第五节 老年膜增生性肾小球肾炎-段智宇.doc

老年膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎（menbranoproliferative glomerulonephritis, MPGN），或称为系膜毛细血管性肾小球肾炎（mesangiocapillary glomerulonephritis），其光镜下的典型病变特征是肾小球系膜细胞增殖、内皮细胞增殖和血管壁的重构。MPGN大约占所有肾活检证实的肾小球肾炎的7%-数字间的范围用波纹线“”。10%（1-4）正文中一律不标注文献的角码，也是原发性肾小球肾炎中引起终末期肾病的第三位到第四位的病因（2,5）。而有报道证明，老年人诊断为MPGN的患者占所有老年肾穿患者的比例显著高于青年对照组（6,7），且老年人每百万人MPGN的发病率也显著高于青年人（2.9 vs 0.4）（8）。国际上报道，MPGN占所有老年人肾活检患者的比例为2.8%-4.9%（9-11），国内报道与此相似，也都在5%以内（12-14）。而MPGN占所有老年肾病综合征患者比例则为4.6%-9.9%（15-17）。MPGN的临床表现和病程极其多变，从缓慢进展到快速进展，从无症状血尿和蛋白尿、急性肾病综合征、肾炎综合征、慢性肾脏病，甚至是急进性肾小球肾炎。临床表现的多变性是由于发病机制的不同和病理上差异造成的。一、增加发病机制MPGN的发病机制并不十分清楚。现在删除大多认为I型MPGN与慢性抗原血症和致肾炎的免疫复合物的形成有关，上述免疫复合物优先的删除沉积于内皮下区域。而绝大多数I型患者的致病性抗原的确切性质仍不得而知。最近的研究证明，固有免疫不仅参与了免疫复合物的形成，也参与了肾小球免疫复合物沉积后的局部炎症反应（25,26）。免疫复合物通过经典途径激活补体系统，导致趋化因子（C3a和C5a）的形成，并诱导白细胞和血小板的积累，最终在补体终末产物C5b-9的作用下导致细胞损伤。白细胞释放的氧化应激产物和蛋白酶可导致毛细血管壁的损伤，从而诱发蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）的下降。而肾小球固有细胞或其他外源性细胞分泌的细胞因子及生长因子可导致系膜细胞的增殖和系膜基质的增厚（27）。 II型MPGN的发病机制可能与补体替代途径的不受控制的激活有关（28,29）。在大多数患者，补体系统的失衡与C3肾炎因子（C3 Nephritic Factor, C3NeF）相关。C3NeF是一个免疫球蛋白(Ig)G的自身抗体，在补体替代途径时，C3NeF能与C3转化酶(C3bBb) 结合并防止其失活从而导致C3的降解和灭活。此外，其他能导致II型MPGN的因素有补体调节蛋白因子H的基因突变或各种自身抗体阻碍H因子的功能，也都与补体替代途径激活的失衡相关（29）。然而，C3NeF也存在于健康人和其他类型肾脏疾病的患者中。且C3NeF并不总是与II型MPGN的发生或发展相关，提示还有其他因素的作用（29）。 III型MPGN的补体失衡可能与终末途径的肾炎因子（NeFt）相关，其可以稳定备解素（Properdin）依赖的C5转换酶从而激活终末途径（30）。与C3NeF不同的是，目前没有发现健康人体内存在有NeFt。此外，III型MPGN患者的肾活检组织中NeFt表达量与循环中肾炎因子稳定转换酶的浓度和低补体血症密切相关，提示NeFt可能是III型MPGN发病机制的基础（31）。二、增加病理及分型按病因分级，MPGN可分为原发性和继发性。而按传统的电子致密物沉积的部位的不同，则可将MPGN分为3三型（18-20）。（1）1. （题后用空一格,接写正文。）I型：肾小球改变较为复杂，早期以局灶节段性病变为主，后期广泛的肾小球毛细血管壁增厚及内皮细胞增生，系膜细胞及基质可插入基底膜及内皮细胞间而形成“双轨征”。当系膜细胞增生及基质重度扩张，将肾小球分为各个小叶状结构时，称为“分叶性肾炎” （21）。少数患者会出现新月体，且新月体的比例与疾病的快速进展相关。约1/4患者可以观察到系膜区有明显的中性粒细胞和单核细胞的浸润。肾小管间质无特异性病变，其严重程度似与肾小球的病变程度相关。