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恶性淋巴瘤 殷秋忆抗肿瘤药物专业2016 10 20 一 概述二 流行病学三 病因和发病机制四 病理及分类 五 诊断六 治疗七 疗效评价 一 概述 淋巴瘤是一种发于淋巴结和 或 结外淋巴组织的淋巴细胞恶性肿瘤 目前国际上统一分为两大类 非霍奇金淋巴瘤 NHL 不同分化成熟阶段的T或B淋巴细胞恶性转化后 发生单克隆性异常增至所致 霍奇金淋巴瘤 HL 受累组织中存在特征性恶性细胞Reed SternbergCell R S细胞 二 流行病学 二 流行病学 二 流行病学 三 病因和发病机制 病毒感染 免疫功能紊乱 EBV Epstein BarrVirus HTLV HumanTcellLymphomaVirus HTLV 遗传性免疫缺陷 HIV 接受免疫抑制剂治疗者 自身免疫性疾病SLE SS 其它因素 电离辐射 遗传因素 细菌感染如HP 药物 接触杀虫剂等 病因 病毒 如EBV 机体免疫功能受损 t 8 14 细胞生成异常的随机发生 C myc癌基因转录的激活和调控异常 恶性淋巴瘤 BL 发病机制 四 病理分型 霍奇金淋巴瘤分类 WHO2001 结节性淋巴细胞为主型 NLPHL 经典型 CHL 结节硬化型 NSHL 富于淋巴细胞的经典型 LRHL 混合细胞型 MCHL 淋巴细胞削减型 LDHL 分型 非霍奇金淋巴瘤分类 WHO2001 B细胞淋巴瘤前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 B ALL LBL 成熟 周围 B细胞肿瘤B 慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 B CLL SLL B 前淋巴细胞性白血病 PLL B 淋巴浆细胞性淋巴瘤 LPL 脾边缘区B细胞淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 SMZL 毛细胞白血病 HCL 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤 PCM PCL MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤 MALT MZL 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 单核细胞样B细胞 MZL 滤泡性淋巴瘤 FL 套细胞淋巴瘤 MCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL Burkitt淋巴瘤 BL 分型 非霍奇金淋巴瘤分类 WHO2001 T细胞和NK细胞淋巴瘤前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 T ALL LBL 成熟 周围 T细胞肿瘤T 慢性淋巴细胞性白血病 T PLL T 颗粒淋巴细胞白血病 T LGL 侵袭性NK细胞白血病 ANKCL 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 NK TCL 肠病型T细胞淋巴瘤 ITCL 肝脾 T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿 Szeary综合征 MF SS 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和裸细胞 原发性皮肤型周围T细胞淋巴瘤 无其它特征 PTCL 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和裸细胞 原发性全身型 分型 特征性R S细胞或其变异型多形性炎症细胞浸润性背景毛细血管增生不同程度的纤维化 病理 霍奇金淋巴瘤的病理 病理 非霍奇金淋巴瘤的病理 NHL的病理和分类远较HL复杂各类型异质性很强瘤细胞一般呈弥漫性分布 五 淋巴瘤的诊断 淋巴瘤的诊断包括 病理诊断 确立淋巴瘤的诊断和类型临床分期 明确病变累及的部位及范围 一 确立诊断 病理学检查由有经验的病理学家作出诊断 依靠 诊断 1 无明确原因的无痛性 进行性淋巴结肿大 2 淋巴结结核 慢性淋巴结炎经正规的抗结核治疗 抗炎治疗无效 3 不明原因的长期低热或周期性发热 特别伴有皮肤瘙痒 多汗消瘦以及浅表淋巴结肿大时 哪些情况应做病理学检查 分期 1 体格检查2 实验室检查3 影象学检查4 骨髓活检5 必要时做脑脊液细胞学检查 分期依据 期一个淋巴结区 或一个淋巴组织 如脾 胸腺 咽淋巴环 或一个淋巴结结外部位 E 期横膈同侧的2个或以上的淋巴结区 受累的解剖部位数应标明 如 3 期横膈两侧的淋巴结区 1 伴或不伴脾门 腹腔或门静脉区淋巴结受累 2 伴主动脉 髂窝 肠系膜淋巴结受累 期侵犯淋巴结 