的英国女皇维多利亚就是血友病基因携带者 她的九个子女中 三女儿爱丽斯和小女儿比阿特丽斯也是携带者 爱丽斯嫁给了德意志帝国黑森大公爵的孙子 并将血友病基因遗传给了女儿艾琳和亚历山大 艾琳与德国皇帝的儿子结婚 又将血友病基因带到普鲁士家族中 亚历山大嫁给俄国沙皇尼古拉二世 并将血友病遗传给了自己的沙皇儿子 四个女儿也成了可能的携带者 比阿特丽斯的一个孙女也是携带者 嫁给西班牙国王阿方索八世 结果造成血友病基因在西班牙王族的流传 42 43 1 人群中男性患者远比女性患者多 系谱中往往只有男性患者 2 双亲无病时 儿子可能发病 女儿则不会发病 儿子如果发病 母亲肯定是个携带者 女儿也有1 2的可能性为携带者 3 男性患者的兄弟 外祖父 舅父 姨表兄弟 外甥 外孙等也有可能是患者 4 如果女性是一患者 其父亲一定也是患者 母亲一定是携带者 X伴性隐性遗传的遗传特征 44 五Y连锁遗传病 45 46 概念 如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体 那么这种性状 基因 的传递方式称为Y伴性遗传 Y linkedinheritance 父 子传递 举例 外耳道多毛症 47 小结 对于典型的单基因遗传病 如果是常染色体遗传病 男女没有差别如果是伴性遗传病 男女有差别 如果是显性遗传病 则代代相传 隐性遗传病则隔代遗传 48 图示为一种单基因遗传病请回答 该疾病为何种遗传方式 请写出I1 I2 II1 II4的基因型 49 第二节影响单基因遗传病分析的几个问题 一 表现度 expressivity 概念 是基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度 50 斑点狗斑点的表现不一致 每一只狗都有斑点决定基因 由于不同代斑点狗其它基因不同 导致其斑点表现不一致 51 52 概念 某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态下 所产生一定表型的频率 以百分比表示 相应表现型个体 多指 基因型个体 Aa 外显率100 为完全外显低于100 为不完全外显 二 外显率 penetrance 53 三 拟表型 phenocopy 概念 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似 这种由环境因素引起的表型称为拟表型 举例 由于药物 链霉素等 引起的聋哑相对于常染色体隐性遗传的先天性聋哑特点 不能遗传给后代 54 麦克杰克逊 55 概念 同一个基因的突变可引起不同的疾病举例 connexin31基因 四 基因的多效性 pleiotropy 56 Connexin31基因 57 Connexin不同部位突变可导致 显性神经性耳聋显性红皮肤角化病隐性红皮肤角化病隐性神经性耳聋显性神经性耳聋 周围神经病 58 概念 一种性状可以由多个不同的基因控制举例 半乳糖血症基因智能发育不全苯丙酮尿症基因黑朦性痴呆基因早老性痴呆PS 1 PS 2 APP 五 遗传异质性 geneticheterogeneity 59 概念 位于常染色体上的基因 由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异 举例 秃顶原发性血色素病 六 从性遗传 sex influencedinheritance 60 概念 常染色体上的基因 由于基因表达的性别限制 只在一种性别表现 而在另一种性别则完全不能表现 举例 女性的子宫阴道积水症男性的前列腺癌 七 限性遗传 sex limitedinheritance 61 概念 杂合子在生命的早期 因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现 只在达到一定的年龄后才表现出疾病 这一显性形式称为延迟显性 举例 Huntington舞蹈症 八 延迟显性 delayeddominanace 62 概念 也称半显性遗传 semidominance 是指杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间 即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现 举例 PTC尝味能力 TT1 750 000 1 3 000 000Tt1 50 000tt 1 24 000 九 不完全显性遗传 incompletedominance 63 概念 指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现相应的性状 因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象 举例 多指 趾 症 十 不规则显性遗传 irregulardominance 64 概念 一对等位基因之间 没有显性和隐性的区别 在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来 举例 ABO血型 MN血型 组织相容性抗原 十一 共显性遗传 codominance 65 IA IB i 复等位基因 复等位基因 在群体中 同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因 F1 IA IB i 9号染色体 66 共显性遗传举例 67 第三节非典型的遗传方式 一 基因组印迹 genomicimprinting 不同亲本来源的的某些染色体特异位置上的同源基因在子代中差异表达的现象称为基因组印迹 68 PWS 小儿科疾患 肥胖 过食习惯 身材矮小 肌张力低 性腺发育不全 小手脚伴智力低下 约70 的病患带有从父亲传递而来的带有15q11 q13缺失的15号染色体 AS 异常的面部特征 身材矮小 语言和运动障碍 多动 伸舌 面带笑容并不适宜地大笑伴严重智力低下 和PWS相反 70 的AS病患带有一条从母亲遗传而来的带有15q11 q13缺失的15号染色体 69 二 单亲二体型 uniparentaldisomy 一个个体的两条同源染色体来源于同一亲本 而缺乏另一亲本来源的同源染色体 这个个体被称为单亲二体型 同二体型 isodisomy 异二体型 heterodisomy 70 三 嵌和体 mosaicism 来源于同一合子但具有两种或两种以上的在遗传构成上有差异的细胞系的个体 称为嵌和体 体细胞嵌和体生殖细胞嵌和体 71 四 线粒体基因突变的母性遗传 maternalinheritanceofmitochondrialmutations 线粒体是通过卵子 而非精子遗传的 因而表现为母性遗传 母性线粒体在向子代传递过程中是随机分配到两个子细胞中 72 五 三联体重复病 tripletrepeatdiseases 到目前为止共发现14种神经退行性变疾病和相关基因内的三联体重复的扩增相关 故这类疾病又称为三联体重复病 动态突变指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变 重复序列拷贝数通常有一定的范围 超过这个范围 基因将变得不稳定 就可表现出病症或在染色体上出现脆性位点 73 图7 2人类的三联体重复病 一个假想的具有三个外显子 长方形 和两个内含子 细线 的基因 翻译起始位点 ATG 和终止位点