免疫荧光可见弥漫性及颗粒性C3及免疫球蛋白沿肾小球系膜区和毛细血管壁沉积，通常C3强于IgG，也有部分病例仅见C3沉积。电镜下表现为系膜区及毛细血管内皮下电子致密物沉积及增生的系膜细胞的插入。（2）II型：1. （题后用空一格,接写正文。）光镜改变与I型类似，但系膜细胞和内皮细胞增生比I型轻，中性粒细胞浸润和肾小球新月体形成较为常见。电镜下特异性改变为沿肾小球基底膜的电子致密物条带样沉积，又称“致密物沉积病”，目前已单独作为一种疾病。免疫荧光下可见到较强的C3呈条带样或线样在毛细血管壁沉积，极少见免疫球蛋白沉积。（3）III型：1. （题后用空一格,接写正文。）光镜及荧光表现与I型相似，但电镜显示电子致密物可在上皮下和毛细血管内皮下沉积。然而，近年来新的分型（19,21）可将MPGN按照患者免疫荧光结果分为免疫复合物调节的MPGN和补体调节的MPGN。免疫复合物调节的MPGN（21）免疫复合物调节的MPGN：免疫复合物沉积于肾小球，免疫荧光结果可见免疫球蛋白和C3形成的免疫复合物。而免疫复合物的形成是由于慢性感染导致持续的抗原-抗体免疫复合物形成，或自身免疫性疾病导致循环免疫复合物水平升高，或单克隆丙种球蛋白病导致异型球蛋白血症。免疫复合物导致补体和补体沉积的经典途径的激活，最终导致补体通路在系膜区和毛细血管壁的激活。肾活检病理切片的免疫荧光显示有免疫球蛋白和补体。补体调节的MPGN（21）补体调节的MPGN：补体替代途径的失衡导致活化的补体产物（包括C3b和终端补体因子）随机大量沉积在包括肾小球内的毛细血管内皮细胞表面（22,23）。这些补体产物的沉积和系膜区和内皮下区域的受损，激活了肾小球炎症导致了MPGN的发生。以上过程并没有免疫球蛋白的参与。因此，补体调节的MPGN免疫荧光显示补体阳性而免疫球蛋白阴性。九、插 图 1.书中的插图应精心安排，认真取舍。 2.每一章的图稿应标以号码，放置于大信封内，以备制版。信封上注明图的数目。不要把供制版的正式图稿贴在文稿中。 3.文稿中应明确表示出插图的位置，可用图稿的复印件贴在文稿中的相应位置，或在文中画一个方框，表示插图位置。插图的下方写有图序和图题。 正文描述中要引见插图。引见在先，图片在后。如：(图1-1)，或：见图1-1。4.插图统一按章编序，如图1-1。切忌漏编图号，不要将流程图等误为表格。5如有彩图，通常应将彩图按另一系列编序，如彩图1-1。 6.每幅插图均应设图题。图题写在文稿中(而不是在图稿上) ，以便排版。图题应采用标题式文句，不宜用叙述式文句。图题之末不用标点符号。 7.如果需对图的内容解释或说明，可在图题的下方用图注加以说明。图注解释的符号、数码、字母、缩略语必须与图中完全对应。注文中的数码、字母后用圆点，符号、缩略语后用冒号，不用破折号。每项之间用分号相隔。图注的末尾不加句号。 8.图稿的要求 (1)线条图：内容准确，线条清晰美观，用绘图墨水绘在硫酸纸(或其他绘图纸)上。如果不能提供绘制好的图稿，则应提供内容准确的草稿。 (2)照片图：一般只用黑白照片。交稿时用照片，不用底片。照片应清晰，大小适中，画面美观。不要将彩色照片当作黑白照片使用。影像学图片应注明正反、上下、左右。人物照片应注意肖像权，脸部应遮盖双眼。从书刊中剪下的照片，画面质量差，不能作图稿使用。9.引用别人的图，应在图题下用括号注明出处，如：(引自：宋 琛.眼成形外科学.人民军医出版社，1991)。三、增加临床表现膜增生性肾小球肾炎好发于儿童和青年人，不同性别患者发病率并无差异。在儿童中，MPGN往往是原发性，而在成人中，MPGN的发病则与冷球蛋白血症和丙型肝炎病毒感染相关。大约50%患者在诊断MPGN前有过呼吸道感染。40%-70数字间的范围用波纹线“”。%表现为肾病综合征，20%-30%为急性肾炎综合征，另外20%-数字间的范围用波纹线“”。30%表现为无症状性蛋白尿和血尿，还有10%-数字间的范围用波纹线“”。20%为发作性肉眼血尿（32）。而老年膜增生性肾小球肾炎的最常见临床表现为肾病综合征，约占66.3%（7,12,13），其他临床表现依次为：慢性肾炎综合征26.7%，急进性肾炎综合征4.0%，急性肾炎综合征3.0%（7）。有1/3 MPGN患者出现高血压。