脾 以外的器官A无全身症状B发热 38 以上持续3天 盗汗和体重减轻 6个月内下降10 X巨块病变 纵隔肿块 1 3胸廓内径 淋巴结肿块最大直径 10cmE局限性孤立的结外病变 不包括肝和骨髓只有一个部位病变 E 侵犯邻近的淋巴结 E或 E 淋巴瘤的Cotswolds分期 1989 六 淋巴瘤的治疗 治疗 直线加速器和60Co适用于 A期 A期及辅助治疗照射野有斗篷野 倒Y野等剂量35 45Gy 一 放疗 A 斗篷野B 锄形野C 盆腔野 淋巴瘤放射治疗照射野 适用于 B B 期患者以及放疗的辅助疗法 二 化疗 NHL类型多 恶性程度不一 化疗方案也多 最经典的方案是CHOP CTX环磷酰胺 ADM阿霉素 VCR长春新碱 PDN强的松 HL化疗方案多用MOPP 氮芥 长春新碱 甲基苄肼 强的松 或ABVD 多柔比星 阿霉素 博莱霉素 长春碱 和达卡巴嗪 HL的主要联合治疗方案 结节性淋巴细胞为主型HL B和 B期 化疗 受累淋巴结区域放疗 利妥昔单抗治疗 和 期 化疗 利妥昔单抗 受累淋巴结区域放疗 也可以选择观察等待 B和 B期 化疗 利妥昔单抗 受累淋巴结区域放疗 其中一线化疗方案可选择ABVD方案 阿霉素 博来霉素 长春花碱 氮烯咪胺 CHOP方案 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 CVP方案 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松 EPOCH方案 足叶乙甙 长春新碱 环磷酰胺 阿霉素 泼尼松 等 利妥昔单抗治疗 2 经典型HL 和 期 和 期 无大肿块 和 期 伴大肿块均可采用ABVD 阿霉素 博来霉素 长春花碱 氮烯咪胺 方案化疗 个周期 治疗惰性淋巴瘤 但效果较差 与其他化疗方案比较 疗效类似而毒性较低 是侵袭性NHL的标准化疗方案 缓解率较高 中等剂量甲氨蝶呤还可预防中枢神经系统淋巴瘤 缓解率较高 但毒性过大 不适于老年及体弱者 对复发淋巴瘤的完全缓解率为30 弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP 利妥昔单抗或EPOCH 利妥昔单抗 套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD 利妥昔单抗或EPOCH 利妥昔单抗或克拉曲滨 利妥昔单抗等 外周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用 滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择苯达莫斯汀 利妥昔单抗或CHOP 利妥昔单抗或氟达拉滨 利妥昔单抗或CVP 利妥昔单抗或FND 利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗 本质是大剂量的化 放疗分异基因和自体二种骨髓未累及者可选用自体移植 安全方便异基因移植尚有GVL效应 三 造血干细胞移植 由于局部放疗较手术切除有更高的缓解率 故手术仅限于活检 四 手术治疗 胃肠道局限性淋巴瘤可采取手术切除术 以防化疗时穿孔 为诊断需要行剖腹探查 干扰素 TNF IL 2单克隆抗体 抗CD20单抗美罗华R CTL 杀伤性T细胞 DC 树突状细胞 独特型疫苗等 五 生物治疗 人K恒定区 鼠可变区与B细胞CD20特异性结合 人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用 美罗华 鼠 人嵌合的单克隆技术 美罗华与人体免疫细胞的相互作用 AdaptedfromMaleD etalAdvancedImmunology 1996 1 1 1 16 ADCC CDC 高尿酸血症 水化 碱化 口服别嘌呤醇或痛风利仙感染 预防 升白 抗感染肝脏损害 护肝甲减 见于放疗病人 替代治疗对症支持 成分输血 降温等对症处理 心理护理 六 合并症的处理及支持治疗 预后 一般来说 HL好于NHLNHL国际预后指数 IPI 危险因素 年龄 60岁 LDH 正常 期 ECOG 2级 结外器官受累 1个 八 预后 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITL 是一种相对常见的外周T细胞淋巴瘤 PTCL 病程呈侵袭性 具有特征性的病理和临床表现 预后不良 REAL分类 国际淋巴瘤小组 和WHO分类均将其作为一种独立的疾病 外周T细胞淋巴瘤非特指型 peripheralT celllymphoma unspecified PTCL U 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 angio immunoblasticT celllymphoma AITL 