抗高血压药研究思路与方法

抗高血压药物的药效学研究思路与方法 教学内容 高血压的基本概念 高血压 hypertension 以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征 收缩压 140mmHg 18 7Kpa 舒张压 90mmHg 12Kpa 当收缩压与舒张压属不同级别时 应该取较高的级别分类 高血压的基本概念 高血压的分级 WHO ISH 1999 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 1970年 2010年 发病率 1980年 1990年 患病人数 万人 14000 20000 高血压的基本概念 三高 患病率高致残率高死亡率高 知晓率低治疗率低控制率低 三低 高血压的基本概念 高血压的基本概念 primaryhypertension secondaryhypertension 高血压的病因和机制 推测在遗传因素作用下 由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿 原发性高血压 病因未明 高血压的病因和机制 钠与高血压高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素 即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压 钠潴留 细胞外液容量 心排血量 高血压的病因和机制 高血压的病因和机制 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 IR 引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压 胰岛素作用 肾小管对钠的重吸收增加交感神经活动增强使细胞内钠 钙浓度增加刺激血管壁增生肥厚 对于原发性高血压 目前尚无针对病因的根治方法 应用抗高血压药控制血压 改善症状 延缓动脉粥样硬化的形成和发展 防止或逆转靶器官损伤 提高患者生活质量 降低死亡率 降压药物研究思路 降压的目的 保护靶器官 降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用 事件发生率降低 脑卒中 心肌梗死 下降35 40 下降20 25 下降 50 心衰 降压药物研究思路 降压药物研究思路 降低血压 保护靶器官 降低血压 降压药物研究思路 形成因素 调节因素 降压药物研究思路 降低血压 血压形成 心输出量 外周血管阻力 血容量 降压药物研究思路 降压药物研究思路 降压药物研究思路 抑制交感系统 抑制交感中枢阻断交感神经节抑制交感神经末梢阻断肾上腺素受体 抑制RAAS 降压药物研究思路 降压药物研究思路 保护血管内皮 内皮细胞粘附分子 拮抗ROS RAAS同型半胱氨酸 血液指标的变化 EDR 内皮保护 内皮细胞分泌功能 肾实质性高血压是最常见的继发性高血压 以慢性肾小球肾炎最为常见 其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等 测尿蛋白 红细胞和白细胞及血肌酐浓度等 有助于了解肾小球及肾小管功能 降压药物研究思路 保护肾脏 血容量系统 降压药物研究思路 肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因 国外肾动脉狭窄病人中75 是由动脉粥样硬化所致 尤其在老年人 我国 大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一 肾功能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人的主要表现 肾动脉造影可确诊 保护肾脏 血容量系统 降压药物研究思路 降低外周血管阻力 调节静脉回流量与心输出量的动态平衡 调节血管舒张因子 血管收缩因子平衡 降压药物研究思路 心脏 心肌肥厚 冠脉硬化 心律失常脑 腔隙性梗塞 脑血栓 出血肾 小动脉硬化 肾小球纤维化 萎缩视网膜 动脉狭窄 出血 保护靶器官 高血压患者左心室向心性肥大 降压药物研究思路 脂质沉积 管腔 增厚的内膜 粥样硬化的冠状动脉横切面 降压药物研究思路 大脑小动脉回转处CharoctBouchard动脉瘤 降压药物研究思路 原发性高血压患者之肾硬化 降压药物研究思路 高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底 降压药物研究思路 脑梗心梗 动脉粥样硬化 肾动脉硬化 脑出血 左心肥厚 眼底出血 降压药物研究思路 LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应 表皮生长因子 EGF 胰岛素样生长因子 IGF 转化生长因子 p TGF p 血小板衍生生长因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 内皮素 醛固酮 肾上腺素 甲状腺素 甲状旁腺素和促心肌素 1 CT 1 左心肥厚 leftventricularhypertrophy LVH 通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶 增加细胞内钙 促进c fos或c myc基因的表达 降压药物研究思路 高血压加速脑动脉硬化 导致小动脉管壁发生病变 管腔变硬 内膜增厚 