大约有50%以上患者诊断时已发现肾功能异常。贫血在非肾功能衰竭的MPGN患者中较为常见，可能原因与补体调节的红细胞溶解有关。虽然不同类型的MPGN不能通过临床表现而区分，但一些肾外临床表现，如脉络膜小疣和获得性部分脂肪代谢障碍（APD），往往提示为II型MPGN。但眼部病变程度与肾脏损伤程度并不平行。患者上半身脂肪的萎缩往往先于肾脏疾病的表现。 低补体血症是所有类型的MPGN的特征性表现，理论上也是特发性肾病综合征与低补体血症相关联的唯一病因。MPGN的低补体血症与急性链球菌感染后肾炎的低补体血症不同，后者在8周内可以恢复。肾炎因子的血清学试验是区别不同类型的MPGN的有效手段。如超过80%的II型MPGN患者的血清C3NeF升高。四、增加治疗对于评估原发性MPGN不同治疗方案的有效性尚缺乏大规模、长期的随机对照试验和循证医学证据。目前对于老年人原发性MPGN的治疗经验十分缺乏，在目前仅有的零星报道中提示，老年MPGN的临床缓解率仅为20%-30%（6,33）。而研究较多的儿童患者的治疗策略也尚存在争议。激素：前瞻性和回顾性研究都证明，隔日激素治疗对儿童MPGN患者的肾脏存活有益。在一项前瞻性、多中心、对照试验中，80名MPGN患儿（以I型MPGN为主）随机分配入治疗组（强的松40mg/m2隔日治疗）和对照组，治疗41个月。所以MPGN患儿的入选标准为大量蛋白尿和GFR大于70ml/min/m2。结果发现，治疗组治疗失败（血清肌酐较基础值上升30%）的比例为40%，低于对照组的55%；且治疗组在随访期间肾功能稳定的患者的比例为61%，远大于对照组的12%。但激素的副作用如高血压和骨生长抑制也较为明显（34）。与I型MPGN不同，III型MPGN对隔日激素治疗的疗效较差，随访5年后，使用了激素的III型患者的肾小球滤过率显著下降下降值为34.8ml/（min.1.73m2）。II型MPGN对于激素的治疗的疗效也很差。在成人原发性MPGN患者中尚缺少大规模对照试验评价激素的疗效。鉴于儿童MPGN激素治疗的经验，成人原发性MPGN患者的治疗也可进行尝试，但一定要排除继发的感染因素后，在治疗过程中严密检测药物副作用。环磷酰胺：目前仅有一个含19例MPGN患者的试验研究了环磷酰胺对于治疗MPGN的疗效。在长时间、大剂量激素冲击后使用小量强的松加环磷酰胺治疗，结果发现19例患者中有15例达到了完全缓解，3例部分缓解。目前没有其他实验提示激素联合环磷酰胺对于治疗MPGN患者是否比单用激素疗效好（35）。吗替麦考酚酯：吗替麦考酚酯（MMF）是一个有抗增殖疗效的免疫抑制剂，正在越来越多地用于治疗免疫介导的各类肾脏疾病。在原发性MPGN患者中，初步研究表明激素联合MMF在短期内可以降低蛋白尿，稳定肾功能（36,37）。MMF的起始剂量从500mg/day到2g/day不等，平均维持剂量为1.1g/day。环孢霉素：在一项环孢霉素联合小剂量激素（0.15mg/kg/day）治疗难治性MPGN患者的研究中，18例患者有17例出现蛋白尿显著下降而肾功能稳定，其中12例为完全患者，5例为部分缓解，提示环孢霉素可用于治疗激素抵抗的原发性MPGN患者（38）。所以我们建议，对于激素抵抗的原发性MPGN患者可以尝试使用4-5mg/kg/day环孢霉素联合0.15mg/kg/day激素。血浆置换：在移植后复发的II型MPGN患者中，血浆置换能改善和稳定部分患者的肾功能。其机制可能与血浆置换能清除H因子有关（39,40）。抗血小板治疗：MPGN患者使用抗血小板治疗的基本原理是在MPGN中血小板消耗增加，提示血小板可能在肾炎的发生中其了重要作用。一项联合使用阿司匹林（975mg/d）和双嘧达莫（225mg/d）治疗原发性MPGN的随机双盲对照试验中发现，治疗组肾小球滤过率的下降为1.3mg/(min. 1.73m2)，显著低于对照组的19.6。且5年内进入终末期肾病（ESRD）的比例也显著低于对照组（14% vs 47%）（41）。但在10年时，进入ESRD的比例趋于一致，提示一旦临床有效，该治疗时间可能需要延长。另一项在18例原发性MPGN患者中进行的对照研究也发现，使用了阿司匹林（500mg/d）联合双嘧达莫（75mg/d）的治疗组，蛋白尿的下降值显著高于对照组，而二者的血肌酐水平无显著差异（42）。