毒理学绪论

毒理学基础 第一章毒理学绪论 毒理学概述毒理学简史毒理学的研究方法 2 主要内容 第一节毒理学概述 一 毒理学 toxicology 的概念传统毒理学 研究外源化学物对生物机体的损害作用以及损害作用机制 研究对象 外源化学物 现代毒理学 研究化学 物理和生物因素对机体的损害作用 生物学机制 危险度评价和危险度管理的科学 研究对象 外源性化学 物理和生物因素 3 现代毒理学的研究对象化学因素 环境化学物 药物 食品添加剂等 物理因素 如电离辐射 生物因素 如生物毒素 机体产生的氧自由基等活性中间产物 二 毒理学的研究领域 毒理学的研究领域主要包括3个方面 描述毒理学 descriptivetoxicology机制毒理学 mechanistictoxicology管理毒理学 regulatorytoxicology 5 RiskAssessment 描述毒理学 描述毒理学 采用实验动物进行适当的毒性试验 获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息 描述毒理学的研究资料可以用于两个方面 进行毒性鉴定 为安全性评价和危险度管理提供信息 药品 食品添加剂 主要是对人类的影响 工业化学品如杀虫剂 除草剂等 还要研究它们对野生动植物以及对整个生态环境的潜在影响 为化学物的毒作用机制研究提供重要线索 机制毒理学 机制毒理学 研究化学物对生物体产生毒作用的细胞 生化和分子机制 机制毒理学的研究资料可以用于以下方面 证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作用 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶 验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应 糖精与膀胱癌 设计生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病 反应停事件 海豹肢畸形儿 2020 1 14 8 反应停事件 沙利度胺1956年在德国上市 广泛用作镇静剂及预防妊娠性呕吐 到1959年仅联邦德国就有100万人服用 从1960年开始 人们陆续发现了数以万计的海豹短肢畸形婴儿 后来证实与母亲怀孕期间服用反应停有关 1962年该药被禁用 机制毒理学研究 反应停能够干扰血管生成基因的表达 美国FDA于1998年批准使用 目前应用于感染性疾病如麻风 AIDS 以及肿瘤等 9 管理毒理学 管理毒理学 根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施 以确保化学物 药品 食品等进入市场足够安全 达到保护人民群众身心健康的目的 如SFDA 环保部 公安部 农业部等 毒理学的主要分支 目前的发展趋势是从高度综合到高度分化 根据研究对象的不同 毒理学分化为药物毒理学 食品毒理学 环境毒理学 临床毒理学等 根据毒物作用的靶器官 毒理学分化为血液毒理学 呼吸毒理学 生殖毒理学 神经毒理学等 以机制研究为基础的毒理学形成了许多交叉学科 如分子毒理学 遗传毒理学 细胞毒理学等 卫生毒理学 HealthToxicology 概念 与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支的总称 包括环境毒理学 工业毒理学 食品毒理学 农药毒理学 放射毒理学等 卫生毒理学的目的 研究外源化学物的毒性和产生毒作用的条件 阐明剂量 反应关系 为制订卫生标准及防治措施提供理论依据 12 13 第二节毒理学发展简史 毒理学的3个发展阶段 古代与中世纪毒理学启蒙时代毒理学现代毒理学 14 古代与中世纪毒理学 毒理学的历史悠久 最早起源于对毒物和中毒的研究 毒理学 toxicology 一词源于希腊文字 toxikon 是指发射毒箭的弓或者用来浸泡箭头的毒物 15 古代中国 公元前2735年或2696年 中医之父 神农 尝百草 一日而遇七十毒 编辑4卷 本草经 典籍 记录了有毒植物 药用植物365种以及药物265种如碘 箭毒 鸦片 大麻 大黄等 并描述了它们的作用及相应的解毒剂 1423年 明朝周满船队的放射事件 澳大利亚伽比鲁漫游者矿区是世界最大的铀235储存地之一 铅是铀235自然衰减物 由于采铅 周满舰队的死亡率为90 16 古埃及 古希腊及古罗马 古埃及 关于毒物与解毒剂的著作 公元前1553 1500年 由德国古埃及学家Ebers发现的Ebers文稿 记录700种药物和毒物 古希腊 Theophrastus 公元前370 286年 的著作 理论植物学 和 植物学史 被认为是食品毒理学奠基人 Mithridates六世 公元前120 63年 被认为是系统研究人体毒物第一人 临床毒理学的创始人 Mithridatic 万能解毒剂 古罗马 Petrus 1250 1316 的 关于中毒 一书 列出所有已知毒物的中毒症状和解毒方法 共出版14次 在中世纪末期和文艺复兴时期中毒的艺术被推向了顶峰 常用于政治谋杀 2020 1 14 17 启蒙时代毒理学 16世纪瑞士医生Paracelsus 1493 1541 Allsubstancesarepoisons