当脑血管管腔狭窄或闭塞时 可使脑组织缺血 缺氧而发生脑血栓形成 高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死 进而形成微小动脉瘤 当血压骤升时 可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血 发生脑出血 高血压引起脑血管病的机制 降压药物研究思路 降压药物研究方法 高血压实验动物模型 大鼠 小鼠 兔 猫 犬 猴 猪 自发性高血压动物模型 诱发性高血压动物模型 基因工程高血压动物模型 降压药物研究方法 遗传性高血压动物模型 GH 遗传性高血压大鼠 SHR 自发性高血压大鼠 SHRSP 易卒中自发性高血压大鼠 DS Dahl盐敏感大鼠 100 发生高血压成鼠血压水平一般 26 6Kpa高血压并发症与人相似脑病变 梗死 出血 心肌病变 梗死 纤维化 肾硬变 降压药物研究方法 突变系自发性高血压大鼠 spontaneoushypertensiverat SHR Okamoto Aoki 1959 诱发性高血压动物模型 降压药物研究方法 动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型 操作简单 成功率高 可引发较为严重的高血压 常伴有肾脏萎缩 为临床研发新药的常用模型 肾脏手术高血压模型 降压药物研究方法 两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉 狭窄程度在50 80 之间 6 8周可形成稳定高血压 并长期维持 一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉 过10d左右 切除另一侧肾 双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄 高血压的发病率为100 降压药物研究方法 交感神经中枢对血压调节具有重要作用 采用电 声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧张 引起血压的明显升高 该模型适用于中枢降压药物的研究 神经源性高血压模型 用高果糖餐 果糖66 脂肪12 蛋白质22 喂养 动物后 血压 胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性 具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点 是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型 降压药物研究方法 胰岛素抵抗伴高血压模型 基因工程高血压动物模型 降压药物研究方法 高血压相关基因的工程动物模型 对于阐述高血压发病机制 了解高血压可能的遗传因素有重要意义 转基因动物模型和基因敲除动物模型所使用的动物主要为小鼠 高血压动物模型评价指标 动脉血压 肾素 Ang ALD水平及活性 血管收缩 舒张因子 降压药物研究方法 总外周血管阻力 TPR 和心输出量 CO 血液流变学红细胞压积 全血粘度 红细胞电泳时间 EET 血小板电泳时间 PET 纤维蛋白 血浆粘度 降压药物研究方法 相关生长因子和激素水平 相关生化指标心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐 交感系统抑制实验 利尿实验 心肌 血管平滑肌实验K Ca2 通道 靶器官损伤的评估 心电图 胸部透视 眼底动脉观察 肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估 外观病变 靶器官相对重量及大体尺寸的变化 靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果可直观 准确地反映靶器官的病理改变 降压药物研究方法 降压药物研究方法 评价左心肥厚的方法和指标 动态血压监测技术 AmbulatoryBloodPressureMonitoring ABPM 测量血压平稳性指标 血压负荷性指标 血压变化规律指标等 彩色多普勒超声心动图测量左心室舒张末内径 LVID 左心室后壁厚度 LVPW 室间隔厚度 IVST 主动脉根部内径 AOD 计算左心室重量 LVM 及左室重量指数 LVMI 评价抗高血压药的新指标 血压波动性 bloodpressurevariability BPV 血压昼夜节律 bloodpressurecircadianrhythm BPCR 压力感受反射敏感性 baroreflexsensitivity BRS 心率变异性 heartratevariability HRV 降压药物研究方法 微血管稀少 microvascularrarefaction 降压药的发展及趋势 80 90年代 60 70年代 60年代 70 80年代 利尿药 受体阻断药 钙拮抗剂 RAASI 一线抗高血压药 降压药的发展及趋势 30余年来虽抗高血压药物取得巨大进展 但与高血压密切相关的心血管疾病如心力衰竭 心肌梗死 卒中 肾病的发病率没有明显下降 反而部分疾病发病率还有上升趋势 其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心 降压药的发展及趋势 平稳降压 避免血压波动长效制剂 保持理想血压水平 寻找新的作用靶点 研发新型降压药 非单纯的血压控制 保护靶器