其他治疗：有开放性实验，在6名成人I型MPGN患者（4名原发性，2名冷球蛋白血症性）中给予1000mg/day静脉注射利妥昔单抗15天。随访1年后，所有患者的蛋白尿都有所下降，其中6月、9月和12月时差异达到了统计学意义。6名患者中有2名达到了完全缓解而3名达到了部分缓解。随访期间肌酐清除率稳定，无不良反应的发生。该实验提示利妥昔单抗可以减少I型MPGN患者的蛋白尿（43）。日本报道过1例使用咪唑立宾150mg/day联合小剂量激素治疗难治性III型MPGN的病例，治疗4个月后蛋白尿和C3水平显著下降，小剂量维持治疗3年后，蛋白尿转阴而组织学显示病情稳定（44）。此外，美国学者也曾报道，使用0.1mg/kg/day他克莫司联合小剂量激素成功使2例激素抵抗的I型MPGN患儿达到完全缓解（45）。 五、老年膜增生性肾小球肾炎的重点与难点增加六、预后日本的一项纳入了18名I型和23名III型MPGN患者的研究显示，到随访终点时共有14名患者（34%）进入终末期肾病，其中6名I型患者，8名III型患者；影响肾脏存活时间的因素有免疫荧光C1q肾小球染色阳性，肾病综合征，蛋白尿（46）。另一项来自墨西哥回顾性研究发现，在平均3年的随访中，儿童I型MPGN患者有31.9%死亡，46.8%发生肾功能衰竭（47）。而上个世纪80年代一项英国的研究则表明，在I型MPGN患者平均8年的随访中，有38%患者死亡或进入透析治疗（48）。与I型MPGN患者预后相关的危险因素有C1q染色阳性（46），高血压（49），肾功能损伤（49,50），肾病综合征（46,48）和细胞性新月体的形成（48,51）。III型MPGN患者的预后与I型MPGN相似，在日本的研究中也发现，III型患者与I型患者相比，进入终末期肾病的比例（34.9% vs 33.3%）和肾脏存活率（60.9% vs 66.7%）都无显著差异。II型MPGN的预后较I型MPGN差，英国的研究表明，II型MPGN患者在平均8年的随访期中，有49%的患者死亡或进入透析治疗，高于I型MPGN的38%；而II型仅有2人（5.7%）患者出现临床缓解（48），低于I型的7.2%。出版社参考文献要求1.每章一定要列有参考文献，以示尊重他人劳动成果、旁证观点、方便读者进一步研究、查阅。尽量引用5年以内的新文献、具有权威性的文献，不要引用非正式出版物。2.参考文献一律以章为单元署列。每章一般不超过50篇，不少于5篇。3.正文中一律不标注文献的角码。4.参考文献采用中华医学会的标准格式，如下：1 曹雪涛. 白细胞介素2的基础与临床. 北京：北京科学技术出版社，1990：55602 陈英勇. 气胸. 见：戴自英主编. 实用内科学.第9版.北京:人民卫生出版社，1993:9249263 高 峰，孔宪涛，刘 焱,等.血清层粘连蛋白ELISA检测及其在肝病中的临床意义.解放军医学杂志，1994；19(2)：834 Eissen HN.Immunology：an introduction to molecular and cellular principles of the immune respones.4th ed.New York:Harper and Row,1974:405 Weinstein L,Swartz MN.Pathogenic properties of invading microorganisms.In:Sodeman WA Jr,Sodeman WA eds.Pathologic physiology:mechanisms of disease.Philadelphia:Saunders,19744574726 Cousius L.Cerrical incompetence.Clin Obstet Gynecol,1980;23(2)：467注意：作者3人以上时写前3名作者的姓名，其后加“等”字。参考文献必须写全规定的项目。外文期刊应使用规范的缩写刊名。每条文献的序号后无圆点，每条文献的未尾无圆点。 1. 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