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤肠病型T细胞淋巴瘤 enteropathy typeT celllymphoma ETTL 鼻型结外NK T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤特殊类型的PTCL 老年多见 急性起病 全身淋巴结肿大 伴有明显的免疫学异常 病理为淋巴结正常结构破坏 多形性炎性浸润 小血管及滤泡树突状细胞增生 在现有的治疗手段下 中位生存期不超过3年 预后不良 无标准的化疗方案 完全缓解后行自体造血干细胞移植可获得较好的疗效 免疫调节和免疫抑制剂治疗后 可能有效 分子靶向治疗是改善不良预后的重要方向 流行病学 发病率占PTCL的15 20 占所有NHL的1 2 我国占NHL0 8 4 6 占PTCL的3 9 12 9 发病中位年龄59 65岁 男女比例约为1 1 病因 发病机制仍未明确 感染因素 EB病毒 HHV 6 7 8 人类疱疹病毒 HBCAg HIV等 免疫缺陷及免疫紊乱相关 病理 淋巴结中可见多形细胞浸润 组织中可见分支状内皮血管增生 滤泡外滤泡树突状细胞 FDC 增生 尤其围绕血管分布 病理分型 根据淋巴结组织形态 I型 淋巴结结构完整伴增生的淋巴滤泡 型 淋巴结结构破坏伴退化的淋巴滤泡和FDC 滤泡外滤泡树突状细胞 增生 型 淋巴结结构完全破坏且淋巴滤泡消失 免疫表型 AITL肿瘤细胞起源于生发中心的CD4阳性Th细胞 辅助性T细胞 通过免疫组化和单细胞的分子生物学 证明肿瘤细胞表达CD10 CD4 BCL6 CXCL13和PD 1 这些都是Th细胞的标志 免疫表型 CXCL13是与滤泡Th细胞抗原传递和迁移过程有关的重要趋化因子 已经证明此标志在Th细胞和肿瘤细胞中表达 2009年美国国家癌症综合网 NCCN 指南将CXCL13作为该疾病的一项诊断标志 由此可见其重要性 临床表现 淋巴结肿大 肝脾肿大 皮肤瘙痒 皮疹 多数患者可有自身免疫性疾病 如自身免疫性溶血性贫血 多发性血管炎 多关节炎等 实验室检查 贫血 Beta 2微球蛋白增高 多克隆高免疫球蛋白血症 嗜酸性粒细胞增多 骨髓受累 化疗 COP或CHOP联合方案 病例报道中 绝大多数采用COP或CHOP联合方案治疗 治疗有效率在60 左右 中位生存期约30月左右 高于皮质激素单药的疗效 生存期似有延长 状况较好者可选择该联合方案 复发率达56 CHOP方案 近年在国际T细胞淋巴瘤计划的基础上开展的全球前瞻性多中心观察性研究结果显示 一线治疗选用化疗者占86 其中选用CHOP或CHOP样方案占39 仍然是PTCL一线治疗最多的选择 EPOCH方案 VP 16 依托泊苷 50mg m 2 d ADM 阿霉素 10mg m 2 d VCR 长春新碱 0 4mg m 2 d 稀释于500ml生理盐水中持续静脉输注 连续4d 需要电脑输液泵控制滴数 CTX 环磷酰胺 750mg m 2 d 静脉注射 第8天 强的松60mg m 2 d 口服 第3 8天 每3周重复为1周期 至少治疗4周期 其他化疗方案 左旋门冬酰胺酶我国学者应用含左旋门冬酰胺酶的方案治疗T细胞淋巴瘤积累的经验值得关注 2000年勇威本等报道21例难治性T细胞淋巴瘤患者 加用左旋门冬酰胺酶组疗效明显优于对照组 2年生存率分别为45 4 和0 2009年又报道39例NK细胞淋巴瘤患者 3年和5年OS率 总体相对生存率 均为66 9 明显高于常规化疗 吉西他滨 阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物 具有抗实体瘤活性 单药或联合其它药物用于PTCL一线或补救治疗有效 吉西他滨联合顺铂 地塞米松治疗复发难治T NHLCR为15 PR为50 2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂 地塞米松用于复发难治T NHL的二线治疗 Pralatrexate 10 脱氮氨基蝶呤 新型叶酸拮抗剂 与还原叶酸转运子 1具有很强的亲和力 能优先在癌细胞聚集 主要副作用是血小板减少和口腔炎 大部分口腔炎可通过补充叶和维生素B得到缓解 23例复发难治T NHL患者接受该药治疗 54 患者有反应 8例获得CR 109例可评价的复发难治的T NHL患者 29例肿瘤体积缩小 环孢素A 免疫抑制剂 可以抑制T细胞的活化以及IL 2 IL 3 IL 4 TNF 等细胞因子的表达 Advani等报道12例患者服用环孢素A 3例CR 5例PR 总有效率为67 4例复治患者 服用环孢素A后 2例CR 1例PR 1例PD 对传统化疗失败者 环孢素A可作为选项进行研究 靶向治疗 贝伐单抗及沙利度胺 个案报道 采用贝伐单抗治疗一例难治性AITL 贝伐单抗配合强的松治疗后 获得CR 并维持疗效10月 个案报道 沙利度胺治疗AITL有效 Alemtuzumab 阿仑单抗 是一种人源化的CD52单克隆抗体 通过与淋巴细胞膜表面的糖