thereisnonewhichisnotapoison Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy Nosubstanceisapoisonbyitself Itisthedosethatmakesasubstanceapoison Paracelsus所有物质都是毒物 没有任何非毒物质 唯有剂量使之区分为毒物还是药物 物质本身不是毒物 剂量使一个物质变成毒物 这一观点首次认识到剂量反应关系 为现代毒理学的发展奠定了基石 2020 1 14 18 启蒙时代毒理学 意大利内科医生Fontana 1720 1805 进一步发展了靶器官毒性概念 提出中毒是由于毒物作用于特殊器官的结果 西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人 他是系统利用实验动物的第1个科学家 并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法 Magendie研究了依米丁 士的宁和箭毒的作用机制 其弟子Bernard还对CO中毒机制进行了研究 认为CO与血红蛋白的不可逆结合而导致机体缺氧是CO中毒的原因 这是机制毒理学的开始 2020 1 14 19 启蒙时代毒理学相对古代中世纪毒理学的进步 古代中世纪毒理学主要对毒物的毒性进行描述 知识主要来源于经验的积累 多为感性认识 即描述毒理学 启蒙时代毒理学 主动地去研究鉴定毒性 描述毒理学 同时对中毒本质即中毒机制进行探讨 机制毒理学 2020 1 14 20 现代毒理学 二十世纪初是现代毒理学发展的标志 尤其是二战时期毒理学得到快速发展 1906年U S FoodandDrugAdministration FDA 成立 1920年代 美国的禁酒运动使科学家开始神经毒理学研究 发现三邻甲苯磷酸酯 TOCP 甲醇是神经毒物 1937年 美国发生引起急性肾衰竭的 磺胺事件 造成358人中毒 107人死亡 原因是增溶剂二甘醇的毒性所造成的 1938年美国通过 联邦食品 药品和化妆品法案 2020 1 14 21 1939年 瑞士科学家M ller合成了DDT杀虫剂 从此广泛应用 直到1972年禁用 1940年代 机制毒理学的研究加深了人们对许多毒物的毒作用的认识 研究出相应的解毒剂 如二巯基丙醇治疗砷化物中毒 硫代硫酸盐治疗氰化物中毒 解磷定治疗有机磷农药中毒等 1955年 Lehman出版 食品 药品和化妆品中化学物的安全性评价 1970年美国EPA设立 强化对化学品的管理 2020 1 14 22 权威教材 Toxicology CasarettandDoull 1975 1960年代 反应停事件的影响 寂静的春天 Carson 1962 的出版 极大地推动了毒理学科的发展 其后制定通过了许多新法规 创办了许多新杂志 成立了国际毒理学协会 同时毒理学迅速发展逐步形成了许多分支学科 第三节毒理学的研究方法 毒理学采取的主要研究方法动物实验 人体观察 流行病学调查 其中动物实验是毒理学研究中心 人体观察和流行病学调查能进一步证实动物实验资料 2020 1 14 24 动物实验 毒理学动物实验主要是借助于动物模型 model 模拟引起人体中毒的各种条件 观察实验动物的毒性反应 再外推到人 其理论基础是 由于动物 特别是哺乳动物和人体在解剖 生理和生化代谢过程方面有很多相似之处 这就是利用动物实验的结果可以外推到人的基础 2020 1 14 25 动物实验 整体动物实验 invivo 体外试验 invitro 一般毒性试验 特殊毒性试验 微生物试验 哺乳动物试验 急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性 致突变致癌致畸 致突变 器官水平组织水平细胞水平 体内试验 即整体动物试验 多采用哺乳动物 例如大鼠 小鼠 家兔 狗和猴等 在特殊需要情况下 也采用鱼类或其他水生生物 鸟类 昆虫等 检测外源化学物的一般毒性 例如急性毒性试验 亚急性毒性试验 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等 检测外源化学物的三致毒性 如致突变 致畸 致癌作用 目的是通过外源化学物对实验动物的毒性反应 向人外推 以评估外源化学物对人的危害及危险性 2020 1 14 27 体外试验 1 游离器官 利用器官灌流技术 使离体脏器在一定时间内保持生活状态 与受试化学物接触 观察在该脏器出现有害作用以及受试物在该脏器中的代谢情况 2 细胞 利用从动物或人的脏器新分离的细胞 原代细胞 或经传代培养的细胞如细胞株 细胞系 3 细胞器 organelle 制作匀浆 离心分离成为不同的细胞器或组分 例如线粒体 微粒体等用于实验 体外实验主要目的是筛选和预测急性毒性和机制研究 体内试验和体外试验各有其优点和局限性 2020 1 14 28 人体观察 通过中毒事故的处理或治疗 可以直接获得关于人体的毒理学资料 这是临床毒理学的主要研究内容 有时可设计一些不损害人体健康的受控实验 如志愿者实验 药品临床试验和保健食品人体试食试验 但应该非常慎重 伦理委员会批准 受试者必须自愿 知情同意 绝对禁止